AT299183B - Verfahren zur herstellung von neuen herocyclischen verbindungen und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen herocyclischen verbindungen und ihren salzen

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AT299183B
AT299183B AT02476/70A AT247670A AT299183B AT 299183 B AT299183 B AT 299183B AT 02476/70 A AT02476/70 A AT 02476/70A AT 247670 A AT247670 A AT 247670A AT 299183 B AT299183 B AT 299183B
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Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen 
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 die 3-Pyrrolin-l-yl-oder 1, 2, 5,Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, sowie funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, monooder disubstituierte   Carbamyl-oder Thiocarbamylgruppen,   sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.

   B. in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen. 

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   Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht   z. B.   für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. -Butyl- oder tert. -Butylgruppe. 



   Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z. B. Hydroxy-,   Niederalkoxy- oder   gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise   tert.-Aminogruppen,   wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind. 



   Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht   z. B.   für eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-,   Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.   



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z. B. Niederalkyl-,   Niederalkylen-,   Niederoxaalkylen- oder Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht   z. B.   für eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, wie eine Methylamin-, Dimethylamino-,   Äthylamino- oder   Di- äthylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3 bis 7 Ringgliedem, wie eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4-Stellung, z. B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die oben genannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von   Amid- oder Thioamidgruppierung   bilden. 



   Die antiinflammatorischen Eigenschaften können an Hand von Tierversuchen nachgewiesen wer- 
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 werden die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen, welche z. B. Carboxymethylcellulose oder Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0, 0001 bis etwa 0, 075 g/kg, vorzugsweise von etwa   0, 0005bisetwa 0, 05   g/kg und in erster Linie 
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 von Carrageenin in einer wässerigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 bis 4 h werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.

   Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen ; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen. 



   Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap.,   Bd. 21 r 1963], S. 127   entwickelten Ad-   juvans-Arthritistest   werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0, 05 ml1%iger wässeriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 h injiziert man 0, 1 ml einer   1%i n   Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der oben   genannten Weise während   14 Tagen mit Hilfe von Magensonde verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich   gewogen ; dreimal wöchentlich   werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt. 



   Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von   arthritischen und dermatophathologischen Erscheinungen, sowie als Zwi-   schenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen,   z. B.   pharmakologisch aktiven, Verbindungen verwendet werden. 



   Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen 
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 -   (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl] -propionsäure   und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0, 001 bis etwa 0, 025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 
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 mit einer Verbindung der Formel   T"CH (Ri)"R (III)   umsetzt, worin eine der Gruppen   X   und   Y   eine metallische Gruppierung und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt. 



   Eine metallische Gruppierung ist   z. B.   ein Alkalimetall-, wie Lithiumatom, oder ein substituiertes Erdalkalimetall-, Zink- oder Cadmiumatom, wie eine Halogenmagnesium-, sowie eine Niederalkyl- -zink-   oder   Niederalkyl-cadmium-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodmagnesium-, sowie Methyl- oder   Äthylzink- oder -cadmiumgruppe.   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder organischen Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-,   Niederalkansulfon-oder Benzolsulfonsäure, z. B.   Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-,   Benzolsulfon-oder p-Toluolsulfonsäure,   veresterte Hydroxygruppe. 



   Die obige Reaktion kann nach der Grignard-Reaktion, in welcher eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung aus zwei verschiedenen Reaktionsteilnehmern gebildet wird, durchgeführt werden. 



   Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man   z.   B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestem, ferner durch Behandeln mit Haloge- 
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   Erhaltene Ester können z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässerigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder-alkoholaten umgeestert werden ; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden. 



   Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide, und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten, ebenfalls in Ester übergeführt werden. Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln   z. B.   mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid,   oder Phosphoroxyhalogeniden, z. B.   Phosphoroxychlorid, die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann.

   Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten. 



   Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen,   z. B.   durch 
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 deralkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. 



   Erhaltene Nitrile können   z. B.   durch Behandeln mit konzentrierten wässerigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden. 



   Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, in welchen die Gruppe    Rl   für Wasserstoff steht, können in ex-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe,   z. B.   wie oben beschrieben, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel ROH umgesetzt werden. Man kann 
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   Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa   stöchiometrischen   Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines   Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyds,-carbonats oder-hydrogencarbonats,   in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium-oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit   einer Säure, z. B.   Salzsäure,   Schwefelsäure oder Essigsäure, z. B. bis zum Erreichen des notwendi-   

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 gen pH-Wertes, in die freie Verbindung überführen. 



   Eine erhaltene basische Verbindung kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder or- ganischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz   übergeführt   werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base,   z. B.   einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Säureadditionsalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht- - toxische Säureadditionssalze, sind z.

   B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-,   Bromwasser-   stoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere or- ganischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Ben- zoe-,   4-Aminobenzoe-,   Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-,   Embon- oderNiccr   tin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-,   2-Hydroxyäthansulfon,-, Äthylensulfon-,   Benzolsulfon-, 4- - Chlorbenzolsulfon-, 4-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-,   Sulfanil- oder Cyc1ohexylsulfamins ure.   



   Diese und andere Salze,   z. B.   die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. 



   Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in
Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den
Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. 



   N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-, Trifluorperessig-oder Perbenzoesäure, erhalten werden. 



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.   B.   durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen,   z. B.   mit   d-oder -Weinsäure,   oder mit   d - a- Phenyl-   äthylamin,   d- < x- (l-Naphthyl)-äthylamin oder .-Cinchonidin,   und, wenn erwünscht. Freisetzender Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. 



   Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden,   z. B.   in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmem inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-,   z. B. Stickstoffätmosphäre,   unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonachAusgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden. 



   Man verwendet   verfahrensgemäss   vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel (I) führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Stellt Xl   z. B.   eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe dar, so kann man diese durch Halogenieren oder durch Nitrieren, gefolgt von Reduzieren, Diazotisieren und Sandmeyer-Reaktion einführen. Das erhaltene Ausgangsmaterial kann nachträglich in eine metallische Verbindung, z. B. durch Reaktion mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium oder Magnesium, oder mit einem Diniederalkyl-Zink-oder-Cadmium, übergeführt werden. 



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel   (I)   können   z. B. zur   Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln,   z.   B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten ; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel,   z.

   B.   Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn   erwünscht.   Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare   Präparate   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen ; Suppositorien und Salben in erster
Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-,   Netz-und/oder   Emulgiermittel, Lösungsvermitt- ler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

   Die vorliegenden phar- mazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise,   z. B.   mittels konventioneller Misch-, Granulier-bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa   75%,   insbesondere von etwa 1 bis etwa   500/0,   des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel l : Eine Lösung   von25, 9g2- (2-Chlor-4-brom-phenyl)-3-pyrrolinin25mlDiathyl-   äther wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Suspension von 1, 4 g Lithium in 100 ml Diäthyläther gegeben. Nachdem alles Lithium verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch durch Glaswolle filtriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 18 g   a-Brompropion-   säureäthylester in 100 ml Diäthyläther gegeben. Nach 3stündigem Kochen am Rückfluss, werden 100 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand, enthaltend den a- [3-Chlor-4-   (3-pyrrolin-1-yl) -   -phenyl]-propionsäureäthylester, wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung mit 100 ml einer   Saigon Sthanolischen Kaliumhydroxydiösung   vereinigt. Man kocht das Gemisch während 4 h unter Rückfluss, dampft dann ein und nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser auf. Man wäscht die Lösung mit Diäthyläther, stellt den pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 ein und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so die a- [3-Chlor-4-   (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure,   die nach Umkristallisieren aus Toluol bei 96 bis   98    schmilzt. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 20,7 g 4-Brom-2-chlor-anilin, 200 ml Äthanol und 71 g Natriumcarbonat wird tropfenweise mit 43 g   1, 4-Dibrom-2-buten   versetzt. Das so erhältliche Gemisch wird während 25 h unter Rückfluss gekocht. Man dekantiert die Lösung vom festen Material ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der obige Rückstand wird fraktioniert destilliert und ergibt das   1-   (2- -Chlor-4-bromphenyl)-3-pyrrolin, welches bei   115 /10   mm Hg siedet. 



   In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten : a- [4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, F. 197 bis 1990 nach   Umkristallisieren aus Äthanol   a-   [3-Chlor-4- (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-buttersäure,   F. 103 bis 1050 nach Umkristallisieren aus Hexan ;

   a-   [3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-&alpha;-cyclopropyl-essigsäure,   F. 152 bis 1560 nach Kristallisieren aus   Diäthylather ;  
4- (1, 2,5, 6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure, durch Hydrolyse aus dem 4- (1, 2,5, 6-Tetra- 
 EMI5.1 
 ;-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17, 1 g   d-&alpha;-     (l-Naphthyl)-äthylamin versetzt ;   das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand siebenmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert.

   Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes,   F. 133   bis   135 ,   in einer minimalen Menge einer 5% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so 
 EMI5.2 
    [aJp =+34, 8 Beispiel 3 :

   Manbehandeltein   Gemisch von 5 g a- [3-Chlor-4- (3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, 200 ml 1, 2-Dichloräthan und 42, 6 wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 min unter Rühren und bei einer Temperatur von-5 bis 00 mit einer, aus 2, 1 ml 90%igem wässerigem Wasserstoffperoxyd und 12, 6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in   50ml1, 2-Dichloräthan   gebildeten Trifluor-   peressigsäurelösung.   Nach 2 h werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert ; man erhält so das a- [3-Chlor-4-   (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-pro-   pionsäure-N-oxyd der Formel 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 das bei 140 bis 142  schmilzt. 



   Beispiel 4 : Ein Gemisch von 5, 5 g 4- (3-Pyrrolin-1-yl)-phenylessigsäureäthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1, 25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl   versetzt ; man rührt während   2 1/2 h bei Zimmertemperatur weiter. Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 min eine Lösung von 6, 8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 h bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den a- [4- (3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester, wird in 75 ml einer   10%igen   wässerigen   Kaliumhydroxydlösung   aufgenommen und das Gemisch während 2 h auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert.

   Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die cx- [4- (3- -Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, die nach   Umkristallisieren aus Äthanol bei 197 bis 1990   schmilzt. 



   Beispiel 5   : Eine Suspension von 4,37 g &alpha;-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure   in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer   50% igen   wässerigen Natrium-   hydroxydlösungversetzt ;   der PH beträgt etwa 22, 5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0, 8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird   abfiltriert und während   16 h bei 90 /0, 8 mm Hg getrocknet ; man erhält so das Natriumsalz der a- [3-Chlor-4-   (3-pyrrolin-l-yl)-phe-     nyl] -propionsäure, F. 207   bis 2100. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI6.2 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R 1 für ein Wasserstoff- EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 oderiung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erlaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 dung der Formel (II) gemäss Anspruch 1 mit einer Verbindung der Formel Y"CH (R ) R (III) umsetzt, worin eine der Gruppen X, und Yt eine metallische Gruppierung und die andere eine reaktions- EMI7.5 und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I)
    gemäss Anspruch 1, worin R für eine von einer freien oder veresterten Carboxylgruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, R in eine freie oder veresterte Carboxylgruppe überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8 benen Bedeutungen haben, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel (l) gemäss Anspruch 1, worin R für eine von einer freien Carboxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe oder einer gegebenenfalls N-mono-oder N, N-di-niederalkylierten Carbamylgruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, R in eine freie Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls N-mono-oder N, N-di-niederalkylierte Carbamylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung über- EMI7.9 EMI7.10 EMI7.11 mäss Anspruch 1, worin X eine metallische Gruppierung darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III),
    worin Yl für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht und R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung, worin R eine von der freien Carboxylgruppe oder der Carbäthoxygruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R in die freie Carboxygruppe oder die Carbäthoxygruppe überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    EMI7.12 eingesetzt werden, in welchen die metallische Gruppierung ein Alkalimetallatom, ein substituiertes Erdalkalimetallatom, eine Halogenmagnesium-, eine Niederalkylzink- oder eine Niederalkylkadmiumgruppierung darstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in welchen die metallische Gruppierung ein Alkalimetallatom, ein substituiertes Erd- <Desc/Clms Page number 8> alkalimetallatom, eine Halogenmagnesium-, eine Niederalkylzink-oder eine Niederalkylkadmium- gruppierung darstellt.
    7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen ein- gesetzt werden, in welchen die metallische Gruppierung ein Alkalimetallatom, ein substituiertes Erd- alkalimetallatom, eine Halogenmagnesium-, eine Niederalkylzink- oder eine Niederalkylkadmium- gruppierung darstellt.
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial der Formel (II) eingesetzt wird, in welchem X ein Lithiumatom oder eine Halogenmagnesiumgruppierung darstellt.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen ein- gesetzt werden, in welchen die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine durch eine starke Mine- ralsäure oder organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
    10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen ein- gesetzt werden, in welchen die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine durch eine starke Mine- ralsäure oder organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
    11. VerfahrennachAnspruch3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen ein- gesetzt werden, in welchen die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine durch eine starke Mine- ralsäure oder organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
    12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen der Formel (III) eingesetzt werden, in welchen Y ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt.
    13. Verfahrennach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Ami- de, Thioamide oder Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.
    14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.
    15. VerfahrennachAnspruch3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.
    16. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile zu den freien Säuren hydrolysiert.
    17. Verfahren nach Anspruch l oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.
    18. Verfahren nach Anspruch 2 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.
    19. Verfahren nach Anspruch 3 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine Niederalkoxycarbonylgruppe umwandelt.
    20. Verfahren nach Anspruch 4 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine Carbäthoxygruppe umwandelt.
    21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal- tene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid überführt.
    22. Verfahren nach Anspruch 2 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid überführt.
    23. Verfahren nach Anspruch 3 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid überführt.
    24. Verfahren nach Anspruch 4 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man eineerhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid überführt.
    25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Säureha- logenide mit Alkoholen, Ammoniak oder Aminen behandelt.
    26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säurehalogenid mit Alkoholen behandelt.
    27. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säu- rehalogenid mit Niederalkanolen, Ammoniak oder Mono-oder Di-niederalkylaminen behandelt.
    28. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säurehalogenid mit Äthanol behandelt.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 17 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, worin Ri Wasserstoff ist, in -Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Ri-OH umsetzt, worin Rl die im Anspruch 1 gegebe- <Desc/Clms Page number 9> ne Bedeutung, ausser Wasserstoff, hat.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 18 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass EMI9.1 erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, worin R Wasserstoff ist, in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Rl-0H umsetzt, worin R, die im Anspruch 3 gegebene Bedeutung, ausser Wasserstoff, hat.
    32. Verfahren nach einem der Anspräche 4,20 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, worin Ri Wasserstoff ist, in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Rl -OH umsetzt, worin R die im Anspruch 4 gegebene Bedeutung, ausser Wasserstoff, hat.
    33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.
    34. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.
    35. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.
    36. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden. EMI9.2 EMI9.3 steht, R ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R 2 ein Wasserstoff- atom oder ein Chloratom darstellt, und R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und in einer erhaltenen Verbindung, worin R eine von einer freien Carboxygruppe, einer Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppe verschiedene Gruppe darstellt, R in die freie Carboxygruppe oder die Carbomethoxyoder Carbäthoxygruppe überführt.
    EMI9.4 EMI9.5 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31R für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und R, für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom stehen, und R die im Anspruch l gegebene Bedeutung hat, und in einer erhaltenen Verbindung, worin R eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, R in die Carboxygruppe überführt. EMI9.6 EMI9.7 EMI9.8 erhaltenen Verbindung, worin R1 für Wasserstoff steht, R1 durch Methyl ersetzt, und in einer erhaltenen Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe R diese in eine freie Carboxylgruppe überführt.
    Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : GB - PS 1 118 026
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