AT214582B

AT214582B - Verfahren zur Herstellung von 3β-Hydroxy- oder 3β-Acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-en

Info

Publication number: AT214582B
Application number: AT703458A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1957-10-09
Filing date: 1958-10-07
Publication date: 1961-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 3ss-Hydroxy- oder
3ss-Acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-en
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 3ss-Hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-ens und dessen 3ss -Acylderivate der allgemeinen Formel I
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worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit nützlichen biologischen Eigenschaften und insbesondere zur Herstellung von 6-methylierten Steroidhormonen, wie 6a-Methylprogesteron und 6ct-Methyläthisteron, von Bedeutung.

Gemäss der Erfindung wird als Ausgangsmaterial 3ss-Hydroxy-25D-spirost-5-en (Diosgenin) oder dessen 3ss-Acylderivat der nachstehenden allgemeinen Formel II verwendet.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung des 3ss-Acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-ens besteht darin, dass man ein 3ss-Hydroxy-oder 3ss-Acyloxy-25D-spirost-5-en der allgemeinen Formel II
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worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer organischen Persäure unter Bildung des 3ss-Hydroxy- oder 3ss-Acyloxy-5, 6&alpha;-epoxy-5&alpha;

, 25D-spirostans der allgemeinen Formel III

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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt, das 30-Hydroxy-oder 3ss-Acyloxy- - 5, 6a-epoxy-5a-25D-spirostan mit einem Methyl-Magnesiumhalogenid umsetzt, zu einem 3B-Acyloxy- -6ss-methyl-5ot, 25D-spirostan-5-ol der allgemeinen Formel IV
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, reacyliert und unter Bildung des 3ss-Acyloxy-6-methyl- - 25D-spirost-5-ens dehydratisiert.
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drolysiert werden.

Als organische Persäure kann Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure verwendet werden. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel der üblichen Art, z. B. Äthyläther, Benzol oder Chloroform, durchgeführt werden.

Die Behandlung der Epoxyverbindung III mit Methylmagnesiumjodid oder-bromid wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Äthyl- oder Butyläther, Benzol oder Toluol bei einer Temperatur zwischen 20 und 800C durchgeführt, wobei ein Produkt erhalten wird, welches nach der Acylierung 38-Acyloxy- -6ss-methyl-5&alpha;,25D-spirostan-5-ol der allgemeinen Formel IV, worin R Acyl bedeutet, ergibt.

Die Dehydratisierung der zuletzt genannten Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden. So kann man die Dehydratisierung mit einem Reagens, wie Thionylchlorid, in einer Base, wie Pyridin, oder mit einem Reagens, wie Schwefelsäure, in einem Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, bewirken. Anderseits kann die Dehydratisierung durch Ausdehnen der Behandlung des Epoxyds der allgemeinen Formel III mit dem Grignardreagens unter Verlängern der Erhitzungsdauer erreicht werden.

Die Dehydratisierung, welche in dieser Weise bewirkt wird, kann bei einer Temperatur zwischen 60 und 120 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 C, durchgeführt werden, wobei ein Reaktionsprodukt erhalten wird, das nach Acylierung das 3ss-Acyloxy-6-methyl- - 25D-spirost-5-en, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Acylrest bedeutet, liefert.

Die Hydrolyse der Acylgruppe in der zuletzt genannten Verbindung zur Herstellung der 3ss-Hydroxy- Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann durch übliche, an sich bekannte Methoden bewirkt werden, z. B. unter Verwendung einer wässerig-äthanolischen Kaliumhydroxydlösung.

Beispiel 1 : 3 g 3B-Hydroxy-25D-spirost-5-en (eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet) werden in 85 ml Chloroform über Nacht bei 00C mit ätherischer Monoperphthalsäure (45 ml, die 2 g Säure enthalten) stehengelassen. Nach Zusatz von weiterem Äther wird die Lösung mit Kaliumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, zur Trockne gebracht und eingedampft.

Der Rückstand wird aus Chloroform/Methanol (1 : )- umkristallisiert, wobei das 5, 6a- Epoxy-
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10 g des vorstehend genannten 5, 6a-Epoxyds werden in 300 ml Benzol und 200 ml Äther zu einer Grignardlösung gegeben, die aus 5,0 g Magnesium und 15 ml Methyljodid in 100 ml Äther hergestellt worden war. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss wird die Mischung gekühlt und mit einer Lösung von 50 g Ammonchlorid in 100 ml Wasser behandelt, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird das 6ss-Methyl-5&alpha;,25D-spirostan-3ss,5-diol (eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet) in Form von Nadeln mit dem Schmelz-
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(c = 0,406, in Chloroform), erhalten.

1 g 3ss-Acetoxy-6ss-Methyl-5&alpha;,25D-spirostan-5-ol (eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R Acyl bedeutet) wird in 15 ml Pyridin bei 00C mit 5 ml Thionylchlorid behandelt und 10 Minuten bei dieser Temperatur stehengelassen. Dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen und nach 1 Stunde werden die Festkörper abfiltriert, getrocknet und aus Methanol unter Bildung des 3ss-Acetoxy-6-methyl-
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(c = 0,356, in Chloroform) erhalten.

1, 0 g des vorstehend genannten 3ss-Acetats werden in einer Lösung von 0, 3 g Kaliumhydroxyd in 90%igem wässerigem Methanol 1/2 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird Wasser bis zur Trübung zugegeben, und das Reaktionsprodukt, das sich beim Abkühlen abscheidet, wird aus Methanol umkristal-
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phthalsäure (75 ml, die 3, 33 g Säure enthalten) behandelt. Die Lösung wird dann mit Kaliumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/ Methanol (1 : 2) umkristallisiert, wobei 3ss-Acetoxy-5, 6a-epoxy-5a, 25D-spirostan in Form von Platten
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20 g des vorstehend genannten Epoxyds werden in 250 ml trockenem Benzol zu einer Grignardlösung gegeben, die aus 20 g Magnesium und 52 ml Methyljodid in 400 ml n-Butyläther hergestellt worden war.

Die Mischung wird 6 Stunden auf 80-85 ? C erhitzt. Die gekühlte Lösung wird dann tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt und die Mischung wird zur Entfernung der Lösungsmittel 3 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Essigsäure behandelt und das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand, der nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibt, wird in 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf 1000C erhitzt, dann in Wasser gegossen und 1/2 Stunde gerührt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 3B-Acetoxy-6-methyl-25D-spirost-5-en (eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
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in Chloroform), erhalten wird.

Beispiel 3 : O, 5g eines gemäss Beispiell hergestellten 3ss-Acetoxy-6ss-methyl-5&alpha;,25D-spirostan- - 5-ols (eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R Acyl bedeutet) werden unter Erwärmen in 50 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, worauf die Lösung auf 20 - 250C abgekühlt und mit 0,25 ml konz. Schwefelsäure behandelt wird. Es wird 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird in Wasser gegossen, gerührt, und die sich bildenden Feststoffe werden nach 1/2 Stunde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3ss-Acetoxy-6-methyl-25D-spirost-5-eninForm von Platten erhalten wird, die einen Schmelzpunkt und, in Mischung mit einem authentischen Präparat, einen Mischschmelzpunkt von 218 bis 2200C zeigen.

Beispiel 4 : 1 g 6-Methyl-5&alpha;25D-spirostan-3ss,5-diol(eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet) wird in 10 ml Pyridin aufgelöst und mit 1 ml Caprylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Rückstand wird nach Verjagen
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25D-spirostan-5-011 g des 3B-Capryloxy-6-methyl-5a, 25D-spirostan-5-ols wird in 15 ml Pyridin bei 00C mit 5 ml Thionylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 10 Minuten stehengelassen.

Dann wird die Mischung in ein Eiswassergemisch gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit ver- dtinnter Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand in Hexan aufgelöst und durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne perkoliert. Nach Einengen der Hexaneluate wird 38-Capryloxy-6-methyl-25D-spirost-5-en (eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R = C H CO-bedeutet) erhalten, welches aus absolutem Äthanol umkristallisiert und da-
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- 790C. [a]PATENTANSPRÜCHE :
1.

Verfahren zur Herstellung von 3ss-Hydroxy- oder 3ss-Acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-en, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3ss-Hydroxy- oder 3ss-Acyloxy-25D-spirost-5-en der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer organischen Persäure, z. B. Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, unter Bildung eines 38-Hydroxy- oder 3ss-Acyloxy-5,6&alpha;-epoxy-5&alpha;,25D-spirostans der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt, das SB-Hydroxy-oder Sss-Acyloxy- - 5a, 6a-epoxy-5a, 25D-spirostan mit einem Methylmagnesiumhalogenid in einem Lösungsmittel umsetzt, zu 3ss-Acyloxy-6ss-methyl-5α,25D-spirostan-5-ol der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin R die oben angegebene Bedeutung hat, reacyliert, diese Verbindung zum 3ss-Acyloxy-6-methyl- - 25D-spirost-5-en dehydratisiert und gewünschtenfalls das S -Acyloxyderivat, z. B. mit eässerig- äthanolischem Kaliumhydroxyd, zu 3ss-Hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-en hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Thionylchlorid in Pyridin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel eine Mischung von Schwefelsäure und einem flüssigen Carbonsäureanhydrid verwendet.