AT214581B - Verfahren zur Herstellung des 6β, 21-Dimethyl-17α-pregn-20-in-3β, 5α, 17 β - triols - Google Patents

Description

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    Verfahren zur Herstellung des 6ss, 21=Dimethyl-17&alpha;-pregn-20-in-3ss, 5&alpha;,17ss-triols   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des   60, 21-Dimethyl-17ct-pregn-20-in-     - 3ss, 5a. 178 -triol   mit der allgemeinen Formel 
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Diese Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese des oral wirksamen Progestagens   6a, 21-Dimethyl-17B-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-3-on   durch Oxydation   mitChromtrioxyd   in Pyridin und Umsetzung des entstehenden 3-Oxoderivats mit einem Wasserstoffionendonator in Äthanol. 
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   -3ss, 5 (x, 178-triols   der allgemeinen Formel I zu schaffen, bei welchem als Ausgangsmaterial   38, 178-Di-     hydroxy-21-methyl-17&alpha;-pregn-20-in-5-en (17&alpha;

  -[Propin-(1)-yl]-androst-5-en-3ss, 17ss-diol)   der allgemeinen Formel 
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 worin R = Wasserstoff bedeutet, verwendet wird. 



   Gemäss der Erfindung erfolgt die Herstellung des   6ss,21-Dimethyl-17&alpha;-pregn-20-in-3ss,5&alpha;,17ss-triods   der allgemeinen Formel I dadurch,   dass man 3ss, 17ss-Dihydroxy-21-methyl-17&alpha;-pregn-20-in-5-on der   allgemeinen Formel II, worin R = Wasserstoff bedeutet oder dessen 3ss-Acyloxydreiv are (R=Acyl) zu dem entsprechenden   5a :, 6a : -Epoxyd   der allgemeinen Formel 

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 in der R Wasserstoff oder Acyl bedeutet, oxydiert und das   5a,     6a-Epoxyd   mit einem Methylmagnesiumhalogenid zur Umsetzung bringt. 



   Die Umwandlung der Verbindung II, in der R Wasserstoff oder Acyl bedeutet, in das entsprechende 5a, 6a-Epoxyd der Formel III, worin R Wasserstoff oder Acyl bedeutet, kann bewirkt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II (R Wasserstoff oder Acyl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Äther oder Chloroform, mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure oder Monoper- 
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 tion, abgetrennt werden kann. Falls als Ausgangsmaterial der Formel II die 3-Hydroxyverbindung verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, das   36-Hydroxy-5'x, 6a-epoxyd   vor der Reaktion mit Methylmagnesiumhalogenid in das   a6 -Acyloxyderivat   umzuwandeln. 



   Die   Überführung   des   3ss -Hydroxy- oder 3ss -Acyloxy-5a,6a-epoxyds   der Formel III, worin R Wasserstoff oder Acyl bedeutet, in das gewünschte   6ss, 21-Dimethyl-17  -pregn-20-in-3ss, 5ct, 17ss-triol   der Formel I kann leicht durch Behandeln der Verbindung mit der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol-oder Butyläther, mit überschtissigem Methylmagnesiumjodid (oder-chlorid   bzw. -bromid),   das wieder in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Butyläther, vorliegt, bewirkt werden. Dann kann die Mischung erhitzt und in der Folge bei einer erhöhten Temperatur belassen werden, bis die Reaktion beendet ist. Hiezu sind im allgemeinen   3 - 5   Stunden bei einer Temperatur   im   Bereich von   78 C   notwendig.

   Anderseits kann die Mischung auch bei Zimmertemperatur   2 - 4   Tage stehengelassen werden. Die Grignardmischung wird dann zersetzt, wobei   z. B.   wässeriges Ammoniumchlorid verwendet werden kann, worauf die Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert und gereinigt wird. 



   Anschliessend wird in Form eines Beispiels eine Methode zur Herstellung des Ausgangsmaterials   38, 17 B-Dihydroxy-21-methyl-17a-pregn-20-in-5-en (17a-[Propin- (1) -yl] -androst-5-en-3B, 17 B-diol)    beschrieben. 



   Eine Lösung des Äthylmagnesiumbromids wird in einer Stickstoffatmosphäre in einem Dreihalskolben 
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 Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt ; dann lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen. Der Rückflusskühler wird dann durch einen mit Aceton und festem Kohlendioxyd gekühlten Kühler ersetzt ; der Tropftrichter wird mit 20 ml Tetrahydrofuran auf -60oC vorgekühlt. 8 g 1-Propin werden in einen auf   -600C gekühlten   Kolben eingewogen, in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, in den Tropftrichter gegeben und rasch unter Rühren zu der Grignard'schen Lösung zugetropft. Es entwickelt sich Äthan und es wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf die Äthanentwicklung aufhört.

   Der   Rückflusskühler   wird dann wieder auf den Kolben gesetzt und es wird unter Rühren eine Lösung von 4, 3 g Dehydroisoandrosteron in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dabei bildet sich eine gelatinöse Fällung ; die Mischung wird unter Rückfluss 2 Stunden weitergerührt. Der Komplex wird mit einer Lösung von 50 g Ammonchlorid in 200 ml Wasser zersetzt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.

   Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein fester Rückstand erhalten, der aus Aceton/Hexan in farblosen Platten mit dem Schmelzpunkt   176-1800C kristallisiert.   Nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol wird das Monohydrat des   17a- [Propin- (1)-yl]-androst-5-en-3ss, 17ss-diols   in Form von Platten mit dem Schmelz- 
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Nachstehend wird das Verfahren gemäss der Erfindung an Hand von Beispielen erläutert. 



   Beispiel 1 : 20 g   30, 178-Dihydroxy-21-methyl-17cx-pregn-20-in-5-en in 250 ml   Tetrahydrofuran werden 24 Stunden bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 20 g Monoperphthalsäure in 400 ml Äther behandelt. Die Mischung wird so lange mit wässerigem Kaliumcarbonat gewaschen, bis die Wasch- 

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 flüssigkeiten alkalische Reaktion zeigen ; dann wird mit Wasser nachgewaschen, bis die   Waschflüssigkei-   ten neutral sind. Die verbleibende organische Schicht wird unter vermindertem Druck etwas eingeengt, in eine verhältnismässig grosse Volumsmenge Wasser gegossen und der grösste Teil der zurückbleibenden Lösungsmittel in einem Luftstrom entfernt.

   Das dabei erhaltene feste Produkt wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei   3ss,     17ss -Dihydroxy-5a, 6a-epoxy-21-methyl-17a-pregn-20-in   nach   fünfstündigem   Trocknen bei 1000C in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt   200 - 2010C   erhalten 
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5 g des festen Reaktionsproduktes werden in 20 ml trockenem Pyridin mit 5 ml Propionsäureanhydrid 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Unter Zusatz von Wasser wird das 3-Monopropionat ausge- 
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 (c = 0,9, in Chloroform). 



     18, 5   g des vorstehend genannten   5a, 6a-Epoxy-3-monopropionats   werden in 600 ml Benzol zu einem Grignardreagens gegeben, das aus 12, 6 g Magnesium, 34 ml Methyljodid und 185 ml Äther hergestellt worden war. Die Mischung wird so lange destilliert, bis eine Dampftemperatur von   780C   erreicht ist, worauf der Rückstand 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Die Mischung wird dann in einem Eisbad gekühlt und der Grignardkomplex unter Rühren und langsamem Zugeben einer Lösung von 80 g Ammonchlorid in 250 ml Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.

   Dabei wird 6ss,   21-dimethyl-17&alpha;-pregn-20-in-3ss,5&alpha;,17ss-triol   in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt   217 - 2200C   erhalten. 
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 :tur mit einer Lösung von 18 g Perbenzoesäure in 450 ml Chloroform behandelt. Die Mischung wird mit Natronlauge und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird. Dabei scheidet sich das   30-Acetoxy-     -5&alpha;,6&alpha;-epoxy-17ss-hydroxy-21-methyl-17&alpha;-pregn-20-in   in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 
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10 g des vorstehend genannten Epoxyds in 1   l   Butyläther werden zu einem Grignardreagens gegeben, das aus 6 g Magnesium und 25 g Methylbromid hergestellt worden war.

   Die Mischung wird gerührt und 4 Stunden auf   800C   erhitzt ; dann wird die Mischung abgekühlt und der Komplex durch langsamen Zusatz einer wässerigen Ammonchloridlösung zersetzt. Das organische Lösungsmittel wird durch Wasserdampfdestillation abgetrieben und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Umkristalli- 
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Claims (1)

1. derivate, vorzugsweise mittels organischer Persäuren, wie Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in Gegenwart organischer Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Äther oder Chloroform, zum entsprechenden 5a, 6a-Epoxyd oxydiert und das Epoxyd mit überschüssigem Methylmagnesiumchlorid, - bromid oder-jodid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Äthyl- oder Butyläther, umsetzt.