DE2554863C2

DE2554863C2 - Thiazolinylidenaminophenylpropionsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Publication number: DE2554863C2
Application number: DE2554863A
Authority: DE
Inventors: Katsumi Kishiwada Osaka Hirose; Ryozo Osaka Maeda
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1975-12-05
Publication date: 1984-08-23
Also published as: SE430064B; AU502387B2; FR2293200B1; NL7514284A; CH621783A5; CA1060024A; JPS5175065A; CH624109A5; FR2293200A1; DK144473C; DE2554863A1; GB1476594A; DK551275A; SE7513574L; AU8727575A; DK144473B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für die Alkylrestc sind die Methyl-, Äthyl-, Propy·- und Isopropylgruppe. 15

Als Reste Yi und Y₂ sind Wassersioffalomc bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Fluor- und Chloraiome. Als Rest Ri ist die Methylgruppe bevorzugt.
Speziehe Beispiele für die erfmdungsgemäßen Thiazolinderivate sind:

2-[4-Chlor-3-(3-methyl-4-lhiazolin-2-ylidcnamino)-phcnyl]-propionsäure, 20

2-4,6-Dichlor-3-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 2- 6-Fluor-3-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phcnyl]-propionsäure, 2- 4-Methyl-3-{3-äthyl-5-methyl-4-thiazolin-2-ylidcnamino)-phenyl]-piOpionsäure, 2- 4-Chlor-3-(3-propyl-4-thiazolin-2-ylidcnamino)-pheny]]-propionsäure,

2- 4-(3-Methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 25

2- 4-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 2- 4-(3,5- Dimethyl-4- thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 2-[2-Chlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 2-[2-Chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure,

2-[3-Chlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenaiTiino)-pnenyi]-propionsäure, 30

2-[3-Chlor-4-(3-rnethyl-4-thiazoIin-2-ylidcnamino)-phenyl]-propionsäurc, 2-[2,3-Dichlor-4-(3,4-dimethyl-4-ihiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure.

2-[3,5-Dichlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phcny!]-propionsäure, 3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-ihiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure.

3,5-Difluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure. 35

3-Äthyl-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure,

2-Fluor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyli-propionsäure, 2-Fluor-4-(3-methyl-4-thiazoliu-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 3-Fluor-4-(3,4-dimethyl-4-thia/.olin-2-yl>dcnamino)-phenyl]-propionsäure,

3-Fluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 40

2-Methyl-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phcnyl]-propionsäure, 2-Methyl-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidcnamino)-phcnyl]-propionsäure, 3-Methyl-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phcnyl]-propionsäure,

3-Methyl-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidcnamino)-phcnyl]-propionsäure, 45

3-Propyl-4-(3,5-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phcnyl]-propionsäure. 2-Trifluormethyl-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure. 3-Trifluormethyl-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure. 4-(3-Äthyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phcnyl]-propionsäure.

2-Chlor-4-(3-äthyl-4-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, 50

3,5-Dichlor-4-(3-propyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure, "2-Fluor-4-(3-propyl-4-methyl-4-thiazolin-2-ylidcnamino)-phenyl]-propionsäure.

und die entsprechenden Salze.

Die erfindungsgemäßen Thiazolinderivate der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren 55 hergestellt werden. Beispielsweise kann man von dem entsprechenden Thiazolderivat ausgehen. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

Quatemisierung

CH₃-CH-COOR

Eliminierung von HX

CH₃- CH- COOH

Xi, Yi. Y2 und Ri haben die in Anspruch 1 genannte Bedeutung. Der Rest R stellt ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest und X- einen Saureres*, dai.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind in der DE-OS 24 50 617 vorgeschlagen.

Gemäß dem Reaktionsschema wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel 111 quaternisiert. Die Quaternisierung kann mit den Rest Ri enthaltenden üblichen Quatcrnisierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden. z. B. Methvl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylehlorid, -bromid und -jodid, aromatischen Sulfonsäurealkylestern, wie Benzolsulfonsäurealkylestern oder p-ToluolsuUonsäurcalkylcstcrn, oder Dialkylsulfaten, wie beispielsweise Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten neutralen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, z. B. Diäthyläthcr oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder deren Gemischen, innerhalb von 1 bis 180 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150⁰C durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur und -zeit können in Abstimmung zu den anderen Reaktionsbedingungen geändert werden. Durch Arbeiten unter Druck kann die Reaktion beschleunigt werden.

Das erhaltene quaternäre Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Il wird gemäß dem Reaktionsschema einer Säure-Eliminicrungsreaktion unterworfen. Dadurch wird eine Halogenwasserstoffsäure oder aromatische SuI-fonsäure nus den Verbindungen der allgemeinen Formel 11 eliminiert. Diese Reaktion wird unter Verwendung von Basen, wie Alkalimetallhydroxide^ z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate^ z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalimeiallhydrogencarbonaien, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Ammoniak durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Mcthylenchlorid, einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol,Toluol oder Xylol, oder einem Äther, z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran. 1,2-Dimethoxyäthan, Äthylenglykoldialkyläther oder Diäthylenglykolciimethyläther. durchgeführt. Die Umsetzung kann unter Rühren und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Gegebenenfalls wird das erhaltene Produkt hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach üblichen Verfahren zur Hydrolyse von Carbonsäureestern erfolgen. Für die Hydrolyse werden Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Bromwasserstoff- und Essigsäure, oder Basen, wie Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium-, Kalium-, Natriumhydrogen- und Kaliumhydrogencarbonat in Wasser oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in ihre Salze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze. Erdalkalimetallsalze, wie Calcium-, Magnesium- und Bariumsalze und AluminiumsDlze, überführt werden. Die Sal/bildung kann auch zur Reinigung dienen.

Ferner können die crfindungsgemällen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren Salze, beispielsweise Hydrochloride. Hydrobiomidc. Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Thiocyanate. Carbonate. Acetate. Oxalate. Succinate, Maleatc. Tan rate. Curate, Benzoate, Salicylate und Phthalate bilden.

Die Thiazolinderivate der allgemeinen Formel 1 sind optisch aktive Verbindungen und können in ihre d- und l-isomeren gespalten werden. Die Spaltung kann nach üblichen Methoden erfolgen. Beide Isomeren können allein oder im Gemisch als Arzneistoffc verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneisioffe mit antiphlogistischer, antirheumatischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung. Ihre pharmakologische Wirkung wurde mit Hilfe der folgenden Methoden untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Vcrsuchsmcthodik ^D

I. Essigsäure-Krümmiingssyndrom

Männlichen DS-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 23 g werden 60 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung intraperitoneal 0,1 ml/10 g Körpergewicht einer 0,6prozentigen Essigsäure injiziert. Die Anzahl der innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten erfolgenden Krümmungen wird bestimmt. Die ED50 wird nach der Methode von Bliss berechnet.

2. Hefeödemtest

Weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g wird oral die zu untersuchende Verbindung verabfolgt. Unmittelbar danach werden 0,1 ml einer 20prozentigen Hefesuspension subplantar in die Rattenpfote gespritzt. Nach 2 Stunden wird die Schmerzschwelle durch Zusammenpressen der Pfote mit einem Kolben bestimmt und nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther„ Bd. 96 (1949), S. 99 bis 113 berechnet.

3. Adjuvansarthritis-Test

Weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 140 bis 160 g werden intradermal tote Tuberkelbacillen injiziert. Nach 21 Tagen zeigen die Ratten eine typische Arthritis in der Pfote auf. Den Tieren wird zweimal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen die zu untersuchende Verbindung oral verabreicht. 5 Stunden nach der letzten Verabreichung wird die Schwellungsabnahme der arthritischen Pfote gemessen. Die ED50 wird nach der Methode von Bliss berechnet.

4. Carrageeninödemtest

0,05 ml einer lprozentigen wäßrigen Lösung von Carrageenin wird als Phlogisticum verwendet. Weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g werden oral die zu untersuchenden Verbindungen verabreicht. Nach 30 Minuten wird ihnen das Phlogisticum subeutan in die Pfote injiziert. Das Schwellvolumen wird 3 Stunden nach der Carrageeningabe gemessen. Die antiphlogistischc Wirkung der Testverbindungen wird durch Bildung des Verhältnisses der Schwellungsvolumina von behandelter zu unbehandelter Pfote ausgedrückt. Die ED» wird nach der Methode von Bliss berechnet.

5. Antipyretische Wirkung

Weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g werden 2 ml einer 15prozentigen Hefesuspension subeutan in die Hüfte injiziert. 16 Stunden nach der Injektion wird den Tieren oral die zu untersuchende Verbindung verabreicht. Die Rektaltemperatur wird 5 Stunden stündlich gemessen. Die Effektivdosis wird nach der Methode von Bliss berechnet.

6. Akute Toxizi'.ät

Je 10 männliche DS-Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 23 g oder 10 weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g werden für jede Dosis eingesetzt Die Mortalität wird innerhalb eines Zeitraumes von 72 Standen nach Verabreichung der Tcstvcrbindung bestimmt Die LD₅₀ wird nach der Meinode von Bliss berechnet

Tabelle I

ED(%)

Indomethacin

Mefenaminsäure

Phenylbutazon

Verbindung

Verbindung 2

Verbindung 3

Verbindung 4

Verbindung 5

1. Essigsäure-Krümmungssyndrom

2. Ödemtest mit Hefe

3. Adjuvans-Arthritis

4. Carrageenin-Ödemtest

5. Antipyretische Wirkung

6. Akute Toxizität

Maus Ratte

50	6,5	203	430	6,8	11	18	21	>50	cn
100	23	110	120	14	5.4	7.2	7.8	11	Cn
30	1	37	9	23	9	41	25	19.5
50	4,5	15	48	4,1	0,25	1,6	3.2	1.5	oo
-0,5⁰C	0,9	U	4	3	1,3	0,6	1.6	1.8	CU
	17	2103	1414	750	750	1250	750	750
	51	2750	874	750	500	>1000	750	500

Verbindung 1: 2 Verbindung 2: 2-Verbindung3: 2-Verbindung 4: 2· Verbindung 5: 2·

3-Chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure.

3-Fluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure.

S.S-DichloM-p-metriyl^-thiazolin^-ylidenaminoJ-phenylj-propionsäure.

3,5-Dichlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-pnenyl]-propion5äure.

[2-Methyl-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure.

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Thia/.olinderivate stärkere antiphlogistische, analgctische, antirheumatische und antipyretische Wirkungen aufweisen als die bekannten Vergleichsverbindungen. Der LDjo-Wert im Carrageeninödemtest von Calcium-2-t2-nuor-4-(J,4-dimcthyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-p!lienyl]-propionat und Calcium^-p-methyl^-phenyl-irnino^-thiazolin^-yO-propionai beträgt 7.1 mg/kg b;rw. 16,4 mg/kg. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die gleichen pharniakologisehen Wirkungen ϊ auf.

Aufgrund dieser Ergebnisse sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und rheumatischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren.

Zur Herstellung von Arzneipräparaten können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen konfektioniert werden. Sie können oral, percutan oder durch Injektion verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I 2-[4-(3-Methyl-4-thiazo!in-2-y!idenamino)-phcnyl]-propionsäure

1. Ein Gemisch von 6,3 g 2-[4-(N-Thiazol-2-ylamino)-phcnyl]-propionsäureäthylester, 30 ml Methyljodid und 30 ml Äthanol wird unter Stickstoff als Schutzgas 20 Stunden auf 50 bis 55°C erhitzt. Sodann werden Äthanol und Methyljodid abdestilliert. Es hinterbleibt ein Rückstand, der nacheinander mit Diäthyläther und Äthylacetat gewaschen wird. Man erhält 8,0 g (84% d. Th.) 3-Methyl-2-[4-(l -äthoxycarbonyläthyl)-anilino]-thiazoliumjodid.

2. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst. Anschließend wird die Lösung mit einer lOprozentigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen und das Methylenchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Sodann wird die Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und der Diäthyläther abdestilliert. Man erhält 5,5 g (83% d. Th.) 2-[4-(3-Methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäureäthylester.

IR^"■' cm-' 1735,1615,1590.

2,9 (4 H, aromatisch), 3,5 (d, 1 H),4.2 (d, 1 H) 5,9 (q, 2 H), 6,3 (q. 2 H).6.6 (s, 3 H). 8,5 (d, IH). 8.8 (t. 3 H). 3. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 28 ml einer 20prozentigen Kalilauge und 28 ml Äthanol gelöst und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Äthanol abdestiliiert, die Lösung mit Salzsäure neutralisiert, mit Essigsäure auf einen pH-Wert 5 eingestellt, mit Natriumchlorid ausgesalzen und schließlich mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 4.3 g (73% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 130 bis 132" C
-US" cm-¹1710,1595.

-US

Das entsprechende Hydrochlorid, das aus Äthanol umkristallisiert wird, schmilzt bei 154 bis 155°C.

!R;' Ur' cm-¹1709,2470(breit).

Beispiel 2

45 2-[3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-thia7.olin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure

1. Eine Lösung von 14 g 2-[3,5-Dichlor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phenyl]-propionsäureäthylester in 70 ml Methyljodid wird in einem Ölbad auf 50 bis 55° C unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das Methyljodid abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird dreimal mit einer 20prozentigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchiorid wird abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Kolonne chromatographierl. Als Laufmittel werden Benzol und Benzol im Gemisch mit 2% Diäthyläther verwendet. Nach dem Eindampfen des Eluats erhält man 7,2 g 2-[3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino) -phenyij-propionsäureäihyiesier. IR/£2' cm-¹1738.1735,1620.

2. Eine Lösung von 6,0 g des erhaltenen Produktes in einem Gemisch von 30 ml Äthanol und 30 ml einer 20prozentigen Kalilauge wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.

Sodann wird das Äthanol abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäure auf einen pH-Wert 5 eingestellt. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5 g (84% & Th.) der Titelverbindung als kristallines

Produkt vom F. 161 bis 165°C. Nach Umkristallisation aus Athylacetat schmilzt die Verbindung bei 165 bis

167°C

IR^mS"¹ cm-'3125,3075,1710,1600.

3. 2,4 g des erhaltenen Produktes werden in 33 ml einer OJ g Natriumhydroxid enthaltenden wäßrigen Lösung gelöst Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die Lösung mit 2 ml einer wäßrigen Lösung von 533 mg Calciumchlorid-Dihydrat versetzt Es fällt ein Niederschlag aus. der abfiltriert wird. Ausbeute 1$ g des Calciumsalzes der Titelverbindung vom F. 265 bis 270° C (Zers.).

Beispiel 3 2-[3-Chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidcnamino)-phenyl]-propionsäure

1. Ein Gemisch von 3,8 g 2-[3-Chlor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phcnyl]-propionsäureäthylester, 11,4 ml Methyljodid und 11,4 ml Äthanol wird 6 Stunden in einem Bombenrohr auf 100"C erhitzt. Sodr.nn werden Äthanol und Methyljodid abdestilliert. Der Rückstand wird zunächst mit Benzol gewaschen und anschließend in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit einer 20prozeniigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Sodann wird das Methylenchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird gemäß Beispiel 1 behandelt.

Ausbeute 2,45 g (62% d. Th.) 2-[3-Chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäureäthyl-

ester.

IR^ «'· cm-¹1735, »615,1585.

2. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 1 (3) hydrolysiert und aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 2,08g der Titelverbindung vom F. 132 bis 133°C.

is Ify'müi'" cm-¹ 2500(breit),1950(breit), 1720.1580.

Beispiel 4 2-[2-Chlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure

1. Eine Lösung von 9,0 g 2-[2-Chlor-4-(N-4-melhylthiazol-2-ylarnino)-phenyl]-propionsäureäthylester in 50 ml Methyljodid wird 20 Stunden in einem ölbad auf 50⁰C unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Es fällt ein Niederschlag aus. Das Methyljodid wird abdestilliert. Sodann wird der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen und nacheinander aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat und einer wäßrigen Lösung von Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 7,7 g (60% d.Th.) 3.4-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(1-äthoxycarbonyl-

äthyl)-anüino]-thiazoliumjodid vom F. i99 bis 202⁰C. IRr SS* cm-¹3075.1730,1608.

2. 7,7 g des Produktes werden in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird dreimal mit einer 20prozentigen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne mit Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 5,6 g 2-[2-Chlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäureäthylester als öl.
IR;· ££· cm-¹1733,1615.

3. 5,6 g des erhaltenen Produktes werden mit 30 ml Äthanol und 30 ml einer 20prozentigen Kalilauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird neutralisiert und mit Salzsäure auf einen pH-Wert 5 eingestellt. Anschließend wird er mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 4,4 g (86% d. Th.) der Titelverbindung als kristallines Produkt vom F. 132 bis 133° C. IRy US⁰¹ cm-¹ 2450,1900(breit), 1718,1608.

Beispiel 5 2-[3-Fluor-4-(3-melhyl-4-thiazolin-2-yIidenamino)-phenyl]-propionsäure

1. Ein Gemisch von 11,1 g 2-[3-Fluor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phenyl]-propionsäureäthylester,44,5 ml Methyljodid und 44,5 ml Äthanol wird 48 Stunden auf 50 bis 55"C erhitzt und danach gemäß Beispiel 1 (1) und (2) behandelt. Ausbeute 6,8g (58,5% d.Th.) 2-[3-Fluor-4-(3-mcthyl-4-thiazolin-2-ylidenarnino)-phenyi]-propionsäureäthylester.

50 \Ry ££' cm-¹1730,1620,1600.

2. 6,8 g'des erhaltenen Produktes werden gemäß Beispiel 1 (3) hydrolysiert. Man erhält 5,9 g der Titelverbindung. Diese wird nacheinander aus Äthyiaeetat und Athyiacetat im Gemisch mit 10% Aceton umkristaüisiert Man erhält die Titelverbindung in 75pro;centiger Ausbeute als kristallines Produkt vom F. 151 bis 152°C

55 IRrüS" cm-· 2500(breit), 1900(breit), 1710,1580.

Beispiel 6 2-[2-Chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure

1. Ein Gemisch von 6,5 g 2-[3-Chlor-4-(l-diäthoxycarbonyläthyl)-anilino]-lhiazol,40 ml Methyljodid und 40 ml Äthanol wird 24 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Sodann wird das Gemisch gemäß Beispiel 1 (1) behandelt Man erhält 5,2 g 3-Methyl-2-[3-chlor-4-(l-diäthoxycarbonyläthyl)-anilino]-thiazoliurnjodid. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 192 bis 193" C

65 lR/SS" cm-' 1743,1720.

2. Eine Suspension von 8,8 g des erhaltenen Produktes in Meihylenchlorid wird mit einer 20prozentigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die Lösung mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird abdestilliert. Der Rückstand wird an einer mit

Aluminiumoxid gefüllten Kolonne unter Verwendung von Benzol als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft Ausbeute 6,3 g (94,5% d.Th.) 2-Meihyl-2-[2-ch!or-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-malonsäurediäthy!ester.

3. 63 g des erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch von 33 ml Äthanol und 33 ml einer 20prozentigen Kalilauge gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Äthanol abdestilliert Die verbleibende Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert 6 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mil heißem Aceton extrahiert Der Acetonextrakt wird eingedampft Als Rückstand hinterbleibt 2-Methyl-2-[2-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-malonsäure, F. 90"C (Zers.). Dieser Rückstand wird 10 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt Sodann wird der Rückstand mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat versetzt Die Lösung wird mit Chloroform bzw. Diethylether gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert 6 eingestellt und zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand wird mit heißem Aceton extrahiert und der Extrakt eingedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 10% Äthanol und 90% Aceton umkristallisiert Ausbeute 3,4 g der Titelverbindung vom F. 215 bis 220° C (Zers.). IR^Uä⁰¹ cm-¹ 2775,1450,2000 bis 1900 (breit), 1730.1715,1610.

Beispiele 7 bis 20 Die Verbindungen der Beispiele 7 bis 20 wurden gemäß Beispiel 1 bis 6 hergestellt.

N CH₃

S V

Y₁ 6 Y₂

CH₃ CHCOOH

αν)

25

30

Beispiel Nr.

Xi

Yi

F-⁰C

7	H	Calciumsalz	3-CF₃	H	129-132
8	H	Hydrat	2-CHi	3-Cl	168-171 (Zers.)
9	H	Hydrochloric!	2-CFj	H	128-131
10	H	3-OCHi	H	148-151
11	H	2-CHj	H	217-219
12	H	3-CH₃	H	HC1198-201
13	H	2-F	H	155-157
14	4-CH3	H	H	150-156 (Zers.)
15	4-CH₃	3-CI	H	126-130 (Zers.)
16	4CH₃	3-F	H	135-136
17	4-CH3	2-F	H	Ca. 2H₂O 202-204
18	4-CH₃	3-CH₃	H	123-126
19	4-CH3	3-Cl	5-CI	198-201
20	4-CH3	2-CH₃	H	147-149
Ca:
H₂O:
HCI:

Claims

Patentansprüche:

l.Thiazolinylidenatninophenylpropionsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 X₁

(D

CH₃-CH-COOH

in der Xi ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppc, Yi und Yj jeweils ein Wasserstoff-. Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und Ri einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze mit Basen oder Säuren.

3-Fluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure und ihre Salze. 3-Chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure und ihre Salze. 3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsäure und ihre Salze. 3,5-Dichlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyl]-propionsiiure und ihre Salze.

ripionsäure und ihre Salze.
2. 2-
3. 2-
4.
5. 2-
6·
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(DI)

CH₃-CH-COOR

in der R ein Wasserstoffatom oder einen ksterrcsi darstellt und Xi, Yi und Y 2, die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, mit einem dem Rest Ri, der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, liefernden Quaternisierungsmittcl umsetzt.

b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(Π)

CH₃-CH-COOR

in der X- einen Säurerest darstellt und Xi, Yi, Y₂, R und Ri die vorstehend genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel mit einer Base behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls

c) die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base odtr Säure in ihr Salz überführt.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis b als Anliphlogistika, Antirheumatika. Analgetika und Antipyretika.