<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R'einen Pyranylrest oder ein Wasserstoffatom, R" einen Alkylenrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und Y ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die neuen Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von 21-Halogen- (nor)- - äthisteronen, welche eine hohe progestative Aktivität aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich schematisch durch das folgende Formelschema darstellen, wobei man von einem 17a.-Äthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on oder dem entsprechenden 19-nor-Steroid ausgeht :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
In den obigen Formeln haben R und R"die obigen Bedeutungen, während X ein Halogen bedeutet.
Wenn man von dem 19-nor-17a-Äthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on ausgeht, bei welchem R ein Wasserstoffatom bedeutet, bestehen die Verbindungen II-A, II-B und III ausGemischen vonA -und A(")-An- drostenen, und bei den A")-Verbindungen befindet sich das in der C-10-SteIlung angegebene Wasserstoffatom (R) in der C-6-Stellung.
Geht man von dem 17a-Äthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on aus, bei welchem R eine Methylgruppe bedeutet, so bilden sich die Verbindungen II-A, II-B und III nur in Form des A-Androstens.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine 3-Ketogruppe des Ausgangsstoffes durch Umsetzung mit überschüssigem Äthylenglykol in Benzol, Toluol oder Äthylendichlorid als Lösung- ) mittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, ii die 3-Äthylendioxygruppe übergeführt, wobei das als Nebenprodukt entstehende Wasser fortlaufend entfernt wird.
Die 3-ständige Ketogruppe kann auch durch Austauschdioxolanierung in das 3-Alkylendioxyderivat, z. B. das 3-Äthylendioxyderivat, übergeführt werden, wobei der Äthylenglykolteil von einfachen 2,2-Dialkyldioxolanen, wie 2,2'-Dimethyl-1,3-dioxolan (Acetonäthylenketal) oder vorzugsweise 2-Methyl- -2-äthyl-1,3-dioxolan (Butanonäthylenketal), bei der Umsetzung mit den. Ketonen entweder in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, oder einfach in einem Überschuss des Reagenz in Gegenwart eines sauren Katalysators übertragen wird.
Die 17ss-ol-Gruppe wird durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Reagenz, wie p-ToluolsuIfonylchlorid, in den entsprechenden Tetrahydropyranyläther übergeführt. Diese Umsetzung findet z. B. bei Zusatz von p-Toluolsulfonylchlorid zu einer Lösung des Steroides in überschüssigem Dihydropyran statt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16-64 h gerührt. Das Produkt kann durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer verdünnten Base und anschliessende Extraktion mit Äther gewonnen werden. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in einem Lösungsmittel, wie Petroläther, gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Hiebei erhält man das entsprechende Tetiahydropyranylderivat.
In der Stufe 2 des erfindungsgemässen Verfahrens wird die als Ausgangsstoff verwendete, wie oben beschrieben in 3-und 17-Stellung geschützte Steroidverbindung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel behandelt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Steroidverbindung in tertiärem Butylalkohol gelöst und mit Kalium-tert. butylat und dann mit dem Halogenierungsmittel umgesetzt. Die Wahl des jeweiligen tertiären Alkohols richtet sich nach praktischen Gesichtspunkten, wie Zugänglichkeit, Löslichkeit u. dgl. Die 21-Halogensteroidverbindungen werden zweckmässigerweise durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und Extrahieren mit Äther gewonnen. Die Ätherextrakte werden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd getrennt, wobei man die 21-Halogensteroidverbindung erhält.
Nach der Umsetzung des 17α-Äthinyl-19-nor-4-androsten-17ss-ol-3-ons mit Äthylenglykol in Ge- genwart von p-Toluolsulfonsäure wird das Gemisch aus #5- und #5(10)-17α-Äthinyl-3-äthylendioxy- - 19-nor-androsten-17ss-ol mit Dihydropyran zu den entsprechenden Tetrahydropyranyläthern umgesetzt.
Das Gemisch der #5- und #5(10)-17α-Äthinyl-3-äthylendioxy-19-nor-androsten-17ss-ol-tetrahydropyranyläther wird halogeniert, indem man das Steroid in tert. Butylalkohol löst und die Lösung mit Kalium-
EMI2.1
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von Ig 17a-Äthinyl-19-nor-4-androsten-176-01-3-on in 75 ml Benzol gibt man 7,5 ml Äthylenglykol zusammen mit 50 g p-ToluoIsulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird 20 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider angewendet wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 10 ml Bicarbonatlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und liefern ein Gemisch aus dem in 5-Stellung und dem in 5 (10)-Stellung ungesättigten 17α-Äthinyl-3-äthylendioxy-19-nor-androsten-17ss-ol,
Zu einer Eösung des gesamten aus der obigen Umsetzung erhaltenen Rohmaterials in 10 ml Dihydropyran (über metallischem Natrium destilliert) gibt man unter Rühren 120 mg p-Toluolsulfonylchlorid und setzt das Rühren bei Zimmertemperatur noch 64 h fort.
Nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert man dreimal mit je 50 ml Äther. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 3, 5 g eines rohen Öles, das in
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1