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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ester und deren Salze
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Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Säure der allgemeinen Formel
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in welcher R, und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
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in welcher -A,RR und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Alkohols um und führt gewünschtenfalls den erhaltenen Ester in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Die beim Verfahren als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel H und III sind grösstenteils in der Literatur beschrieben und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung kann z. B. durch gemeinsames Erhitzen der Ausgangsmaterialien vorgenommenwerden, wobei das sich bildende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation entfernt wird. Man kann
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inertes Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan oder Diäthyläther, sowie chlorierte Kohlenwas- serstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
An Stelle einer freien Säure der allgemeinen Formel II kann man auch einen niederen Ester, wie z. B. den Methyl- oder Äthylester, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelIIIumsetzen. Diese Um- esterung wird vorzugsweise in überschüssigem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Natriummethylat oder Aluminiumisopropylat, vorgenommen.
Nach einer weiteren Variante dieses erfindungsgemässen Verfahrens lässt man eine Säure der allgemeinen Formel n oder ein Salz einer solchen Säure auf einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III einwirken.
Als solche Salze eignen sich Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, oder Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin, und als reaktionsfähige Ester
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werden vorzugsweise mit den genannten Salzen und Acetate oder Sulfite mit den entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel U umgesetzt. Die Umwandlung der Acetate und Sulfite kann z. B. mit Hilfe von Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure oder von Perchlorsäure vorgenommen werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kommen Salze mit solchen Säuren in Betracht, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gutkristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Milchsaure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure. Phenylessigsäure und Man- delsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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l :Wärmeentwicklung zu beobachten ist. Hernach wird noch 5 h auf 90 bis 100 C erhitzt, anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert, der braungefärbte ölige Rückstand in 150 ml HC1 (1 : 5) aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Benzol ausgeschüttelt. Aus dem Benzol kann nicht umgesetztes Säurechlorid zurückgewonnen werden. Die saure wässerige Phase wird mit 100 ml Zotiger NaOH alkalisch gemacht, wobei sich der Ester als braune ölige Schicht abscheidet ; diese wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 60 ml Benzol extrahiert.
Die benzolische Lösung wird zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet, hierauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum frak-
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(ss'-diäthylaminoäthoxy)-äthylesteräthylaminoäthoxy)-äthylalkohol das Reaktionsgemisch 5 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet dann wie vorher beschrieben auf, so erhält man eine Ausbeute von 34, 7 g.
Bei s pie 1 2 : 5, 6 g KOH (0, 1 Mol) werden in 62 ml Methanol gelöst, unter Rühren werden 16, 6 g α-Cyclohexenylbuttersäure (0,1 Mol) zugetropft und noch 100 ml Toluol zugesetzt. Hierauf wird abdestilliert, die Destillate in Portionen zu zirka je 20 ml mit Wasser gewaschen, die Toluolschichten abgetrennt, getrocknet und wieder In das Reaktionsgemisch übergeführt. Dies wird fortgesetzt, bis nur mehr reines Toluol zurückbleibt, erkennbar an der Innentemperatur von 1100.
Zur siedenden Suspension des so erhaltenen Kaliumsalzes der α-Cyclohexenylbuttersäure in zirka 100 ml trockenem Toluol wird unter Rühren die Lösung von 25 g ss- (ss-Diäthylaminoäthoxy)-äthylchlorid (0, 14 Mol) in 45 ml absolutem Toluol langsam unter Rühren zugetropft. Das ss- (ss'-Ditähyl-
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Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird ausgefallenes KBr entfernt, die Toluollösung nacheinander mit 10 ml Wasser, 30 ml 1%iger NaOH, 10 ml Wasser gewaschen und mit 35 ml konz. HC1 extrahiert und noch zweimal mit je 25 ml HC1 (1 : 3) ausgeschüttelt.
Der saure wässerige Auszug wird mit NaOH (9 g/25 ml H. O) alkalisch gemacht und der so abgeschiedene Ester fünfmal mit je 10 ml Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird bis zur neutralenReak-
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Äther löst, unter Eiskühlung eine filtrierte Lösung von 5, 4 g Citronensäure in 14 ml Methanollangsam zusetzt und anschliessend das Ganze mit 25 ml Äther überschichtet. Das Zitrat fällt in farblosen Kristallen an, welche man aus einem Gemisch Methanol/absolutem Äther umkristallisiert. Fp. 880 ; Aus- beute 11, 5 g.
Beispiel 3 : Geht man an Stelle von Cyclohexenylbuttersäurechlorid von Cyclohexylbuttersäu- rechlorid aus und verfährt im übrigen wie in Beispiel 1 angegeben, so erhält man den < x-Cyclohexylbut-
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(ss'-dDas entsprechende Zitrat wird erhalten, indem man 4 g $α-Cyclohexenylbuttersäure-ss-(ss'-diäthyl- aminoäthoxy)-äthylester (0, 128 Mol), gelöst in 10 ml absolutem Äther, unter Eiskühlung mit einer filtrierten Lösung von 2, 7 g Citronensäure (0, 128 Mol) in 5, 5 ml Methanol versetzt und mit 10 ml absolutem Äther überschichtet. Das Zitrat fällt als farbloser Niederschlag aus und wird aus Methanol/ab- solutem Äther umkristallisiert. Man erhält Kristalle vom Fp. 920, Ausbeute 5, 6 g.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 13 g α-(p-Chlorphenyl)-buttersäurechlorid (0,06 Mol) in 30 ml absolutem Toluol wird unter Rühren bei 20 bis 250 die Lösung von 9, 7 g S - (ss - Diäthylamino - äthoxy)-äthanol (0,06 Mol) zugetropft. Die Reaktion verläuft unter Wärmeentwicklung, anschliessend wird noch 2 h unter Rühren auf 80 bis 90 erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der ölige Rückstand in 75 ml HC1 (1 : 5) aufgenommen und die salzsaure Lösung zur Entfernung des nicht umgesetzten Säurechlorids dreimal mit je 20 ml Äther ausgeschüttelt.
Hierauf wird mit 80 ml 20% figer
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(0,003 Mol) in 3 ml absolutem Äther unter Eiskühlung mit einer filtrierten Lösung von 0, 63 gCitronen- säure (0,003 Mol) in 1. 5 ml Methanol versetzt und das Gemisch mit 5 ml absolutem Äther überschich-
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filtrierten Lösung von l, 05 g Citronensäure (0,005 Mol) in 4 ml Methanol versetzt und noch mit 20 ml absolutem Äther Uberschichtet. Man erhält farblose Kristalle vom Fp. 89 bis 900 ; Ausbeute 2,4 g.
Beispiel 6 : 7,6 g tx- (p-Nitrophenyl)-buttersäurechlorid (0,03 Mol) werden in 30 ml absolutem
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in 10 ml absolutem Äther unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1. 79 g Citronensäure (0,0085 Mol) in 8 ml Methanol, und setzt noch 30 ml absoluten. Äther zu. Man erhält schwach gelb gefärbte Kristalle von Fp. 87 bis 880. Ausbeute 3,8 g.
Bei s pie 1 7 : 18, 6 g a-Cyclohexenylbuttersäurechlorid (0, 1 Mol) werden in 80 ml absolutem Toluol gelöst und langsam mit einer Lösung von 13, 3 g ss-(ss'-Dimethylaminoäthoxy)-äthanol ver setzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch 3 h bei 90 bis 1000 gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Der erhaltene α-Cyclohexenylbuttersäure-ss- (ss"-dimethylamino-
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Das Zitrat des Esters wird hergestellt, indem man unter Eiskühlung zur Lösung von 4, 1 g des Esters (0, 0145 Mol) in 10 ml absolutem Äther eine filtrierte Lösung von 3,05 g Citronensäure (0,0145 Mol) in 6,5 ml Methanol zufliessen lässt und noch mit 40 ml absolutem Äther überschichtet. Man erhält farblose Kristalle von Fp. 88 bis 89, 50, Ausbeute 6 g.
Beispiel 8 : 11, 3 g α-Cyclohexenylbuttersäurechlorid (0,061 Mol) werden in 30 ml absolutem Toluol gelöst und langsam mit der Lösung von 8,9 g ss- (ss'-Dimethylamino-isopropoxy) - äthanol (0, 061 Mol) unter Rühren versetzt. Man lässt das Reaktionsgemischnoch 3 h bei 90 bis 1000 ausreagieren.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Der α-Cyclohexenylbuttersäure-ss- - -dimethylamino-isopropoxy)-äthylester wird als schwach gelbliche Flüssigkeit vom Kplo 173 bis 175 erhalten. Ausbeute 8,5 g.
Zur Herstellung des Zitrates werden 3, 6 g des Esters (0,012 Mol) in 9 ml absolutem Äther gelöst und unter Eiskühlung mit der Lösung von 2, 52 g Citronensäure (0,012 Mol) in 5 ml Methanol versetzt und mit
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Beispiel 9 : 15, 2 g a- (p-Chlorphenyl)-capronsäurechlorid (0, 062 Mol) werden in 40 ml absolutem Toluol gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 10 g 8 (ss'-Diäthylaminoäthoxy)-äthanol (0, 062 Mol) in 20 ml absolutem Toluol vereinigt ; hiebei tritt starke Wärmeentwicklung auf.
Man lässt das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur stehen und arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben auf.
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(p-Chlorphenyl)-capronsäure-ss- (ss'-diäthylaminoäthoxy)-äthylesterDas Zitrat des Esters wird erhalten, indem man die Lösung von 7, 4 g des Esters (0, 02 Mol in 20 ml absolutem Äther mit einer Lösung von 4, 2 g Citronensäure (0,02 Mol) in 6, 5 ml Methanol versetzt und unter Eiskühlung noch mit 30 ml absolutem Äther überschichtet. Man erhält 9, 5 g Zitrat als farblose Kristalle vom Fp. 840.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 32, 5 g α-(p-Chlorphenyl)-valeriansäurechlorid (0,14 Mol)
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äthanol (0, 14 Mol) in 30 ml absolutem Toluol zutropfen. Das Reaktionsgemisch verbleibt 24 h bei 20 bis 250 und wird wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Der a- (p-Chlorphenyl)-valeriansäure- -ss-(ss'-diäthylaminoäthoxy)-äthylester ist eine gelbliche Flüssigkeit vom Kp 10 213 bis 2140. Ausbeute 33 g.
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Zur Herstellung des Zitrates löst man 7, 1 g des Esters (0, 02 Mol) in 30 ml absolutem Äther und setzt unter Eiskühlung eine Lösung von 4,2 g Citronensäure (0, 02 Mol) in 6,5 ml Methanol zu, weiters noch 35 ml absoluten Äther. Das Zitrat fällt in farblosen Kristallen vom Fp. 82 an. Ausbeute 9,2 g.
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11 : 12, 9 g' -Cyclohexenylcapronsäurechlorid (0, 06aminoäthoxy)-äthylester als gelbliche Flüssigkeit vom Kp 10 202 bis 205 . Ausbeute 13,2 g.
Zur Herstellung des Zitrates des Esters setzt man zu der Lösung von 5,5 g des Esters (0, 0162 Mol) in 20 ml absolutem Äther unter Eiskühlung eine Lösung von 3,3 g Citronensäure (0,0162 Mol) in 4,5 ml Methanol zu und überschichtet noch mit 35 ml absolutem Äther. Das Zitrat bildet farblose Kristalle vom Fp. 82,5 bis 840. Ausbeute 4,6 g.
Beispiel 12 : 10, 1 g a-Cyclohexenylvaleriansäurechlorid (0,05 Mol) werden in 40 ml absolutem Toluol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 8,05 g ss- (ss'-Diäthylaminoäthoxy)-äthanol in 20 ml absolutem Toluol versetzt, wobei ziemlich starke Erwärmung des Resktionsgemisches zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch verbleibt anschliessend 20 h bei 20 bis 250 und wird analog den An-
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äthylester wird als gelbliche Flüssigkeit vom Kp 10 197 bis 1990 erhalten. Ausbeute 9,4 g.
Das Zitrat wird erhalten, indem man zur Lösung von 3, 1 g Ester (0,0096 Mol) in 15 ml absolutem Äther unter Eiskühlung eine Lösung von 2,0 g Gitronensäure (0,0096 Mol) in 4 ml Methanol zufliessen lässt und noch mit 25 ml absolutem Äther versetzt. Das Zitrat fällt in Form farbloser Kristalle vom Fp. 88 bis 900 an. Ausbeute 4,2 g.
Beispiel 13 : Die Lösung von 11, 1 g α-Cyclohexylvaleriansäurechlorid (0, 055 Mol) in 40 ml absolutem Toluol wird unter Rühren langsam mit einer Lösung von 8,8 g ss- (ss'-Diäthylaminoäthoxy)-
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Flüssigkeit. Ausbeute 11 g.
Zur Herstellung des Zitrats löst man 3 g Ester (0,0092 Mol) in 20 ml absolutem Äther, setzt eine Lösung von 1, 83 g Citronensäure (0, 0092 Mol) in 6 ml Methanol unter Eiskühlung zu und hernach noch 30 ml absoluten Äther. Das Zitrat bildet farblose Kristalle vom Fp. 95 bis 970. Ausbeute 3,9 g.
Beispiel 14 : 10,6 g α-Cyclohexenylbuttersäurechlorid (0, 049 Mol) werden in 35 ml absolutem Toluol gelöst und langsam unter Rühren mit einer Lösung von 7,9 g ss- (ss'-Diäthylaminoäthoxy)-äthanol (0, 049 Mol) in 20 ml absolutem Toluol versetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch stark erwärmt ; hernach lässt man noch 20 h bei 20 bis 25 stehen, arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben auf und erhält
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(ss'-diäthylaminoäthoxy)-äthylester8, 5 g.
Das Zitrat wird erhalten, indem man die Lösung von 4,3 g Ester (0, 0127 Mol) in 25 ml absolutem
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unterBeispiel 15 : 7,8 g α-Cyclohexenylbuttersäurechlorid (0,042 Mol) werden in 20 ml absolu tem Toluol gelöst, unter Rühren mit einer Lösung von 7, 3 g ss- (ss'-Piperidinoäthoxy)-äha- nol (0,042 Mol) in 20 ml absolutem Toluol versetzt und noch 2 h bei 90 bis 1000 gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Der α-Cyclohexenylbuttersäure-ss-(ss'-piperi- dinoäthoxy)-äthylester ist eine schwach gelbliche Flüssigkeit vom Kp 208 bis 2100. Ausbeute 6, 3 g.
Das Zitrat kann durch Vereinigung der Lösungen von5 g Ester (0,015 Mol) in 25 ml absolutem Äther und 3, 2 g Citronensäure (0, 015 Mol) in 8 ml Methanol und anschliessenden Zusatz von 35 ml absolutem Äther erhalten werden. Das Zitrat bildet farblose Kristalle vom Fp. 63 bis 650. Ausbeute 6, 7 g.