AT242139B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I : 
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 worin R einen Alkylrest mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen und R'den   Methylrest     (Ci.   oder ss) bedeutet und deren Säureadditionssalze. 
 EMI1.2 
 Formel II : 
 EMI1.3 
 
In dieser Formel besitzen R und   R'die   oben angegebene Bedeutung. Die Wasserabspaltung wird in Gegenwart der üblichen wasserabspaltenden Mittel, beispielsweise von Säuren, wie Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Lewis-Säuren, wie beispielsweise Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, bei Temperaturen von 0 bis 1200C in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthanol oder Aceton, durchgeführt. 



   ZurHerstellungderAusgangsverbindungenIIkannmanein3-Methyl-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidin 

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 mit einem 3-Thienyl-3-hydroxy-propylhalogenid umsetzen. Bei dieser Reaktion arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines   organischen Lösungsmittels   und einer Base bei Temperaturen zwischen 50 und   1500C.   



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich ebenfalls in bequemer Weise durch Umsetzung eines sekundären Piperidinderivates der Formel III mit Formaldehyd und 2-Acetylthiophen nach Mannich und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe gemäss folgendem Schema herstellen : 
 EMI2.1 
 Die Umsetzung nach Mannich wird in saurer Lösung, vorteilhaft in Gegenwart   eines niedrigmole-   
 EMI2.2 
 
B.triumborhydrid. 



   Von den Endprodukten der Formel I existieren je zwei Diastereoisomere. Die Trennung dieser cis-trans-Isomeren wird vorteilhaft bereits auf der Stufe des l-Tosyl-3-methyl-4-phenyl-4-cyanopiperidins durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise   ausChloroform/Äthanol   oder Aceton vorgenommen. Die so erhaltene niedrig schmelzende Verbindung wird hinsichtlich der Konfiguration der Methylgruppe 
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 piperidin bezeichnet. 



   Die neuen Piperidinderivate sind therapeutisch wertvolle Verbindungen ; sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke zentralanalgetische Wirkung aus, die bei erheblich geringerer Toxizität wesentlich stärker als die des Morphins ist. Auch die unangenehmen Nebenwirkungen des Morphins, insbesondere die Atemdepression, sind bei den vorliegenden Substanzen erheblich geringer als bei Morphin selbst. 
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 in 25 ml Aceton 16   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach Abdampfen des Acetons wird der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert und 0, 8 g   (800/0   der Theorie) 1-(3'-Thienylallyl)-3ss-methyl-4-phenyl-   - 4-carbäthoxypiperidin -hydrochlorid   vom Fp. 207 - 208 C erhalten. 



   Zur Herstellung des 1- (3'-Thienyl-3'-hydroxypropyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin- - hydrochlorids werden 2, 3 g 3ss-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin, 1, 26 Natriumbicarbonat und 2, 2 g   3-Thienyl-3 -hydroxypropylbromid   in 25 ml Äthanol 48 h unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Äthanol verdampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die anorganischen Salze durch dreimaliges Waschen mit je 30 ml Wasser entfernt. Die Chloroformlösung wird   über Na-   triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das 1- (3'-Thienyl-3-hydroxy-propyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin, das in etwa 30 ml Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (PH etwa 2) versetzt wird.

   Nach Zugabe von absolutem Äther bis zur Trübung erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 130-1400C. 



    Beispiel 2: 1-(3-Thienylallyl)-3&alpha;-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid.   



   Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus   1-     (3'-Thienyl-3'-hydroxy-     propyl)-3&alpha;-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid durch Wasserabspaltung   das 1-   (3'-Thi-     enylallyl)-3&alpha;-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid   vom Fp. 2000C in einer Ausbeute von   800/0   der Theorie. 



   Beispiel3 :1-(3'-Thienylallyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid. 



   2 g 1- (3'-Thienyl-3'-hydroxypropyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid werden in 50 ml Aceton 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Acetons wird der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 1, 62 g   (81'ho   der Theorie)   1- (3'-Thienylallyl) -3ss-me-   thyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid vom Sp.   207-208 C.   



   Das als Ausgangverbindung verwendete 1- (3'-Thienyl-3'-hydroxypropyl)-3ss-methyl-4-phenyl-   - 4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid   kann man auf folgende Weise erhalten
2, 5 g   3ss-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin, 1, 3   g 2-Acetylthiophen,   1 g ParaformaldelÌyd,   2 ml konz. Salzsäure und 15 ml Alkohol werden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach 20 h wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in   20longer   Essigsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen, mit kalter Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand, der in Äther aufgenommen und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt wird.

   Das rohe Salz wird aus 
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 20 ml Äthanol,   7, 5   ml 2n-Natronlauge und 0, 54 g Natriumborhydrid werden 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das überschüssige Natriumborhydrid durch Ansäuern mit 2n-Salzsäure zersetzt, die Reaktionslösung mit Ammoniak alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen 
 EMI3.2 
   5vom Fp. 130-1400C. 



  Beispiel 4: 1-(3'-Thienylallyl)-3&alpha;-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid,  
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus   1- (3' -Thienyl-3'-hydroxy-     propyl)-3&alpha;-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid 80%   der Theorie 1-   (3'-Thienylallyl)-     -3&alpha;-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid   vom Fp. 200 C. 



   Die Herstellung der Ausgangsverbindung kann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise durchum- 
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 vom Sp.bis 1580C und anschliessender Reduktion zum   1-(3'-Thienyl-3'-hydroxypropyl)-3&alpha;-methyl-4-phenyl-   -4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid vom Fp.   170 - 1720C   erfolgen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 worin R und R'die angegebene Bedeutung besitzen, mit wasserabspaltenden-Mitteln behandelt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserabspaltende Mittel Säuren oder Lewis-Säuren verwendet werden.