DE1044809B

DE1044809B - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern

Info

Publication number: DE1044809B
Application number: DEK29118A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilfrid Klavehn; Dr Helmut Kraft
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1956-06-16
Filing date: 1956-06-16
Publication date: 1958-11-27
Also published as: CH365718A; FR1184593A; NL99113C; US3083204A; BE558071A

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man in einfacher Weise zu neuen, therapeutisch wertvollen basischen Estern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von basischen Estern

R C—COOH

X\
Y Z

in der Y und Z Kohlenwasserstoffglieder eines ungesättigten oder gesättigten, 6 Kohlenstoffatome enthaltenden monocyclischen oder 7 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden bicyclischen Kohlenwasserstoffrestes und R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, dadurch gelangen kann, daß man 2-Phenylacrylsäure oder ihre Homologen bzw. funktionellen Derivate unter Druck und zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln mit einem Dien-Kohlenwasserstoff nach Diels-Alder umsetzt, die erhaltenen ungesättigten Säuren der vorstehenden allgemeinen Formel bzw. deren funktionellen Derivate, gegebenenfalls nach Verseifung, nach bekannten Verfahren mit am Stickstoff substituierten oder nicht substituierten Aminoalkoholen oder mit solchen. Alkoholen, deren Stickstoffatom Bestandteil eines heterocyclischen Ringes ist, verestert, darauf gegebenenfalls die erhaltenen basischen Ester in quartäre Ammoniumverbindungen überführt und gewünschtenfalls in den alicyclischen Ringen vorhandene Doppelbindungen vor oder nach der Angliederung der basischen Reste hydriert.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der 2-Phenylacrylsäure oder deren funktionellen Derivate, z. B. ihrer Ester, basischen Ester oder des Nitrils, mit Dienen, wie Butadien, Isopren, Dimethylbutadien, Phenylbutadien, Cyclopentadien, Cyclohexadien, ec-Phellandren, führt zu der neuen Klasse ungesättigter Verbindungen der l-Phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäure, der 2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-5-hepten-2-carbonsäure und der 2-Phenylbicyclo-(2,2,2)-5-octen-2-carbonsäure der Formeln:

COOH

COOH V COOH

Anmelder:

Knoll A.-G. Chemische Fabriken,
Ludwigshafen/Rhein

Dr. Wilfrid Klavehn, Schwetzingen,
und Dr. Helmut Kraft, Mannheim,
sind als Erfinder genannt worden

wobei R die gleichen Reste wie oben bedeutet.

Die Anlagerung von Dienverbindungen an Acrylsäure und deren Derivate, welche in 3-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, z. B. Zimtsäure,

so ist bekannt (deutsche Patentschriften 526 168 und 710131; Organic reactions, Bd. IV, 1948, S. 67 und folgende; Comptes rendus hebdomadaires, Bd. 237, 1953, S. 1529). Das Gelingen dieser Diels-Alder-Anlagerungen mit einer durch den Phenylrest in 2-Stellung substituierten Acrylsäure konnte aus sterischen Gründen und in Anbetracht der großen Neigung der 2-Phenylacrylsäure zur Polymerisation nicht vorausgesehen werden. Erfindungsgemäß gelingt die Umsetzung jedoch dann, wenn unter Druck und zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln gearbeitet wird.

Die basischen Esterkomponenten der neuen Endstoffe sind Reste von am Stickstoff mit niedermolekularen Alkylgruppen substituierten tertiären Aminoalkoholen, wie Dialkylaminoäthanole bzw. -propanole, oder von solchen Alkoholen, deren Stickstoff Bestandteil eines heterocyclischen Ringes ist, wie Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoäthanol bzw. -propanol oder tertiären 4-Piperidolen oder Tropinol.

Zwecks Gewinnung der basischen Ester können die cyclischen oder bicyclischen Carbonsäuren entweder mittelbar über ihre Halogenide oder Ester mit den obengenannten Aminoalkoholen oder unmittelbar mit den Halogenverbindungen der oben angeführten Aminoalkohole zu den Endstoffen umgesetzt werden.

Um von den cyclischen oder bicyclischen Estern zu den basischen Verbindungen zu kommen, werden dieselben entweder unmittelbar mit den obengenannten Aminoalkoholen umgesetzt oder zuerst durch Verseifung in die freien Säuren verwandelt, die, wie zuvor beschrieben, in die entsprechenden basischen Verbindungen und ihre quartären Salze übergeführt werden können. Geht man von den cyclischen oder bicyclischen Nitrilen aus, so werden dieselben zweckmäßig durch Verseifung in die freien Säuren oder durch Veresterung in die entsprechen-

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den Ester verwandelt, die ihrerseits nach den oben beschriebenen Verfahren in die gewünschten basischen Ester übergeführt werden.

Man kann auch in einem Arbeitsgang zu den gewünschten basischen Endstoffen dadurch gelangen, daß man die entsprechenden basischen Ester der 2-Phenylacrylsäure mit einem Dien-Kohlenwasserstoff umsetzt. Dieser neue Syntheseweg ist durch seine Einfachheit besonders ausgezeichnet.

Die neuen Verbindungen besitzen spasmolytische und ganglienblockierende Wirkung. So zeigt z. B. 2-Phenylbicyclo-(2,2,1) -heptan-2-carbonsäure-y-diäthylaminopropylester (»Kr 339«) in seiner Antinicotinwirkung eine deutliche Überlegenheit gegenüber gleichwirkenden bekannten Verbindungen, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, in welcher die an der Maus antagonistisch wirksamen Dosen in mg/kg der Vergleichssubstanzen in verschiedenen Zeitabständen wiedergegeben sind.

Nicotin 1 mg intravenös

Antagonistisch wirksame Gaben subcutan

(Minuten nach Nicotingabe)

15 Min. I 45 Min. 180 Min. 300 Min. I 450 Min.

»Kr 339«

1,3

COO-CH₂-CH₂-CH₂-N;

'C₂H₅

C₂H₅

Atropin

Tropinbenzhydroläther-methansulfonat (»Cogentin«) ...

3-Piperidino-l-phenyl-l-bicycloheptenylpropanol-(l)
(»Akineton«)

11,4

14,8

1,2

>30,0
4,3

4,6

1,4

10,7

6,9

5,9

11,4

12,2

11,0

2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-heptan-2-carbonsäure-/?-pyr- ähnlich wirkenden Stoffen, wie aus der nachstehenden rolidinoäthylester (»Kr 363«·) zeichnet sich sowohl durch Tabelle ersichtlich ist, in welcher die antagonistisch wirkstarke cholinergische als auch durch muskulotrop-spas- 35 samen Dosen in mg/kg, intravenös dem Meerschweinchen molytische Wirkung aus; in der Lösung der glatten verabfolgt, dargestellt sind. ■
Muskulatur übertrifft es die Wirkung von Papaverin und

Bariumchlorid-Krampf 75%ige Lyse

»Kr 363«

0,5

6,5

COO-CH₂-CH₂-N

Papaverin

Phenyl-(l-piperidino)-essigsäure-j8-diäthylaminoäthylester (»Spasmo-Paparid«)

Mischung aus Cyclohexylphenylacetyldiäthylaminoäthanol, Phenyldiallylacetamid und Magnesiumsulfat
(»Cyclospasmol«) .,

G-N-(/5-Diäthylaminoäthyl)-aminophenylessigsäureisoamylester (»Avacan«)

>10,0

> 2,0

>10,0 >10,0

Starke entzündungshemmende Eigenschaften besitzt 2-Phenylbicyclo-(2,2,1)-heptan-2-carbonsäuretropinolester, wie sich am Eiereiweiß- und Crotonölödem des Rattenfußes nachweisen läßt. Schon 5 mg/kg subcutan der genannten Verbindung bewirken eine 40- bis 50°/₀ige Entzündungshemmung, wogegen mit bekannten entzündungshemmenden Stoffen der Pyrazolon- oder Salicylsäurereihe selbst mit Dosen von 50 mg/kg subcutan gleiche Effekte noch nicht erzielt werden können.

Beispiel I

a) l-Phenyl-S-cyclohexen-l-carbonsäureäthylester Eine Lösung von 380 g 2-Phenylacrylsäureäthylester und 175 g Butadien in 220 ecm Xylol wird in Gegenwart

5 6

von 4 g Hydrochinon im geschlossenen Gefäß unter 146° C. Durch die Umsetzung dieses Esters mit Diäthyl-

Rühren auf 130 bis 150⁰C 12 Stunden erhitzt. Nach dem aminoäthanol nach Beispiel 1 erhält man den 1-Phenyl-

Erkalten wird die klare Lösung des Reaktionsgemisches S^-dimethyl-S-cyclohexen-l-carbonsäure-^diäthylamino-

unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad erwärmt, äthylester, C₂₁H₃₁O₂N, vom Kp.₀,₂146°C. Hydrochlorid:

das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter 5 F. 161 bis 162°C (aus Äthanol—Äther).

Verwendung einer Kolonne im Vakuum fraktioniert

destilliert. Nach Rückgewinnung von unverändertem Beispiel 4

2-Phenylacrylsäureäthylester vom Kp.₄ 96 bis 99° C geht _1C, < η τλ· i_ ic ι i_ ■, r.

der l-Phenyl-S-cyclohexen-l-carbonsäureäthylester, ¹^⁵"^bzw" l^-Diphe-nyl-S-cyclohexen-l-carbonsaure-

C₁₅H₁₈O₂, bei 133 bis 136° C und 4 mm Hg als farbloses, io £-diathylammoäthylester

lichtbrechendes Öl von angenehmem Geruch über. Eine Lösung von 176 g 2-Phenylacrylsäureäthylester

,, , _, _lo ., , , .. _o ,...,, , und 130 g 1-Phenylbutadien in 200 ecm Xylol wird nach

b) l-Phenyl-S-cyclohexen-l-carbonsaure-^diathyl- _{ßeispiel χ} ^ _{Gegenwart von} _t _{g Dipheny}lamin erhitzt

ammoathylester _{und das} R_eaktionsgemisch entsprechend aufgearbeitet.

Eine Lösung von 23 g dieses Esters in 65 ecm Toluol 15 Der 1,5- bzw. l^-Diphenyl-S-cyclohexen-l-carbonsäure-

wird zu einer schwach siedenden Mischung von 17 g äthylester ist ein dickes, fluoreszierendes Öl vom Kp.₄ 198

Diäthylaminoäthanol, 180 ecm Toluol und 0,2 g Natrium, bis 200° C.

die sich in einem Dreihalskolben mit Kolonne und ab- Durch Umsetzung dieses Esters mit Diäthylaminosteigendem Kühler befindet, langsam zugetropft. Wenn äthanol nach Beispiel 1 erhält man 1,5- bzw. 1,2-Dikein Äthanol mehr überdestilliert, wird der Rückstand 20 phenyl-S-cyclohexen-l-carbonsäure-jS-diäthylaminoäthylmit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt, der basische Ester ester, C₂₅H₃₁O₂N, vom Kp.₀₎₂ 187 bis 191°C.
durch Zugabe von Alkali ausgefällt und in Äther aufgenommen. Der /S-Diäthylaminoäthylester der 1-Phenyl- Beispiel 5
3-cyclohexen-l-carbonsäure, C₁₉H₂₇O₂N, siedet bei 133 _ _, „ . ,,,,„.,.,
bis 134°C und 0,2 mm Hg. Hydrochlorid: F. 160 bis 25 2-Phenylbicyclo-(2 2,l)-heptan-2-carbonsaure-161°C (aus Äthanol-Äther). ^-diäthylammoäthylester

Eine Lösung von 222 g 2-Phenylacrylsäure und 150 g

Beispiel 2 Cyclopentadien in 200 ecm Xylol wird nach Beispiel 1 in

, . _, , „ , . , , - , , Gegenwart von 2 g Hydrochinon erhitzt, das Reaktions-

a) l-Phenyl-3- bzw. ^-methyl-S-cyclohexen- _{3o gemisch} ^ _ver|_{ünnter Natr}onlauge behandelt, die

1-carbonsaureatnyiester alkahsch-wäßrige Lösitng vom organischen Lösungsmittel

Eine Lösung von 380 g 2-Phenylacrylsäureäthylester getrennt und mehrmals mit Äther extrahiert. Nach dem

und 224 g 2-Methylbutadien in 250 ecm Xylol wird in Ansäuern der alkalisch-wäßrigen Lösung mit verdünnter

Gegenwart von 4 g Hydrochinon im geschlossenen Gefäß Mineralsäure scheidet sich ein dunkelgefärbtes Öl ab,

unter Rühren auf 150° C 12 Stunden erhitzt. Nach dem 35 welches in Äther aufgenommen und über Magnesium-

Erkalten wird die klare Lösung des Reaktionsgemisches sulfat getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Äthers

unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad erwärmt, wird der Rückstand in methanolischer Lösung in Gegen-

das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter wart von Raneynickel bei gewöhnlicher Temperatur und

Verwendung einer Kolonne im Vakuum fraktioniert unter Druck katalytisch hydriert und die gesättigte

destilliert. Nach Rückgewinnung von unverändertem 40 Säure nach Entfernung des Katalysators fraktioniert

2-Phenylacrylsäureäthylester vom Kp.₄ 96 bis 99°C geht destilliert. Die 2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-heptan-2-carbon-

der l-Phenyl-3- bzw. ^-methyl-S-cyclohexen-l-carbon- säure, C₁₄H₁₆O₂, geht bei 168 bis 175° C und 4 mm Hg als

säureäthylester, C₁₆H₂₀O₂, bei 147bis 149°Cund4mmHg farbloses dickes Öl über, welches in der Vorlage voll-

als schwachgelbgefärbtes, lichtbrechendes Öl über. kommen erstarrt. F. 148 bis 149°C (aus Hexan).

,. . ^, , „ , . ,, , „ , , 45 Zu der heißen Lösung von 21,6 g dieser Säure in 80 ecm

b) l-Phenyl-3- bzw -^methyl-S-cyclohexen- I_SOp_ropanol werden 13,5 g /3-Diäthylaminoäthylchlorid 1-carbonsaure-^diathylammoathylester _geg^ _md ^ _msamng ^SJ_rd _{8 s}J_{nden am Rückiiuß}.

Eine Lösung von 22,4 g dieses Esters in 65 ecm Toluol kühler gekocht. Nach Abkühlen und Zugabe von abso-

wird zu einer schwach siedenden Mischung von 17 g lutem Äther kristallisiert das Hydrochlorid des 2-Phenyl-

Diäthylaminoäthanol, 180 ecm Toluol und 0,2 g Natrium, 50 bicyclo - (2,2,1) - heptan^-carbonsäure-zS-diäthylamino-

die sich in einem Dreihalskolben mit Kolonne und ab- äthylesters, C₂₀H₂₉O₂N, aus. F. 171 bis 173⁰C (aus

steigendem Kühler befindet, langsam zugetropft. Wenn Äthanol—Äther),
kein Äthanol mehr überdestilliert, wird der Rückstand

mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt, der basische Ester Beispiel 6
durch Zugabe von Alkali ausgefällt und in Äther aufge- 55

nommen. Der basische Ester, C₂₀H₂₉O₂N, siedet bei 2-Phenylbicyclo-(2,2 l)-5-hepten-2-carbonsäure-

155 bis 161°C und 0,15 mm Hg; Hydrochlorid: F. 139 bis ^-diathylammoathylester

140°C (aus Äthanol—Äther). Eine Lösung von 486 g 2-Phenylacrylsäuremethylester

und 298 g Cyclopentadien in 300 ecm Xylol wird nach

Beispiel 3 ^6o Beispiel 1 in Gegenwart von 5 g Hydrochinon umgesetzt _Λ ™ , ο λ ·,· ,-, ■, η ! , _Λ , .. und das Reaktionsgemisch entsprechend aufgearbeitet. l-Phenyl-S^-djmethyl-S-cyclohexen-l-carbonsaure- _{Der 2}-Phenylbicyclo-(2,2,l)-5-hepten-2-carbonsäureme-/3-diathylaminoathylester arylester, C₁₅H₁₆O; siedet bei 140 bis 142°C und 3mmHg Eine Lösung von 228 g 2-Phenylacrylsäureäthylester als farbloses ÖL Durch Umsetzung dieses Esters mit und 114 g 2,3-Dimethylbutadien in 200 ecm Xylol wird 65 Diäthylaminoäthanol nach Beispiel 1 erhält man 2-Phenach Beispiel 1 in Gegenwart von 2 g Hydrochinon im nylbicyclo-(2,2,l)-5-hepten-2-carbonsäure-_JS-diäthylaminogeschlossenen Gefäß erhitzt und das Reaktionsprodukt äthylester, C₂₀H₂₇O₂N, vom Kp._0>3155 bis 156°C. Hydroentsprechend aufgearbeitet. Der l-Phenyl-3,4-dimethyl- chlorid: F. 168 bis 170°C (aus Äthanol—Äther). Metho-3-cyclohexen-l-carbonsäureäthylester, C₁₇H₂₂O₂, ist ein sulfat, C₂₂H₃₃NO₆S, F. 85 bis 90°C (aus Aceton—Essigschwach gefärbtes, lichtbrechendes Öl vom Kp.₄ 143 bis 70 säureäthylester).

Wird der 2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-5-hepten-2-carbonsäuremethylester in Methanollösung mit Raneynickel bei gewöhnlicher Temperatur und 100 atü hydriert, so gewinnt man den gesättigten Methylester, C₁₅H₁₈O₂, vom Kp._Oj3 108 bis 112° C als farbloses Öl. ;

Durch Umsetzung des 2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-5-heptan-2-carbonsäuremethylesters mit tertiären jS-Aminoäthanolen nach Beispiel 1 erhält man die folgenden basischen Ester:

/3-Dimethylaminoäthylester
/5-Diäthylammoäthylester

/HPiperidinoäthylester
/J-Morpholinoäthylester

C₁₈H₂₅O₂N Kp.₅167bisl70°C

^-"20 ■*! 9 ^2 "^

Kp.₃174bisl80^oC

C₂₁H₂₉O₂N Kp.₈204bis210°C

C₂₀H₂₇O₃N Kp.₅215bis220°C

jS-Diäthylarninoäthoxyäthylester C₂₂H₃₃O₃N

Kp.₀₎₃170bisl75°C

/J-Pyrrolidinoäthylester

C₂₀H₂₇NO₉.

Kp.₀₎₂155bisl60°C HCl-SaIzF. 181 bis 182° C
(aus Äthanol-Äther)

HCl-SaIz F. 171 bis 173° C

HCl-Sate F. 175 bis 176° C
(aus Äthanol—Äther)

HCl-SaIz F. 178 bis 179⁰C
(aus Äthanol—Äther)

Pikrat F. 143 bis 144° C
(aus Äthanol)

Methosulfat C₂₂H₃₅NO₆S

F. 75 bis 78° C

(aus Essigsäureäthylester)

Beispiel 7

2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-heptan-2-carbonsäure-N-methyl-4-piperidolester

Eine Lösung von 380 g 2-Phenylacrylsäureäthylester und 220 g Cyclopentadien in 250 ecm Xylol wird in Gegenwart von 4 g Hydrochinon nach Beispiel 1 umgesetzt und das Reaktionsgemisch entsprechend aufgearbeitet. Der 2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-5-hepten-2-carbonsäureäthylester, C₁₆H₁₈O₂, ist ein farbloses, lichtbrechendes Öl vom Kp.₄ 140 bis 146° C.

Wird dieser Ester in Methanollösung mit Raneynickel bei gewöhnlicher Temperatur und 100 atü hydriert, so gewinnt man den gesättigten Äthylester, C₁₆H₂₀O₂, vom Kp.₈ 125 bis 127° C als farbloses Öl.

Die Lösung von 192 g dieses Esters in 1500 ecm 15°/_oiger methanolischer Kalilauge wird 12 Stunden am Rückflußkühler gekocht, die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 500 ecm Wasser versetzt. Beim Ansäuern mit Mineralsäure gewinnt man die freie Säure vom F. 148 bis 149°C (aus Hexan).

60 g dieser Säure werden mit 100 g Thionylchlorid 16 Stunden am Rücknußkühler gekocht. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids wird das Säurechlorid, C₁₄H₁₅OCl, vom Kp.₁₄ 164 bis 17O⁰C erhalten.

Die Lösung von 35,2 g dieses Säurechlorids und 44,5 g N-Methyl-4-piperidol in 100 ecm Toluol wird 12 Stunden am Rückflußkühler gekocht, das Reaktionsgemisch mit 200 ecm Wasser versetzt, die organsiche Phase mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, anschließend mit 2n-HCl extrahiert, aus den sauren Auszügen durch Zugabe von Alkali die Base ausgefällt und in Äther aufgenommen. Der 2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-heptan-2-carbonsäure-N-methyl-4-piperidolester, C₂₀H₂₇O₂N, siedet bei 140 bisl42°C und 0,1 mm Hg und schmilzt bei 86 bis 88° C (aus Ligroin). Hydrochlorid: F.200°C (aus Äthanol—Äther).

Zur Darstellung des Methosulfats werden zu der Lösung von 8,7 g dieses basischen Esters in 10 ecm Essigsäureäthylester unter Eiskühlung 3,7 g Dimethylsulfat gegeben. Das quartäre Salz kristallisiert nach kurzer Zeit aus, C₂₂H₂₃O₆NS, F. 167 bis 168°C (aus Essigsäureäthylester—Äthanol).

In entsprechender Weise gewinnt man durch Umsetzung mit Tropinol den Tropinolester, C₂₂H₂₉O₂N, vom Kp._d 198 bis 199° C. Hydrochlorid: F. 224° C (aus Äthanol-Äther); Methosulfat, C₂₄H₃₅O₆NS, F. 215 bis 216° C (aus Äthanol—Essigsäureäthylester).

Mit y-Diäthylaminopropanol erhält man deny-Diäthyl-

aminopropanolester, C₂₁H₃₁O₂N, vom Kp._O2 159 bis 164° C; Hydrochlorid: F. 150 bis 151° C (aus Alkohol).

Mit N-Äthylpiperidol erhält man den 2-Phenylbicyclo-

(2,2,1)-heptan-2 - carbonsäure - N-äthyl-4-piperidolester, C₂₁H₂₉O₂N, vom Kp._0i3 165 bis 168° C. Hydrochlorid

F. 176 bis 177°'C '(Äthanol—Äther). Methosulfat, C₂₃H₃₅O₆NS, F. 143 bis 144° C (Essigsäureäthylester—

Äthanol).

In entsprechender Weise gewinnt man durch Umsetzung

mit Tropinol den Tropinolester, C₂₂H₂₉O₂N, vom Kp.₄

198 bis 199° C. Hydrochlorid: F. 224° C (aus Äthanol—

Äther). Methosulfat, C₂₄H₃₅O₆NS, F. 215 bis 216° C (aus Äthanol—Essigsäureäthylester).

JAULT ι!..

UpiUjJd

.„,₂ 19 b i64° C. IlyJiiiJ. l ·;

Mit /S-Isooctenylmethylaminoäthanol gewinnt man naci dem gleichen Verfahren den ß-(2-Methyl-2-heptenyl-(6)-methylaminoäthanolester, C₂₅H₃₇O₂N, vom Kp.₀₂ 189 bis 192° C.

Beispiel 8

2-Phenylbicyclo-(2,2,l)-5-hepten-2-carbonsäurediäthylaminoäthylester

Eine Lösung von 90,5 g 2-Phenylacrylsäure-^-diäthylaminoäthylester und 30 g Cyclopentadien in 300 ecm Xylol wird nach Beispiel 1 in Gegenwart von 0,5 gDiphenylamin umgesetzt und dem Reaktionsgemisch durch Behandlung mit verdünnter Mineralsäure der basische Anteil entzogen; durch Zusatz von verdünnter Pottaschelösung zum sauren, wäßrigen Teil scheidet sich ein

dunkelgefärbtes, basisches Öl ab, das im Vakuum fraktioniert destilliert wird. Man erhält den 2-Phenylbicyclo-(2,2,1) - 5 - hepten - 2 - carbonsäurediäthylaminoäthylester, C₂₀H₂₇O₂N, vom Kp.₀,₃ 152 bis 155° C als farbloses, schwach basisch riechendes Öl, dessen Hydrochlorid bei 168 bis 170° C (aus Äthanol—Äther) schmilzt.

Durch Hydrierung des erhaltenen Esters in Methanol in Gegenwart von Raneynickel unter Druck bei Raumtemperatur erhält man den entsprechenden gesättigten basischen Ester, C₂₀H₂₉O₂N, vom Kp._0i8 164 bis 166° C als farbloses Öl. Hydrochlorid: F. 171 bis 173° C (Äthanol—Äther).

Beispiel 9

2-Phenylbicyclo-(2,2,2)-5-octen-2-carbonsäure-/3-diäthylaminoäthylester

Eine Lösung von 264 g 2-Phenylacrylsäureäthylester und 128 g Cyclohexadien in 200 ecm Xylol wird nach Beispiel 1 in Gegenwart von 2,5 g Hydrochinon im geschlossenen Gefäß erhitzt und das Reaktionsgemisch in entsprechender Weise aufgearbeitet. Der2-Phenylbicyclo-(2,2,2)-5-octen-2-carbonsäureäthylester, C₁₇H₂₀O₂, ist ein dickflüssiges, lichtbrechendes Öl vom Kp.₄ 163 bis 164° C.

Durch Umsetzung dieses Esters mit /3-Diäthylaminoäthanol nach Beispiel 1 gewinnt man den 2-Phenylbicyclo-(2,2,2)-5-octen-2-carbonsäure-/?-diäthylaminoäthylester, Co₁H₂₉O₂N, vom Kp._O2 153 bis 154° C. Hydrochlorid: 142 bis 143° C (Äthanol—Äther).

Beispiel 10

2-Phenyl-7-isopropyl-6-methyl-bicyclo-(2,2,2)-octan-2-carbonsäure-/9-diäthylaminoäthylester

Eine Lösung von 380 g 2-Phenylacrylsäureäthylester : mit 4-Isopropyl-l-methyl-2,6-cyclohexadien in 250 ecm Xylol wird nach Beispiel 1 in Gegenwart von 4 g Hydrochinon umgesetzt und das Reaktionsgemisch in entsprechender Weise aufgearbeitet. Der 2-Phenyl-7-isopropyl-6-methylbicyclo-(2,2,2)-5-octen-2-carbonsäureäthylester, C₂₁H₂₈O₂, siedet bei 179 bis 181° C und 4 mm Hg und bildet ein dickes, lichtbrechendes Öl.

Durch Hydrierung dieses Esters in methanolischer Lösung in Gegenwart von Raneynickel nach Beispiel 6 gewinnt man den entsprechenden gesättigten Ester C₂₁H₃₀O₂ vom Kp.₄ 176 bis 178° C, aus dem durch Verseifung nach Beispiel 7 die freie Säure C₁₉H₂₆O₂ vom Kp.₀,_G 165 bis 170° C, F. 135° C (Methanol—Wasser) erhalten wird.

28,6 g dieser Säure werden in eine Lösung von 2,3 g Natrium in 160 ecm Isopropanol eingetragen, die Lösung mit 17,2 g jS-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid versetzt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach Entfernung des ausgeschiedenen Kochsalzes wird das Filtrat auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand im Wasser gelöst und der basische Ester mit Pottasche gefällt. Der /S-Diäthylaminoäthylester der 2-Phenyl-7-isopropyl - 6 - methylbicyclo - (2,2,2) -octan-2-carbonsäure, C₂₅H₃₉O₂N, ist ein fast geruchloses, dickflüssiges, lichtbrechendes Öl vom Kp.g 206 bis 209° C, dessen Hydrochlorid stark wasseranziehend ist.

Claims

PA T E N T A N S P R Ü C H E:

1. Verfahren zur Herstellung von basischen Estern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel

10

R C-COOH

in der Y und Z Kohlenwasserstoffglieder eines ungesättigten oder gesättigten, 6 Kohlenstoffatome enthaltenden monocyclischen oder 7 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden bicyclischen Kohlenwasserstoffrestes und R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenylacrylsäure oder ihre Homologen bzw. funktioneilen Derivate unter Druck und zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln mit einem Dien-Kohlenwasserstoff nach Diels-Alder umsetzt, die erhaltenen ungesättigten Säuren der vorstehenden allgemeinen Formel bzw. deren funktionellen Derivate, gegebenenfalls nach Verseifung, nach bekannten Verfahren mit am Stickstoff substituierten oder nicht substituierten Aminoalkoholen oder mit solchen Alkoholen, deren Stickstoffatom Bestandteil eines heterocyclischen Ringes ist, verestert, darauf gegebenenfalls die erhaltenen basischen Ester in quartäre Ammoniumverbindungen überführt und gewünschtenfalls in den alicyclischen Ringen vorhandene Doppelbindungen vor oder nach der Angliederung der basischen Reste hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel

R C —COOH

X' V 7

in welcher R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, oder ihre Salze mit den Halogenderivaten der Aminoalkohole oder die entsprechenden Säurehalogenide oder Ester mit den Aminoalkoholen umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelle Derivate der 2-Phenylacrylsäure die Ester, basischen Ester oder Nitrile verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Auslegeschrift B 32613 IVb/12o (bekanntgemacht am 22. 3. 1956);

deutsche Patentschriften Nr. 526 168, 710 131, 913 178; Organic Reactions, Bd. IV, 1948, S. 67bis72, 102bisll2;

C. rend, hebd., Bd. 237, 1953, S. 1529 bis 1531;

Arch, exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 226, 1955, S. 18 bis 35;

J. Am. Chem. Soc, Bd. 77, 1955, S. 18 bis 35.