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Neue Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung
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und Verwendung Die Erfindung betrifft neue Pyrazol-Derivate der allgemeinen
Formel I
worin n die Ziffern 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, R1, , R2, R3 und R4 ortho-, meta- oder
para-ständige Substituenten sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
lilkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine trifluormethyl gruppe, eine Nitrogruppe oder
eine Aminogruppe darstellen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten
R1 bis R4 von Wasserstoff verschieden sind und i eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe,
eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen
Salze bedeutet.
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Unter einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe soll vorzugweise eine Gruppe
vorstanden werden, die sich von einer niederen 1 bit 6 Kohlenstoffatoms enthalten
Alkoxygruppe (wie zum Beispiel der
Methoxygruppe, der Äthoxygruppe,
der Propyloxygruppe, der Isopropyloxygruppe, der Butyloxygruppe, der tert.-Butyloxygruppe,
der Pentyloxygruppe oder der Hexyloxygruppe) ableitet.
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Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali-
oder Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natriumsalze, Lithiumsalze, Calziumsalze
oder Nagnesiumsalze, Kupfersalze oder Aminsalze, wie zum Beispiel die N-Methylglucaminsalze,
die N,N-Dimethylglucaminsalze, die Ättianolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder
die Morpholinsalze verstanden werden.
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Unter einer Alkylgruppe R1, R2, R3 und R4 soll vorzugsweise eine Gruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel die Äthylgruppe, die Propylgruppe,
die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die tert.-Butylgruppe oder insbesondere die
Methylgruppe verstanden werden.
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Unter einer Alkoxygruppe R1, R2, R3 oder R4 soll vorzugsweise eine
Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest verstanden werden. Geeignete
Alkoxygruppen sind beispielsweise die Xthoxygruppe, die Propyloxygruppe die Butyloxygruppe
oder insbesondere die Methoxygruppe.
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Unter einem Halogenatom R1, R2, R3 oder R4 soll insbesondere ein Fluor-
oder Chloratom verstanden werden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren &ur Herstellung
der neuen Pyrazol-Derivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
bekannter Weise
a) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II
worin R1, R2, R3, R4 und n die obengenannte Bedeutung besitzen und Y e-in Halogenatom,
einen Mesylat- oder Tosylatrest darstellt, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt
und gewünschtenfalls die erhaltenen Cyanide verseift, vorhandene Nitrogruppen reduziert
und die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt oder mit einer niederen
Alkylgruppe verestert, oder b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III
worin R1, R2, R31 R4, n und Y die obengenannte Bedeutung besitzen
in Gegenwart eines Deproteierungsmittels mit einem Malonsäuredialkylester oder einem
Cyanessigsäurealkylester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und decarboxyliert
und gewünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert die gebildeten Carbonsäuren
in ihre Salze überführt oder mit einer niederen Alkylgruppe verestert, oder c) ein
Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel 11
worin R,, R2, R3, R4, n und Y die obengenanate Bedeutung besitzen, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Ethers mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen
metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken läßt und gewünschtenfalls
vorhandene Witrogruppen reduzi9rt, die gebildeten Carbonsäuren
in
ihre Salze, Amide, Nitrile oder Ester überführt, oder d) ein Pyrazol-Derivat der
allgemeinen Formel IV
worin R1, R2, R3, R4 und n die obengenannte Bedeutung besitzen mit Diazomethan umsetzt,
das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Wasser, Ammoniak oder einem niederen Alkohol
umlagert und vorhandene Nitrogruppen reduziert, Estergruppen verseift oder Amidgruppen
dehydrátisiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a kann unter den Bedingungen
durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen
eine Cyanogruppe anwendet.
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Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel II vorzugsweise solche Verbindungen1 die als Substituenten
Y ein Chlor-, Brom-oder Jodatom tragen.
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Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel
(wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet
man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
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Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant
beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-äthers durchführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b wird in an sich bekannter
Weise durchgeführt, indem man die Cyanessigester (ltie zum Beispiel Cyanessigsäure-methylester
oder Cyanessigsäure-äthylester) oder die Malonsäure-dialkylester (wie zum Beispiel
Malonsäure-dimethylester oder Malonsäurediäthylester) in einem inerten Lösungsmittel
mit einem
Deprotonierungsmittel und dann mit einem Pyrazol-Derivat
der allgemeinen Formel III (vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Jodid) umsetzt.
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Für diese Reaktion eignen sich als inertc Lösungsmittel beispielsweise
Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Xylol oder Toluol) oder Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Gly-Roldimethyläther). Für diese Reaktion verwendet man als Deprotenierungsmittel
Alkalimetallalkoholate (wie Natriummethylat oder Kalium-;tert. -butylat) Alkalimetallhydride
(wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) Alkalimetallamide (wie Natriumamid oder Kaliumamid)
oder Thalliumalkoxydverbindungen (wie Thalliumäthylat).
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Nach erfolgter Umsetzung werden die gebildeten Ester in an sich bekannter
Weise verseift (so zum Beispiel durch Umsetzung mit Basen wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumhydroxyd, Kaliumkarbonat oder Kaliumbicarbonat in Gegenwart von Wasser) und
durch Erhitzen decarboxyliert.
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Die Decarboxylierung.kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in
Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin)
durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäne Verfahren gemäß Variante c) kann in an sich bekannter
Weise durchgefiihrt werden, indem man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen
Formel II
(vorzugsweise die Chloride, Bromide und Jodide) in einem
geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran
oder gegebenenfalls Benzol) mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die so hergestellten
metallorganischen Verbindungen festes Sohlendioxyd einwirken läßt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d) wird unter
den Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise bei Arndt-Eistert-Synthcsen
anwendet. So kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV (hergestellt durch
Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid) mit ätherischer Diazomethanlösung
umsetzen und die gebildeten Diazoketone in Wasser, einem niederen Alkohol oder Ammoniaklösung
in Gegenwart von kolloidalem Kupfer, Silber, von Silberoxyd oder Silbernitrat umsetzen
und erhält die Säuren, Säureamide oder Säuree-ster der allgemeinen Formel 1.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Hydrlyse von Cyanoverbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann,wohlbekannt
sind So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Nineralsäuren (wie Chlorwasserstoff
oder Schwefelsäure) oder mit Basen partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter
verschärften
Bedingungen vollständig zu den entsprechenden Carbonsäuren
hydrolysieren.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Umwandlung der Carbonsäuren
zu den entsprechenden Amiden oder Nitrilen erfolgt ebenfalls-mit Hilfe der wohlbekannten
Arbeitsmethoden.
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So ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden
Säurechloride, gemischten Anhydride oder Erster unter den bekannten Bedingungen
durch Behandeln mit Ammoniak in die entsprechenden Amide zu überführen.
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Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Umwandlung in
Nitrile erfolgt zum Beispiel in der Weise, daß man auf die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen
unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid,
Carbonyldiimidazol, Poly--phosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid
einwirken läßt..
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Die sich gegebenenfalls änschlieXende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren
beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden
Methyl-oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der
Säuren mit den Alkoholen in Gcgenlfart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
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Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gogenwart von
Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
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Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit
den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester
überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestcrn der
Alkohole umsetzen.
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Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder
gemischte Säureanhydride zu überfünren und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren
wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
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Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung
der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren
mit physiologisch unbedenklichen Basen.
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Die~neuen Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch
wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie eine ausgeprägte
antiinflammatorische Wirksamlceit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen,
und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese
Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität.und
eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige'Resorbierbarkeit und in galenischen
Zubereitungen Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer
Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in- üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeignete Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien
in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Salben, Inhalationsmitteln usw. iiberführt.
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Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees
und Kapseln, welche beispielsweise X - 250 mg Wirkstoff und 50 mg - 2 g eines pharmakologisch
unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat
und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen
Verfahrens.
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Beispiel 1 a) Eine Lösung von 15,2 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser
wird in eine O0kalte Lösung von 21,4 g p-Xoluidin und 400 ml 7,5%iger Salzsäure
eingetropft. Die so erhaltene p-2olyldiazoniumchlorid-Suspension wird in eine auf
50kalte Mischung aus 36,2 g 2-Chloracetessigsäureäthylester, 400 ml 50%igem Äthanol
und 164 g Natriumacetat eingetropft. Dann rührt man die Mischung 3 Stunden lang
bei 200C, extrahiert sie mit Essigsäureäthylester, engt die organische Phase ein,
behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 41 g 2-Chlor-2-(4-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 100-101°C.
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b) Eine Lösung von 24,7 g 2-Chlor-2-(4-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylester
in 100 ml Chloroform wird in eine Lösung von 18,9 g a-Morpholinostyrol in 100 ml
Chloroform und 13,8 g Triäthylamin eingetropft. Man läßt die Reaktionsmischung eine
Stunde lang bei 500C und 16 Stunden lang bei 200C stehen, wäscht sie mit 2n Salzsäure
und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Dann engt man die Chloroformlösung
im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 27,6 g 2-(4-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 131-1320C.
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c) 27,6 g 2-(4-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäureäthylester
erden mit 260 ml Dioxan und 80 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 Minuten lang unter
Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, engt sie im Vakuum ein
und nimmt den Rückstand in Chloroform auf.
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Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt,
der Rückstand mit Petroläther behandelt und man erhält 17,1 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester
vom vom Schmelzpunkt 115-117 0.
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d) Eine Lösung von 16,8 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester
in 100 ml Tetrahydrofuran wird in eine auf OOC gekühlte Suspension von 4,3 g Lithiumaluminiumhydrid
in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Man rührt die Mischung noch eine Stunde lang,
versetzt sie mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 63 ml 20%iger
Salzsäure.
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Dann extrahiert man die Reaktionsmischung mit Äther, engt die Ätherphase
im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 12 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolyl
methanol vom Schmelzpunkt 125°C.
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e) 2,65 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolyl-methanol werden in 60 ml
63%iger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden lang auf 90°C erwarmt. Dann verdünnt man
die Reaktionsmischung mit Wasser, saugt das abgeschieaene Produkt ab, kristallisiert
es aus Isopropanol um und erhält 2,9 g 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-tolyl)-pyrazol
vom Schmelzpunkt 9800.
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f) 5,9 g 3-Brtomomethyl-4-phenyl-1-(4-tolyl)-pyrazol werden mit 4,7
g Kaliumcyanid, 70 ml Acetonitril und 500 mg Dibenzo-18-krone-6 versetzt und 10
Stunden lang bei 40°C gerührt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein,
versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
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Die Methylenchloridphase wird gewaschen, eingeengt,der Rückstand
aus ethanol umkristallisiert und man erhält 4,7 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril
vom Schmelzpunkt 91-92°C.
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g) 4,7 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril werden in
27 ml 80%iger Schwefelsäure 2 Stunden lang auf 1200C erhitzt.
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Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Wasser
und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, eingeengt,
der Rückstand aus Toluol umkristallisiert und man erhält 3,2 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)
3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 124-125°C.
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Beispiel 2 a) 2,5 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril
werden bei einer Reaktionstemperatur von 50o mit 20 ml konzentrierter Salzsäure
eine Stunde lang gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert
sie mit Methylisobutylketon, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein
und erhält 1,9 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-
3-pyrazolylessigsäureamid
als Rohprodukt.
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b) 1,9 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureamid-Rohpro dukt
werden in 40 ml 10%iger wäßriger Natronlauge unter Argon 30 Minuten lang unter Rückfluß
erhitzt.
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Dann kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad ab, säuert mit 2n
Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Nethylenchlorid-Phase,
trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol
umkristallisiert und man erhält 0,95 mg 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure
vom Schmelzpunkt 124,5-1260C.
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Beispiel 3 a) 2,5 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure werden
mit 10 ml über Leinöl destilliertem Thionylchlorid versetzt und die Mischung 2 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein,
versetzt den Rückstand mit 25 ml absolutem Benzol, engt wiederum im Vakuum ein und
erhält 2,2 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylacetylchlorid als Rohprodukt-.
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b) 2,2 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylacetylchlorid-Rohprodukt
werden mit 5 ml absolutem Benzol und 5 ml absolutem Äthanol versetzt. ean tropft
in die Mischung 0,2 ml Pyridin, läßt das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur
stehen, verdünnt mit 20 ml Benzol, wäscht die Reaktionsmischung mit
Wasser,
verdünnter Salzsäure iind Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand
wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und man erhält 1,7 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 76-79°C.
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Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Baspiels la wird o-Toluidin
zum 2-Chlor-2-(2-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 720C
umgesetzt.
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b) Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel Ib beschrieben zum 2-(2-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 10900 umgesetzt.
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c) Unter den Bedingungen des Beispiels lc wird die erhaltene Verbindung
in den 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 800C
überführt.
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d) Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel ld beschrieben zum 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolylmethanol
vom Schmelzpunkt 121°C reduziert.
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e) Die Bromierung dieser Verbindung wie in Beispiel ld ergibt das
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(2-tolyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 67°C.
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f) Das Bromid wird unter den Bedingungen des Beispiels If in das 4-Phenyl-l-(2-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril
vom Schmelzpunkt 230C überführt.
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g) Das so erhaltene Nitril wird wie in Beispiel lg beschrieben verseift
und man erhält die 4-Phenyl-l-C2-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 17700.
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Beispiel 5 a) o-Chloranilin wird wie in Beispiel la beschrieben in
den 2-Chlor-2-(2-chlorphenylhydrazonoessigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 9200
überführt.
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b) Die erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel lb beschrieben zum
2- ( 2-Chlorphenylhydrazono ) -3-morpholinomethyl en-3-phenylpropionsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 12200 umgewandelt.
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c) Unter den Bedingungen des Beispiels lc wird das erhaltene Produkt
zum 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylacrbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt
109°C umgewandelt.
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d) Die Reduktion dieser Verbindung wie in Beispiel ld beschrieben
ergibt das 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol vom Schmelzpunkt 132°C.
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e) Die Bromierung des Alkohols wie in Beispiel le beschrieben führt
zum 3-Brommethyl-4-phenyl-l-(2-chlorphenyl ) -pyrazol vom Schmelzpunkt 91°C.
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f) Das Bromid wird unter den Bedingungen des Beispiels lf in das 4-Phenyl-l-(2-chlorphenyl)
3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 6200 überführt.
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g) Das so erhaltene Nitril wird wie in Beispiel lf beschrieben zur
4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 14600 überführt.
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Beispiel 6 Aus 4-Chloranilin wird unter den Bedingungen des Beispiels
la bis lf das 4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3 -pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt
12100 hergestellt, welches wie in Beispiel 1g beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure
vom Schmelzpunkt 13700 verseift wird.
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Die bei der Nitrilherstellung erhaltenen Zwischenprodukte haben folgende
physikalische Daten: 2-Chlor-2-(4-chlorphenylhydrazono)-essigsåureäthylester, Schmelzpunkt
1500C 2-(4-Chlorphenylhydrazono)-3-morpholino-methylen-3-phenylpropionsäure, Schmelzpunkt
16400 4-Phenyl-l-(4-chlorphenyl) 3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 9100
4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 11700
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-chlorphenyl)-pyrazol,
Schmelzpunkt 12500.
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B e i s p i e l 7 Aus 3,4-Dichloranilin wird, wie in Beispiel la bis
lf beschrieben, das 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylessignitril vom Schmelzpunkt
13100 hergestellt, welches unter den Bedingungen des Beispiels 1g zur 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure
vom Schmelzpunkt 15800 verseift wird.
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Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden,
haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(3,4-dichlorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester,
Schmelzpunkt 15400 2-(3,4-Dichlorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure,
Schmelzpunkt 1410C 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester,
Schmelzpunkt 11700 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt
121°C 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 10800.
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Beisiel 8 Aus p-Bluoranilin wird unter den gleichen Bedingungen wie
sie in Beispiel 1a-1f beschrieben sind das 4-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril
vom Schmelzpunkt 79°C herstellt, welches wie in Beispiel lg beschrieben, zur 4-Phenyl-l-(4-fluorphenly)-3-pyrazolylessigsäure
vom Schmelzpunkt 171 0C verseift wird.
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Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden,
haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(4-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester,
Schmelzpunkt 109°C 2-(4-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropion-Säure,
Schmelzpunkt 161 0C 4-Phenyl-l- (4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester,
Schmelzpunkt 1250C 4-Phenyl-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt
146 0C 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 890C.
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Beisiel 9 Aus o-Fluoranilin wird unter den in Beispiel la bis lf beschriebenen
Bedingungen das 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure nitril vom Schmelzpunkt
700C hergestellt, welches wie in Beispiel 1g beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolyl
essigsäure vom Schmelzpunkt 154°C verseift wird.
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Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden,
haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(2-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester,
Schmelzpunkt 700C 2-(2-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropion
säure, Schmelzpunt 99°C 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester,
Schmelzpunkt 620C 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 109°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(2-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 102°C.
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B e i s p i e 1 10 Aus m-Fluoranilin wird unter den in Beispiel la
bis if beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril
vom Sclimelzpunkt 740C hergestellt, welches wie in Beispiel lg beschrieben, zur
4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 159°C verseift
wird.
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Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden,
haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(3-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester,
Schmelzpunkt 11100 2- ( 3-fluorphenylhydrazono) 3-morpholinomethylen-3-pbenyl propionsäure,-Schmelzpunkt
110°C 4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureathylester, Schmelzpunkt 8100
4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 7400 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(3-fluorphenyl)-pyrazol,
Schmelzpunkt 75°C.
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B e i s n i e 1 11 Aus m-trifluormethylanilin wird unter den in Beispiel
la bis lf beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolylacetonitril
vom Schmelzpunkt 760C hergestellt, welches unter den in Beispiel lg beschriebenen
Bedingungen zur 4-Phenyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt
169°C verseift wird.
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Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden,
haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(3-trifluormethyl-phenylhydrazono)-essigsäureäthylester,
Schmelpunkt 13100 2-(3-Trifluomethyl-phenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure,
Schmelzpunkt 12500 4-Phenyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester,
Schmelzpunkt 660C 4-Phenyl-1-(5-trif luormethyl-phenyl) -3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt
94°C 5-Brommethyl-4-ph-enyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 1200C
B
e i 5 p i e 1 12 a) Unter den Bedingungen des Beispiels lb werden 22,7 g α-Dimethylamino-4-nitrostyrol
mit 19,2 g 2-Chlor-2-phenylhydrazonoessigsäureäthylester umgesetzt und aufbereitet.
Man erhält 33g 3-Dimethylaminomethylen-3-(4-nitrophenyl)-2-phenylhydrazono-propionsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 139°C.
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b) Die so erhaltene Verbindung wird unter den in Beispiel le beschriebenen
Bedingung zum 4-(4-Nitrophenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylöester vom Schmelzpunkt
143°C cyclisiert.
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(Ausbeute 27 g) c) 24 g der gemäß b erhaltenen Verbindung werden
in 500 ml Äthanol gelöst, mit 5 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur unter
Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat im
Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 20g 4-(4-Aminophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 142°C .
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d) 3;l g 4-(4-Aminophenyl)-1-phenyl-3-parazolylcarbonsäureäthylester
werden in 13 ml 15%iger Salzsäure bei -5°C mit einer Lösung von 760 mg Natriumnitrit
in:l,5 ml Wasser versetzt. Dann gibt man der Mischung noch 25 ml 3%ige Salzsäure
hinzu und tropft das -5° kalte Gemisch in eine 600C warme Lösung von 1,5 g Kupfer(II)-chlor'id
in 30 ml 12%iger Salzsäure. Man läßt noch 10 Minuten lang bei 60°C stehen,
kühlt,
extrahiert mit Essigester, engt den Extrakt ein, nimmt den Rückstand in Toluol auf,
filtriert über eine Kieselgelsäule, engt die Lösung ein und erhält 2,47 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 96°C.
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e) Unter den Bedingungen des Beispiels ld bis lg wird der 4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester
in die 4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 142°C überführt.
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Die bei der Synthese dieser Verbindung erhaltenen Zwischenprodukte
haben folgende physikalische Konstanten: 4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylmethanol,
Schmelzpunkt 1450G 3-Brommethyl-4-(4-Chlorphenyl)-1-phenylpyrazol, Schmelzpunkt
1100C 4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-pyrazolylacetonitril, Schmelzpunkt 9700.
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B e i s p i e 1 13 a) 2,4 g 4-(4-Aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylester
werden mit 28 ml ln Salzsäure versetzt, auf OOC gekühlt und langsam mit einer Lösung
von 830 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser diazotiert. Man verdünnt die Mischung mit
10 ml Wasser und rührt sie 15 Minuten lang bei 000. Dann
setzt
man dem Gemisch 953 mg Zinkchlorid hinzu und läßt es 30 Minuten stehen. Der abgeschiedene
Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, in 50 ml Methanol aufgenommen und 16 Stunden
lang bei Raumtemp-eratur stehengelassen und eine -Stunde lang unter Rückfluß erhitzt
Man engt die Reaktionsmchung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf, wäscht
die Benzolphase und engt sie im Vakuum ein.
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Der Rückstand wird mit 2 Äquivalenten Natronlauge und 2,02 g Dimethylsulfat
versetzt und 30 Minuten lang auf 8000 erhitzt.
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Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser, extrahiert die Mischung
mit Methylenchlorid, engt die organische Phase ein, kristallisiert den Rückstand
aus Isopropanol um und erhält 1,92 g 4-(4-Methoxy phenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 940c.
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b) Unter den Bedingungen des Beispiels ld bis lg wird der 4-(4-Methoxgphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylester
in die 4-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 1700C
überführt.
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Die bei der Synthese dieser Verbindung erhaltenen Zwischenprodukte
haben folgende physikalische Konstanten: 4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylmethanol,
Schmelzpunkt 1010" 3-ChlOrmethyl-4-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-pyrazolX Schmelzpunkt
12500 (Die Verbindung wird aus der vorgenannten Verbindung durch Umsetzen mit 1,1
Äquivalent Phosphorpentachlorid Äther-Tetrahydrofuran bei OOC erhalten).
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4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-5-pyrazolylessigsäurenitril, Schmelzpunkt
830C.
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B e i s O i e 1 14 a) 2 g 4-(4-Nitrophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylester
werden mit 70 ml Isopropanol und 15 ml 4iger Kalilauge versetzt und 2 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt.
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Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, saugt die
abgeschiedenen Kristalle ab und erhält 1,67 g 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäure
vom Schmelzpunkt 273°C.
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b) Die Carbonsäure wird mit 0,5 ml Dimethylformamid und 10 ml Thionylchlorid
versetzt und 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man engt die Reaktionsmischung
im Vakuum ein--und erhält 1,55 g 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäurechlorid
vom Schmelzpunkt 226°C.
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c) Das Säure chlorid wird mit 25 ml Dioxan und 5 ml Äther versetzt
und auf 10°C gekühlt. Dann setzt man der Mischung 3 Äquivalente ätherische Diazomethanlösung
hinzu und läßt -sie 2 Stunden lang bei 1000 stehen. Die Reakionsmischung wird im
Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 80 ml Isoamylalkohol versetzt und filtiert.
In die erhaltene Lösung tropft man eine Lösung von 4,4 g Silberbenzoat in 45 ml
Triäthylamin und läßt sie 72 Stunden lang stehen. Dann filtriert man, wäscht das
Filtrat
mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und engt es im Vakuum
ein.
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Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
mittels Cyclohexan/Essigester gereinigt und man erhält 395 mg 4- (4-Nitrophenyl)
-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure-isoamylester vom Schmelzpunkt 8100.
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d) Der so erhaltene Ester wird wie in Beispiel 14a beschrieben verseift
und man erhält 145 mg 4-(4-Nitrophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt
30600.
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B e i s p i e l 15 210 mg 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure
werden mit 20 ml Glykolmonomethyläther und 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatuir
unter Normaldruck hydriert. Nan arbeitet die Reaktionsmischung auf wie in Beispiel
12c beschrieben und erhält die 4-(4-Aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure.
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3 e i 5 p i e 1 16 Unter den Bedingungen des Beispiels la bis lg wird
aus 3-Chlor-4-fluor-anilin die 4-Phenyl-1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure
hergestellt.
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B e i s p i e l 17 Unter den Bedingungen des Beispiels la bis lg wird
aus 4-Trifluormethylanilin die 4-Phenyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure
hergestellt.
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3 e i 5 r i e 1 18 3-Methoxy-a-morpholinostyrol und 2-Chlor-2-phenyl-hydrazonoessigsäure-äthylester
werden wie in Beispiel lb bis lg beschrieben zur 4-(3-Methoxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolylessigsäure
umgesetzt.
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B e i s p i e l 19 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 12a bis
12c wird das a-Dimethylamino-4-nitrostyrol :mit 2-Chlor-2-(4-fluorphenylhydrazono)-essigsäure
umgesetzt und man erhält den 4-(4-Aminophenyl)-l- (4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester.
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b) Die erhaltene Verbindung wird wie in Bei spiel 12d bis 12e beschrieben
in die 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure überführt.
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B e i s ç i e 5 20 Unter den Bedingungen des Beispiels 13a und 13b
wird der 4-(4-Aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester in die
4-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure überführt.