CH626349A5

CH626349A5 -

Info

Publication number: CH626349A5
Application number: CH995076A
Authority: CH
Inventors: Hanns Dr Ahrens; Henning Dr Koch; Eberhard Dr Schroeder; Helmut Dr Biere; Joachim-Friedrich Dr Kapp
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1975-08-08
Filing date: 1976-08-04
Publication date: 1981-11-13
Also published as: JPS5236666A; DE2536003A1; US4042706A; FR2320095A1; CH631165A5; JPS6037099B2; DE2536003C2; FR2320095B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel

I !

\

(CH^COOH

N

(I)

worin n die Ziffern 1,2,3 oder 4 bedeutet und und

Ri, R2, R3 und R4 ortho-, meta- oder paraständige Substi-tuenten sind und Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe,

eine Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe darstellen oder deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Wie schon weiter oben erwähnt, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I neue Verbindungen. Aus der britischen Patentschrift Nr. 1 373 212 sind strukturanaloge Pyrazol-Derivate vorbekannt. Gegenüber den vorbekannten Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen durch eine signifikante stärkere anti-flammatorische Wirkung aus.

Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natriumsalze, Lithiumsalze, Calziumsalze oder Magnesiumsalze, Kupfersalze oder Aminsalze, wie zum Beispiel die N-Methylglucaminsalze, die N,N-Dimethylglucaminsalze, die Äthanolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder die Morpho-linsalze verstanden werden.

Unter einer Alkylgruppe Ri, R2, R3 und R4 soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropyl-gruppe, die Butylgruppe, die tert.-Butylgruppe oder insbesondere die Methylgruppe verstanden werden.

Unter einer Alkoxygruppe Ri, R2, R3 oder R4 soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy-rest verstanden werden. Geeignete Alkoxygruppen sind beispielsweise die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Butyl-oxygruppe oder insbesondere die Methoxygruppe.

Unter einem Halogenatom Ri, R2, R3 oder R4 soll insbesondere ein Fluor- oder Chloratom verstanden werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden nach zwei verschiedenen Verfahren hergestellt.

Das erste Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der Formel

10

IS

(II)

worm

20 Ri, R2, R3, R4 und n die obengenannte Bedeutung besitzen und

Y ein Halogenatom darstellt,

mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt und anschliessend die Cyanogruppe hydrolysiert und erhaltene Verbindungen in 25 ihre entsprechenden Salze überführt.

Im zweiten erfindungsgemässen Verfahren geht man von der gleichen Verbindung der Formel II aus.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man, gegebenenfalls in Gegenwart eines Äthers, mit Magnesium 30 oder Lithium umsetzt und auf die erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken lässt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

In erhaltenen Verbindungen können vorhandene Nitro-35 gruppen zu Aminogruppen reduziert werden.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.

40 Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, apro-45 tischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methyl-acetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.

50 Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-äthers durchführt.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man beispiels-55 weise die Verbindungen der allgemeinen Formel II, vorzugsweise die Chloride, Bromide und Jodide, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyl-äther, Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls Benzol, mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die so hergestellten 60 metallorganischen Verbindungen festes Kohlendioxyd einwirken lässt.

Die Hydrolyse von Cyanoverbindungen kann ebenfalls unter Bedingungen erfolgen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken 6S Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, partiell über die entsprechenden Amide oder unter verschärften Bedingungen vollständig zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.

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4

Die Salze der erfindungsgemäss erhaltenen Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Neutralisation der Säuren mit physiologisch unbedenklichen Basen.

Mit Hilfe der erfindungsgemässen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I herstellen:

die ( 1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure, die 3-(l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure, die4-(l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure, die 5-(l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-valeriansäure und deren Natriumsalze.

Die neuen Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.

Die Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen.

Die neuen Vebindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von a) lokal:

Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pru-ritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;

b) oral:

akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt.

Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragées und Kapseln, welche beispielsweise 1-250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten. Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2% des Wirkstoffs enthalten.

Die bisher unbekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Carbino-len reduziert und deren Hydroxygruppe gegen Halogen austauscht, wie dies am Beispiel der Synthese des 3-Brommethyl-1,4-diphenyl-pyrazols nachfolgend beschrieben wird:

a) Zu 5,67 g a-Morpholinostyrol in 35 1 trockenem, äthanolfreiem Chloroform gibt man nacheinander bei Raumtemperatur 3 g Triäthylamin und eine Lösung von 6,78 g (2-Chlor-2-phenylhydrazono)-essigsäure-äthylester in 20 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform, Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 40°C und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.

Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 7,3 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylestervom Schmelzpunkt 130—131 °C.

b) 33 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäureäthylester werden mit 330 ml Dioxan und 100 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 21,15 g l,4-Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure-äthyl-ester vom Schmelzpunkt 103-104°C.

c) 4,63 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei 0° C tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g l,4-DiphenyI-pyrazol-3-carbon-säure-äthylester in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.

Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang, versetzt sie mit 40 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man engt die organische Phase ein, digeriert mit Hexan und erhält 14,65 g 3-Hydroxymethyl-l,4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt vom Schmelzpunkt 104-105°C.

d) 13,2 g 3-Hydroxymethyl-l,4-diphenyl-pyrazol-Rohpro-dukt werden mit 130 ml 63 %iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 4 Stunden lang auf 900 C erhitzt.

Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und entfernt den Überschuss an Bromwasserstoff durch mehrfaches Aufnehmen des Rückstandes mit Toluol und Einengen im Vakuum.

Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält 10,8 g 3-Brommethyl-l,4-diphenyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 99 °C.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 15,2 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser wird in eine auf 0°C Lösung von 21,4 g p-Toluidin und 400 ml 7,5 %iger Salzsäure eingetropft. Die so erhaltene p-Toluoldi-azoniumchlorid-Suspension wird in eine auf 5°C Mischung aus 36,2 g 2-Chloracetessigsäureäthylester, 400 ml 50%igem Äthanol und 164 g Natriumacetat eingetropft. Dann rührt man die Mischung 3 Stunden lang bei 20 °C, extrahiert sie mit Essigsäureäthylester, engt die organische Phase ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 41 g 2-Chlor-2-(4-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylestervom Schmelzpunkt 100-101°C.

b) Eine Lösung von 24,7 g 2-Chlor-2-(4-methylphenyl-hydrazono)-essigsäureäthyIester in 100 ml Chloroform wird in eine Lösung von 18,9 g a-Morpholinostyrol in 100 ml Chloroform und 13,8 g Triäthylamin eingetropft. Man lässt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 50° C und 16 Stunden lang bei 20 °C stehen, wäscht sie mit 2n Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Dann engt man die Chloroformlösung im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 27,6 g 2-(4-Methyl-phenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropion-säureäthylestervom Schmelzpunkt 131-132°C.

c) 27,6 g 2-(4-Methylphenylhydrazono)-3-morpholino-methylen-3-phenylpropionsäureäthylester werden mit 260 ml Dioxan und 80 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Petroläther behandelt und man erhält 17,1 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-

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10

IS

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25

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35

40

45

SO

55

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65

3-pyrazoIcarbonsäureäthyIester vom Schmelzpunkt 115-117 °C.

d) Eine Lösung von 16,8 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyra-zolylcarbonsäureäthylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird in eine auf 0°C gekühlte Suspension von 4,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Man rührt die Mischung noch eine Stunde lang, versetzt sie mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 63 ml 20%iger Salzsäure. Dann extrahiert man die Reaktionsmischung mit Äther, engt die Ätherphase im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 12 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazoly!methanol vom Schmelzpunkt 1250 C.

e) 2,65 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolyl-methanol werden in 60 ml 63%iger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden lang auf

90 °C erwärmt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, kristallisiert es aus Isopropanol um und erhält 2,9 g 3-Brommethyl-4-phenyl- l-(4-tolyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 98 ° C.

f) 5,9 g 3-Brommethyl-4-phenyl-l-(4-tolyl)-pyrazol werden mit 4,7 g Kaliumcyanid, 70 ml Acetonitril und 500 mg Dibenzo-18-krone-6 versetzt und 10 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird gewaschen, eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und man erhält 4,7 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure-nitril vom Schmelzpunkt 91—920 C.

g) 4,7 g4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril werden in 27 ml 80 %iger Schwefelsäure 2 Stunden lang auf 120 °C erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, eingeengt, der Rückstand aus Toluol umkristallisiert und man erhält 3,2 g

4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 124—125°C.

Beispiel 2

a) 2,5 g4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril werden bei einer Reaktionstemperatur von 50 ° C mit 20 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde lang gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert sie mit Methylisobutylketon, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und erhält 1,9 g 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureamid als Rohprodukt.

b) 1,9 g4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureamid-Rohprodukt werden in 40 ml 10%iger wässriger Natronlauge unter Argon 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad ab, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert und man erhält 0,95 mg 4-Phenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolyl-essigsäure vom Schmelzpunkt 124,5-126°C.

Beispiel 3

a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird o-Tolui-din zum 2-Chlor-2-(2-methylphenylhydrazono)-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 72 °C umgesetzt.

b) Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel lb beschrieben zum 2-(2-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethy-len-3-phenylpropionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 109°C umgesetzt.

c) Unter den Bedingungen des Beispiels lc wird die erhaltene Verbindung in den 4-Phenyl-l-(2-tolyl)-3-pyrazolcarbon-säureäthylester vom Schmelzpunkt 80 ° C überführt.

d) Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel ld beschrieben zum 4-Phenyl-l-(2-tolyl)-3-pyrazolylmethanol vom Schmelzpunkt 121 °C reduziert.

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e) Die Bromierung dieser Verbindung wie in Beispiel ld ergibt das 3-Brommethyl-4-phenyl-l-(2-tolyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 67 °C.

f) Das Bromid wird unter den Bedingungen des Beispiels lf in das 4-Phenyl-l-(2-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 23 °C überführt.

g) Das so erhaltene Nitrii wird wie in Beispiel lg beschrieben verseift und man erhält die 4-Phenyl-l-(2-tolyl)-3-pyra-zolylessigsäure vom Schmelzpunkt 177 °C.

Beispiel 4

a) o-Chloranilin wird wie in Beispiel la beschrieben in den 2-Chlor-2-(2-chlorphenylhydrazonoessigsäureäthylestervom Schmelzpunkt 92 °C überführt.

b) Die erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel lb beschrieben zum 2-(2-Chlorphenylhydrazono)-3-morpholino-methylen-3-phenylpropionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 122 °C umgewandelt.

c) Unter den Bedingungen des Beispiels lc wird das erhaltene Produkt zum 4-Phenyl-l-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolcar-bonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 109 °C umgewandelt.

d) Die Reduktion dieser Verbindung wie in Beispiel ld beschrieben ergibt das 4-Phenyl-l-(2-chlorphenyl)-3-pyra-zolylmethanol vom Schmeluzpunkt 132°C.

e) Die Bromierung des Alkohols wie in Beispiel le beschrieben führt zum 3-Brommethyl-4-phenyl-l-(2-chlor-phenyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 91 °C.

f) Das Bromid wird unter den Bedingungen des Beispiels lf in das 4-Phenyl-l-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure-nitril vom Schmelzpunkt 62 °C überführt.

g) Das so erhaltene Nitrii wird wie in Beispiel lf beschrieben zur 4-Phenyl- l-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 146 °C überführt.

Beispiel 5

Aus 4-Chloranilin wird unter den Bedingungen des Beispiels la bis lf das4-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-pyrazolyl-essigsäurenitril vom Schmelzpunkt 121 °C hergestellt, welches wie in Beispiel lg beschrieben, zur 4-Phenyl-l-(4-chlor-phenyl)-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 137°C verseift wird.

Die bei der Nitrilherstellung erhaltenen Zwischenprodukte haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(4-chlorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 1500 C

2-(4-ChIorphenylhydrazono)-3-morphoIino-methyIen-

3-phenylpropionsäure,

Schmelzpunkt 164°C

4-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 91 ° C

4-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 117 °C

3-Brommethyl-4-phenyl-l-(4-chlorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 125°C.

Beispiel 6

Aus 3,4-Dichloranilin wird, wie in Beispiel la bis lf beschrieben, das 4-Phenyl-l-(3,4-dichlorphenyl)-pyrazolylessig-säurenitril vom Schmelzpunkt 1310 C hergestellt, welches unter den Bedingungen des Beispiels lg zur 4-Phenyl-1-(3,4-di-chlorphenyl)-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 158°C verseift wird.

Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(3,4-dichlorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 154°C

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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2-(3,4-Dichlorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-

3-phenylpropionsäure,

Schmelzpunkt 141 °C

4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-

3-pyrazolcarbonsäureäthylester,

Schmelzpunkt 117°C

4-Phenyl-l-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 121 °C

3-Brommethyl-4-phenyl-l-(3,4-dichlorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 108°C.

Beispiel 7

Aus p-Fluoranilin wird unter den gleichen Bedingungen wie sie in Beispiel la-lf beschrieben sind, das 4-Phenyl-l-(4-fluorphenyl)-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 79°C hergestellt, welches wie in Beispiel lg beschrieben, zur 4-Phenyl-1 -(4-fluorphenyl)-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 171 °C verseift wird.

Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(4-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 109°C

2-(4-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-

3-phenylpropionsäure,

Schmelzpunkt 161 °C

4-Phenyl-1 -(4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthyIester, Schmelzpunkt 125°C

4-Phenyl-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 146°C

3-Prommethyl-4-phenyl-l-(4-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 890 C.

Beispiel 8

Aus o-Fluoranilin wird unter den in Beispiel la bis lf beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-l-(2-fluorphenyl)-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 70 °C hergestellt, welches wie in Beispiel lg beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 154°C verseift wird.

Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten: 2-Chlor-2-(2-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 70 °C

2-(2-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-

3-phenylpropionsäure,

Schmelzpunkt 99 °C

4-Phenyl-l-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsureäthylester, Schmelzpunkt 62 °C

4-Phenyl-l-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 109°C

3-Brommethyl-4-phenyl-l-(2-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 102°C.

Beispiel 9

Aus m-Fluoranilin wird unter den in Beispiel la-lf beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-l-(3-fluorphenyl)-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 74°C hergestellt, welches wie in Beispiel lg beschrieben, zur 4-Phenyl-l-(3-fluorphenyl)-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 159°C verseift wird.

Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(3-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 111 ° C

2-(3-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-

3-phenylpropionsäure,

Schmelzpunkt 110°C

4-Phenyl-l-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 81 ° C

4-Phenyl-l-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 74°C

3-Brommethyl-4-phenyl-l-(3-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 75 °C.

Beispiel 10

Aus m-Trifluormethylanilin wird unter den in Beispiel la-lf beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-l-(3-Tri-fluormethylphenyl)-pyrazolylacetonitril vom Schmelzpunkt 76° C hergestellt, welches unter den in Beispiel lg beschriebenen Bedingungen zur 4-Phenyl-l-(3-trifluormehtylphenyl)-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 169°C verseift wird.

2-Chlor-2-(3-trifluormethyl-phenylhydrazono)-

essigsäureäthylester,

Schmelzpunkt 131 °C

2-(3-Trifluormethyl-phenylhydrazono)-

3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure,

Schmelzpunkt 125 °C

4-Phenyl-l-(3-trifluormethyl-phenyl)-

3-pyrazolcarbonsäureäthylester,

Schmelzpunkt 66°C

4-Phenyl-l-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 94 °C

3-Brommethyl-4-phenyl-l-(3-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 120°C.

Beispiel 11

a) Unter den Bedingungen des Beispiels lb werden 22,7 g a-Dimethylamino-4-nitrostyrol mit 19,2 g 2-Chlor-2-phenyl-hydrazonoessigsäureäthylester umgesetzt und aufbereitet. Man erhält den 3-Dimethylaminomethylen-3-(4-nitrophenyl)-2-phenylhydrazono-propionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 139°C.

b) Die so erhaltene Verbindung wird unter den in Beispiel lc beschriebenen Bedingungen zum 4-(4-Nitrophenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 143 °C cyclisiert.

c) 24 g der gemäss b erhaltenen Verbindung werden in 500 ml Äthanol gelöst, mit 5 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 20 g

4-(4-Aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylcarbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 142°C.

d) 3,1 g4-(4-Aminophenyl)-l-phenyl-3-parazolylcarbon-säureäthylester werden in 13 ml 15 %iger Salzsäure bei — 5 ° C mit einer Lösung von 760 mg Natriumnitrit in 1,5 ml Wasser versetzt. Dann gibt man der Mischung noch 25 ml 3 %ige Salzsäure hinzu und tropft das — 5 ° kalte Gemisch in eine 60°C warme Lösung von 1,5 g Kupfer(II)-chlorid in 30 ml 12%iger Salzsäure. Man lässt noch 10 Minuten lang bei 60 °C stehen, kühlt, extrahiert mit Essigester, engt den Extrakt ein, nimmt den Rückstand in Toluol auf, filtriert über eine Kieselgelsäule, engt die Lösung ein und erhält 2,47 g 4-(4-Chlor-phenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylestervom Schmelzpunkt 96 °C.

e) Unter den Bedingungen des Beispiels ld-lg wird der 4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylcarbonsäureäthyl-ester in die 4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 142°C überführt.

Die bei der Synthese dieser Verbi dung erhaltenen Zwischenprodukte haben folgende physikalische Konstanten:

6

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 145 °C

3-Brommethyl-4-(4-Chlorphenyl)-l-phenylpyrazol, Schmelzpunkt 110°C

4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-pyrazolylacetonitril, Schmelzpunkt 970 C.

Beispiel 12

a) 2,4 g 4-(4-Aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbon-säureäthylester werden mit 28 ml In Salzsäure versetzt, auf 0°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 830 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser diazotiert. Man verdünnt die Mischung mit 10 ml Wasser und rührt sie 15 Minuten lang bei 0°C. Dann setzt man dem Gemisch 953 mg Zinkchlorid hinzu und lässt es 30 Minuten stehen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, in 50 ml Methanol aufgenommen und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf, wäscht die Benzolphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 2 Äquivalenten Natronlauge und 2,02 g Dimethylsulfat versetzt und 30 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Erkalten extrahiert man die Mischung mit Methylenchlorid, engt die organische Phase ein, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um und erhält 1,92 g 4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 94 °C.

b) Unter den Bedingungen des Beispiels ld-lg wird der 4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthyl-ester in die 4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessig-säure vom Schmelzpunkt 170 °C überführt.

Die bei der Synthese dieser Verbindung erhaltenen Zwischenprodukte haben folgende physikalische Konstanten: 4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 101°C

3-Chlormethyl-4-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-pyrazol, Schmelzpunkt 1250 C (Die Verbindung wird aus der vorgenannten Verbindung durch Umsetzen mit 1,1 Äquivalent Methansulfonylchlorid in Pyridin bei —150 C erhalten).

4-(4-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäurenitril,

Schmelzpunkt 83 0 C.

7 626 349

Beispiel 13

210 mg 4-(4-Nitrophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure werden mit 20 ml Glykolmonomethyläther und 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck s hydriert. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie in Beispiel 12c beschrieben und erhält die 4-(4-Aminophenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylessigsäure.

io Beispiel 14

Unter den Bedingungen des Beispiels la-lg wird aus

3-Chlor-4-fluor-anilin die 4-Phenyl-l-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure hergestellt.

15

Beispiel 15

Unter den Bedingungen des Beispiels la-lg wird aus

4-Trifluormethylanilin die 4-Phenyl-l-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure hergestellt.

20

Beispiel 16

3-Methoxy-a-morpholinostyrol und 2-Chlor-2-phenyl-hydrazonoessigsäure-äthylester werden wie in Beispiel lb-lg beschrieben zur 4-(3-Methoxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolyl-25 essigsäure umgesetzt.

Beispiel 17

a) Unter den Bedingungen des Beispiels lla-llc wird das 30 cc-Dimethylamino-4-nitrostyrol mit 2-Chlor-2-(4-fluor-

phenylhydrazono)-essigsäure umgesetzt und man erhält den

4-(4-Aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbon-

säureäthylester.

b) Die erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 1 ld-1 le 35 beschrieben in die 4-(4-Chlorphenyl)- l-(4-fluorphenyl)-3-

pyrazolylessigsäure überführt.

Beispiel 18

Unter den Bedingungen des Beispiels 12a und 12b wird 40 der 4-(4-Aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbon-säureäthylester in die 4-(4-Methoxyphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure überführt.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten der Formel

R,

R~ N ^

(CH^COOH

tu

R,

7^

worin n die Ziffern 1,2,3 oder 4 bedeutet und Ri, R2, R3 und R4 ortho-, meta- oder para-ständige Sub-stituenten sind und Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe darstellen oder deren physiologisch unbedenklichen Salze,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der Formel

<CVnX

(II)

worin

Ri, R2, R3, R4 und n die obengenannte Bedeutung besitzen und

Y ein Halogenatom darstellt,

mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt und anschliessend die Cyanogruppe hydrolysiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, die eine Nitrogruppe aufweisen, die letztere zur Aminogruppe reduziert.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten der Formel

ÏÏ

N

(CH.

^COOH

N

15

(I)

worin n die Ziffern 1,2,3 oder 4 bedeutet 20 und

Ri, R2, R3 und R4 ortho-, meta- oder para-ständige Sub-stituenten sind und Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe darstellen oder deren physiologisch 25 unbedenklichen Salze,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der Formel

35

(CH.) Y c 21

di)

45

so worin

Ri, R2, R3, R4 und n die obengenannte Bedeutung besitzen und

Y ein Halogenatom darstellt,

mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die erhaltene 55 metallorganische Verbindung Kohlendioxyd einwirken Iässt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre entsprechenden Salze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass die Umsetzung mit Magnesium oder Lithium in Gegen-

60 wart von Äther durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, die eine Nitrogruppe aufweisen, die letztere zur Aminogruppe reduziert.

65

3

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