DE1568686B2 - Verfahren zur Herstellung von 5, (10),7-Dehydrosteroiden, sowie verschiedene dabei erhaltene Verbindungen - Google Patents

Description

Äther

CH,-

CH,-

(III)

CH₂
C

/l\

R₁ R₂ CH₂-

bedeutet, worin R₁ Wasserstoff und R₂ Wasserstoff oder eine Äthergruppe oder R₁ und R₂ zusammen eine geschützte Ketogruppe bedeuten und »Äther« eine Äthergruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5(10),6,8(9)-Dehydrosteroid der Formel

(IV)

worin B eine bivalente Gruppe der Formel

CH-

<f (V)

Äther CH-

oder der Formel II oder III bedeutet, mit einem Reduktionssystem aus einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Verbindung umsetzt, die in flüssigem Ammoniak Protonen freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionssystem Lithium in flüssigem Ammoniak verwendet wird.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als in flüssigem Ammoniak Protonen liefernde Verbindung ein tertiärer aliphatischer Alkohol verwendet wird.

4. 3 - Methoxyöstra - 2,5(10),7 - trien - 17 - on-17-äthylenketal.

5. 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/i-ol.

6. Π β - Hydroxyöstra - 5(10),6,8 - trien - 3 - on-3-äthylenketal.

7. Π β - Hydroxyöstra - 5(10),7 - dien - 3 - on-3-äthylenketal.

8. 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/i-ol.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5(10),7-Dehydrosteroiden.

Die Anmelderin hat gefunden, daß eine Anzahl von 5(10),7-Dehydrosteroiden sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Equilin und von verwandten Steroiden mit hormonaler Aktivität als nützlich erwiesen hat. Equilin selbst besitzt östrogene Aktivität, und es ist erwünscht, ein Verfahren zu seiner Herstellung aus leichter verfügbaren Steroiden und insbesondere ein allgemein anwendbares Verfahren zu schaffen, das in der Lage ist, verwandte Verbindungen mit verschiedenen Substituenten zu ergeben.

Bisher war es bei der gewerblich verwertbaren Herstellung von Equilin und verwandten Verbindungen notwendig, den Urin von trächtigen Stuten zu extrahieren; so enthalten im Handel befindliche Präparate Materialien, die aus dieser Quelle stammen. Es wurden auch Teilsynthesen von Equilin beschrieben, so von Z d e r i c et al., Steroids, 1963, 1, 233, wo von 19-Nortestosteron ausgegangen wird und 6 Stufen erforderlich sind, die eine mikrobiologische Dehydrierung enthalten. Bagli, Norand, Wiesner und C a u d r y beschreiben in Tetrahedron Letters, 1964, 387, eine 3- bis 4stufige chemische Synthese, ausgehend von 19 - Hydroxyandrosta - 4,6 - dien-3,17-dion. Bisherige Versuche, den Ring B von Equilenin zu reduzieren, waren weitgehend erfolglos. Lediglich die Hydrierung von Equilenin in basischem Medium in Anwesenheit von Raney-Nickel ergibt 8a-östradiol in geringer Ausbeute von 14% und vorwiegend nichtphenolisches Material (Dauben und Ahramijsan, J. Amer. Chem. Soc, 1956, 78, 633. Die deutsche Offenlegungsschrift 15 68 687 der Anmelderin vom gleichen Anmeldetag beschreibt die Herstellung von Equilin und von verwandten Verbindungen aus 3-Äthern von 2,5(10),7-Dehydrosteroiden mit einem 9«-Wasserstoffatom. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 5(10),7-Dehydrosteroiden aus leichter erhältlichen Verbindungen, wie Equilenin, zu schaffen. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 5(10),7-Dehydrosteroiden mit der Struktur

geschaffen, worin A eine bivalente Gruppe der Formel

CH,-CH

/ \
Äther CH,-

(H)

(111)

CH₂-CH,
C

/l\

R₁ R-2 CH,

bedeutet, worin R₁ Wasserstoff und R, Wasserstoff oder eine Äthergruppe oder R₁ und R, zusammen eine geschützte Ketogruppe bedeuten und »Äther« eine Äthergruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5(10),6,8(9)-Dehydrosteroid der Formel

(IV)

worin B eine bivalente Gruppe der Formel

CH-

p^H (V)

Äther CH-

oder der Formel II oder III bedeutet, mit einem Reduktionssystem aus einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Verbindung umsetzt, die in flüssigem Ammoniak Protonen freisetzt.

Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, die Ringe A und B von Equilenin und verwandten Verbindungen für verschiedene Zwecke zu reduzieren, es wurde jedoch bisher keine Reduktion von 5(10),6, 8(9)-Dehydrosteroiden unter Bildung von verwandten 5(10),7-Dehydrosteroiden in der Literatur beschrieben. Die Tatsache, daß gemäß dem vorliegenden Verfahren 5(10),7-Dehydrosteroide mit dem benötigten 9a-Wasserstoffatom gebildet werden, ist besonders vorteilhaft, da die benötigten Equilinderivate dann durch anschließende Behandlung mit einem Bromierungsmittel, gefolgt von. Bromwasserstoffabspaltung (gewöhnlich spontan) hergestellt werden können, wie es in der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 687 beschrieben ist.

Das im Reduktionssystem verwendete Alkalimetall ist vorzugsweise Lithium.

Die in flüssigem Ammoniak Protonen liefernde Verbindung, d. h. eine Verbindung, die in einem derartigen System als Säure wirkt, ist zweckmäßigerweise ein Alkohol, vorzugsweise ein tertiärer aliphatischer Alkohol, wie t.-Butanol.

Es kann ein Lösungsmittel für das Steroid anwesend sein, zweckmäßigerweise ein cyclisches oder acyclisches Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen in der Größenordnung von 2 bis 5 Stunden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können verschiedene Substituenten in den Ringen C und D tragen, beispielsweise eine 17-Oxogruppe, eine geschützte 17-Oxogruppe, wie eine Ketalgruppe, oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe oder eine 17-Acylgruppe, 17-Acetoxyacetylgruppe, eine aliphatische oder araliphatische Gruppe in 17-Stellung, in Gegenwart oder Abwesenheit einer 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe. Die 17-Acyloxygruppe kann beispielsweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Propionyloxy- oder Acetoxygruppe. Die aliphatische Gruppe in 17-Stellung kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, 5,6-Dimethyl-hept-3-en-2-yl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppe u. dgl. sein. Eine Alkinylgruppe in 17a-Stellung, beispielsweise die Äthinylgruppe, kann durch das Metall/Amin-Reagens zu einer Alkylgruppe reduziert werden, und eine 17/J-Hydroxygruppe mit einer derartigen 17a-Alkinylgruppe kann unter Bildung einer Alkenylgruppe eliminiert werden. Die 13-Stellung kann eine Alkylgruppe tragen, die vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe sein kann. Jede Gruppe, die durch das verwendete Reduktionssystem reduziert werden würde, kann gegebenenfalls vor der Reduktionsstufe geschützt werden. So können beispielsweise reduzierbare Oxogruppen mit üblichen Schutzreagenzien umgesetzt werden, beispielsweise mit Glycolen u. dgl.

Die Äthergruppen in 3-Stellung können beispielsweise niedrige Alkyläther, z. B. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen oder Cycloalkoxygruppen, wie Cyclopentyloxygruppen sein, oder es kann zweckmäßiger sein, eine Gruppe zu verwenden, die leicht entfernt werden kann. So kann beispielsweise der Tetrahydropyranyläther verwendet werden.
5(10),6,8(9)-Steroide mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung (beispielsweise Equilenin) können vor der Reduktion in ihre Äther in 3-Stellung übergeführt werden, beispielsweise durch übliche Verätherungsreaktionen, z. B. durch Umsetzung eines Halogenids, Sulfats oder p-Toluolsulfonats des Verätherungsrestes mit einem Alkalimetallderivat der 3-Hydroxyverbindung. Tetrahydropyranyläther können durch Umsetzung der 3-Hydroxyverbindung mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran u. dgl. in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise von Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.

Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel V aufweist, können nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 685 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Eine Anzahl derartiger Verbindungen, einschließlich insbesondere einiger Equileninäther in 3-Stellung, sind bekannte Verbindungen. Diese Verbindungen ergeben bei der erfindungsgemäßen Reduktion Steroide der Formel I, worin A die Formel 11 aufweist, und derartige Produkte sind besonders brauchbar bei der Herstellung von östrogenem Hormonequilin und nahe verwandten Verbindungen.

Die Ausgangsverbindungen mit der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin B die Formel V aufweist, durch Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak erhalten werden. Diese Reduktion bildet auch eine bedeutende Menge der gewünschten Verbindung der Formel I, worin A die Formel II aufweist, jedoch kann gleichzeitig eine brauchbare Ausbeute der Verbindung der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, erhalten und durch Abtrennung gewonnen werden. Verbindungen der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, ergeben bei der erfindungsgemäßen Reduktion Verbindungen der Formel I, worin A die Formel II aufweist.

Ausgangsverbindungen mit der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, worin R₁ und R₂ eine Ketonschutzgruppe darstellen, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, durch Umwandlung der Enoläthergruppierung in eine geschützte Ketongruppierung erhalten werden. So ergibt beispielsweise die Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, oder einer organischen Säure, wie Oxal- oder p-Toluolsulfonsäure, eine Ketalgruppierung. Die Ketonschutzgruppe muß selbstverständlich durch das Metall/Ammoniakreagens unreduziert bleiben und stellt vorzugsweise eine Ketalgruppe dar, beispielsweise eine Äthylenketal-, 1,2-Propylenketal- oder Dimethylketalgruppierung u. dgl. dar. Wenn Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, wobei R₁ Wasserstoff und R₂ eine Äthergruppe darstellt, benötigt werden, können diese durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, worin B die Formel II aufweist, erhalten werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. unter Verwendung von Palladium oder Platin als Katalysator.

Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, wobei R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin B die Struktur V aufweist, durch Reduktion mit Kalium in flüssigem Ammoniak erhalten werden, wobei eine Fraktion mit der benötigten Formel isoliert werden kann.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie zu beschränken.

B ei spi el 1
3-Methoxyöstra-2,5(l 0),7-trien-17/J-ol

600 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 6,27 g Equileninmethyläther in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 150 ml t.-Butanol abdestilliert. 6,58 g Lithium werden in kleinen Stücken im Verlauf von 30 Minuten zu der gerührten Reaktionsmischung gegeben, und nach 4 Stunden wird der Überschuß an Lithium durch die Zugabe von 300 ml Äthanol zerstört. Das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen, und die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, und die getrocknete Lösung (MgSO₄) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (6,85 g). Dieser wird aus Äther kristallisiert, wobei sich das Trienol (2,89 g) ergibt, das nach der Dampfphasenchromatographie eine Reinheit über 95% besitzt. Weiteres Kristallisieren, zuerst aus Äther, dann aus Äthanol, ergibt 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-170-olalsÄthanolsolvatmiteinemF. = 176 bis 178° C (evakuierte Kapillare), [«] ₀ = +176° (c = 1,1 in CHCl₃).

Beispiel 2
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/i-ol

500 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 5,23 g 3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 6,8-pentaen-17/3-ol (hergestellt nach dem Verfahren Bachmann und Drei ding, J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 1323) in 165 ml trockenem Tetrahydrofuran und 125 ml t.-Butanol abdestilliert. 5,41g Lithium werden in kleinen Stücken langsam zugegeben, und nach 4 Stunden wird der Überschuß an Lithium durch die Zugabe von 250 ml Äthanol zerstört. Das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen, und die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, und die getrocknete Lösung (MgSO₄) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (5,4 g). Dieser wird aus Äther kristallisiert, wobei sich 219 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol mit einem F. = 157 bis 165° C (evakuierte Kapillare) ergeben.

Beispiel 3
3-Methoxy-17a-methylöstra-2,5( 10),7-trien-1 Tß-o\

25 ml Ammoniak werden vom Natrium in eine gerührte Lösung von 252 mg 3-Methoxy-17a-methylöstra -1,3,5(10),6,8 - pentaen -170 - öl (hergestellt nach dem Verfahren von Cohen, Cool und H e w e 11, J. Chem. Soc, 1935, 445) in 8,2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 6,2 ml t.-Butanol abdestilliert, und 284 mg Lithium werden portionsweise zugegeben. Nach 4,5 Stunden werden 15 ml Äthanol zugegeben, um den Überschuß an Lithium zu zerstören, und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen. Die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte" werden mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Extrakt (MgSO₄) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (244 mg). 210 mg davon werden aus Äther umkristallisiert, wobei sich 88 mg 3-Methoxy-17a-methylöstra-2,5(10), 7-trien-Πβ-ol mit einem F. = 162 bis 17O⁰C (evakuierte Kapillare) ergeben.

Analyse für C₂₀H₂₈O₂:

Berechnet ... C 79,95, H 9,4%;
gefunden C 80,00, H 9,5%.

Beispiel 4

3-Methoxy-östra-2,5( 10),7-trien-17-on-17-äthylenketal

25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 265 mg 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),

6,8-pentaen-17-on-17-äthylenketal (hergestellt nach dem Verfahren von B u ζ b y et al., J. Med. Chem., 1964, 7, 755) in 8,2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 6,2 ml t.-Butanol destilliert, und 344 mg Lithium werden portionsweise zugegeben. Nach 4,5 Stunden werden 20 ml Äthanol zugegeben, um den Überschuß an Lithium zu zerstören, und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen. Die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Extrakt (MgSO₄) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (249 mg), wovon 138 mg aus Äther umkristallisiert werden, wobei sich 54 mg 3 - Methoxyöstra - 2,5( 10),7 - trien -17 - on -17 - äthylenketal mit einem F. = 166 bis 170° C (evakuierte Kapillare),[«]_D = + 110° (c = 0,7 in CHCl₃) ergeben.

Analyse für C₂₁H₂₈ O₃:

Berechnet ... C 76,8, H 8,6%;
gefunden .... C 76,6, H 8,8%.

B e i s ρ i e 1 5

Die Herstellung von 3-Cyclopentyloxy-östra-2,5(10),7-trien-17/?-ol aus Equilenin

a) Equilenincyclopentyläther

Eine Mischung von 2,05 g Equilenin, 0,496 g Kaliumhydroxyd, 1,05 ml Cyclopentylbromid und 60 ml Äthanol wird unter Rückfluß gekocht. Zwei weitere aliquote Teile der Reagenzien werden in stündlichen Intervallen zugegeben, und nach einer Gesamtkochdauer der Reaktion von 4 Stunden wird konzentriert und gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,05 g Equilenincyclopentyläther mit einem F. = 178 bis 18O⁰C, [«]„ = +72° l_max (in ÄtOH) 235, 269, 279, 290, 325, 340 πΐμ (.= 61800, 5340, 5600, 3630, 2120, 2630) ergeben.

Analyse für C₂₃ H₂₆ O₂:

Berechnet ... C 82,6, H 7,8%;
gefunden.... C 82,7, H 7,9%.

b) 3-Cyclopentyloxyöstra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17/i-ol

Eine Mischung von 12,01 g Equilenincyclopentyläther, 4,2 g Natriumborhydrid, Natriummethylat (aus 0,6 g Na), 50 ml Dioxan und 160 ml Methanol wird IV₂ Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird gekühlt. Es wird Wasser zugefügt. Das Steroid wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei sich die 17/i-Hydroxyverbindung mit einem F. = 133 bis 134⁰C, [«]„ = +32,7° /,„,„ (in ÄtOH) 233, 269, 280, 291, 325, 339 πΐμ (/ = 65500, 5170, 5500, 3530, 2120, 2620) ergibt.

I c) 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7-tricn-17/;-ol

1. Durch Reduktion von 3-Cyclopentyloxyöstra-
; 1,3,5( 10),6,8-pentaen-17/>'-ol

\ 1 1 Ammoniak wird in eine gerührte Lösung von 9.33 g 3 -Cyclopcntyloxyöstra - 1,3,5(IO),6,8 - pentaen-17/i-ol in 310 ml trocknem Tetrahydrofuran und 270 ml t.-Butanol destilliert, und 9 g Lithium werden stückweise zugegeben. Nach 4 Stunden werden 250 ml Äthanol zugefügt, und das Ammoniak wird abdestilliert. Es werden 600 ml Wasser zugegeben, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 5,63 g solvatisiertes 3 - Cyclopentyloxyöstra- 2,5( 10),7- trien -17/V-ol, das V₄ Mol Methanol enthält, ergeben. Es zeigt einen F. = 86⁰C, [a]_D = + 146,5° (in Dioxan).

Analyse für C₂₃H₃₂O₂:

Berechnet ... C 80,1, H 9,5%;
gefunden .... C 80,3, H 9,7%.

2. Durch direkte Reduktion von
Equilenincyclopentyläther

600 ml Ammoniak werden in eine Lösung von 13,5 g Equilenincyclopentyläther in 310 ml trockenem Tetrahydrofuran und 200 ml t.-Butanol destilliert. 13,5 g Lithium wird stückweise zugegeben, und die Mischung wird 4 Stunden gerührt. 500 ml Äthanol werden zugegeben, und das Ammoniak wird abgedampft. 11 Wasser wird hinzugefügt, und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein Solvat des 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7-trien-17/i-ols (7,27 g) mit einem F. = 77 bis 79° C, [«]„ = +130° (in Dioxan) ergibt. IR- und PMR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie zeigen die Identität mit dem vorherigen Produkt.

Beispiel 6

3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/y-ol aus
3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/^-ol

Eine Lösung von 1,8 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),6, 8-tetraen-17/?-ol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran und 60 ml t.-Butanol wird zu 170 ml Ammoniak gegeben, das von Natrium abdestilliert worden ist.

1,79 g Lithium werden stückweise zugegeben, und die Mischung wird 4 Stunden gerührt, und es werden 100 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird in einem Stickstoffstrom abgedampft, und 100 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und der Feststoff wird abfiltriert.

Kristallisation aus Methanol ergibt 0,56 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol mit einem F. = 179 bis 184°C,[«]_O = +182° (in Dioxan).

B e i spi e1 7

19-Norpregna-5( 10),6,8-trans-17(20)-tetraen aus

Equileninmethyläther
60

17α-Äthinyl-3-methoxyöstra-1,3,5( 10),6,8-pcntacn-17//-0I

Eine gesättigte Lösung von 5,25 g Equileninmethyiiither in Äther/Benzol 1:1 wird langsam zu einer Suspension von Natriumacctylid (aus 5,5 g Natrium) in etwa 1 1 Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 2 Tage gerührt, dann werden 11 g Ammoniumchlorid

509 548/368

zugefügt. Das Ammoniak wird abgedampft, und Wasser wird hinzugegeben. Das Steroid wird in Essigsäureäthylester extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich 4,48 g Äthinylcarbinol mit einem F. = 196 bis 198⁰C, [a]₀ = -105° (in CHCl₃), Ä_max (in AtOH) 230, 259, 268, 278, 289, 325, 339 πΐμ (.=66 000, 3670, 4890, 5300, 3550, 2290, 2890) ergeben.

Analyse für C₂₁H₂₂ O₂:

Berechnet ... C 82,3, H 7,25%;
gefunden .... C 82,45, H 7,3%.

Bei spiel 8

17«-Äthy l-3-methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-1 Tß-o\

und 3-Methoxy-19-norpregna-2,5(10),7-trans-

17(20)-tetraen

Eine Lösung von 4,67 g 17a-Äthinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10),6,8-pentaen-17/i-ol in 170ml Tetrahydrofuran und 150 ml t.-Butanol wird zu einer Suspension von Lithiumamid (aus 0,7 g Lithium) in 500 ml Ammoniak gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. 7,5 g Lithium werden stückweise zügegeben, und nach 4 Stunden werden 380 ml Äthanol hinzugefügt. Das Ammoniak wird abgedampft, und 500 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Steroid wird mit Äther extrahiert. Das Steroid wird durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Stufe 2), präparative Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei sich zwei Produkte ergeben: 17a -Äthyl - 3 - methoxyöstra - 2,5(10),7 - trien - 17/i-ol miteinemF. = 109bisll2°C und3-Methoxy-19-norpregna - 2,5(10),7 - trans - 17(20) - tetraen mit einem F. = 117 bis 121°C.

100 mg Oxalsäure in 10 ml Äthylenglykol und 2 g wasserfreiem Calciumsulfat behandelt, und die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden stehengelassen. Das Calciumsulfat wird durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wird in 2n-Natriumcarbonat gegossen, und das Produkt wird in Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther, wobei sich 700 mg 17/f-Hydroxyöstra-5(10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 126 bis 129° C, O] ο = + 33° (c = 0,5 in Dioxan) ergeben.

Analyse für C₂₀H₂₆O₃:

Berechnet ... C 76,4, H 8,3%;
gefunden C 76,7, H 8,3%.

Beispiel 9
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/ϊ-οΙ

25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Suspension von 258 mg 3-Methoxyöstra-l,3, 5(10),6,8-pentaen-17-on in 20 ml t.-Butanol destilliert. 277 mg Lithium werden portionsweise zu der sich ergebenden Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wird 4V2 Stunden gerührt. 25 ml Äthanol werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich 286 mg rohes 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/i-ol ergeben, das ein Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie und Infrarot- und Protonenmagnetische-Resonanz-Spektren zeigt, die denen einer reinen Probe gleichen. Gas/Flüssigchromatographie unter Verwendung von siliciertem Celit zeigt einen Retentionszeit-Peak (16 Minuten) gleich dem einer Standardprobe, es liegen jedoch noch andere Peaks vor, und die Reinheit der Probe wird auf 70% geschätzt.

Beispiel 10
17/i-Hydroxyöstra-5( 10).6,8-trien-3-on-3-äthylenketal

1 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen -17/<-öl in 10 ml Älhylenglykol werden mit einer Lösung von

Beispiel 11

Herstellung von 17/^-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-

3-on-3-äthylenketal und 17/i-Hydroxyöstra-5(10)-en-3-on-3-äthylenketal aus 17/i-Hydroxyöstra-

5( 10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal

Etwa 20 ml Ammoniak werden von Natrium in einen Kolben destilliert, der mit einem Kühler versehen ist, und eine Lösung von 200 mg 17/i-Hydroxyöstra-5(10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml trockenem t.-Butanol wird zugegeben. 200 mg Lithium wird in kleinen Stücken im Verlauf von 15 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt, es werden 5 ml Äthanol zugegeben, und das Ammoniak wird unter Stickstoff verdampfen gelassen. Wasser wird zugegeben, und das Produkt wird mit Äther als weißer Schaum isoliert, der nach seinem Protonenmagnetischen-Resonanz-Spektrum etwa 60% 17/i-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on-3-äthylenketal, etwa 20% 17/i-Hydroxyöstra-5(10)-en-3-on-3-äthylenketal und etwa 10% Ausgangsmaterial enthält. Kristallisation aus Äther ergibt 53 mg 17/?-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 144 bis 149° C, O]₀ = 158° (c = 0,3 in Dioxan). Infrarot- und Protonenmagnetische-Resonanz-Spektren gleichen denen einer Originalprobe.

Beispiel 12
3-Methoxyöstra-2,5( 10),6,8-tetraen-17/i-ol

Etwa 330 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 8,86 g 3-Methoxyöstral,3,5(10),6,8-pentaen-17^-ol in 133 ml trockenem Tetrahydrofuran und 133 ml trockenem t.-Butanol destilliert. 2,9 g Natrium werden stückweise zugegeben, weitere 1,9 g werden nach 5 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, dann werden 56 ml Methanol hinzugegeben. Das Ammoniak wird abgedampft, 250 ml Wasser werden hinzugegeben, und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Steroid wird abfiltricrt und wiederholt aus Äther umkristallisiert, wobei sich 4,52 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/i-olmiteinemF. = 143,5 bis 145"C, O]° = +37,3° (in Benzol), /.„„„ = (in AtOH) 269, 278 πημ (/ = 312, 256) ergeben.

25

Beispiel 13

3-Methoxyöstra-2,5( 10),6,8-tetraen-17/f-ol und
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/f-ol

Etwa 25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine Lösung von 259 mg Equileninmethyläther in 8,2 ml Tetrahydrofuran und 6,2 ml t.-Butanol destilliert, und 890 mg Natrium werden portionsweise zugegeben. Nach 2¹I₂ Stunden werden 30 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird abdampfen gelassen, und die Mischung wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, und die Ätherschicht wird gewaschen und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei 268 mg eines kristallinen Feststoffes zurückbleiben, der bei der Gas/Flüssig-Chromatographie multiple Peaks zeigt, wovon zwei 3 - Methoxyöstra - 2,5(10),6,8 - tetraen -17/9 - öl (75%, Retentionszeit 20,5 Minuten) und 3 - Methoxyöstra-2,5(10),7 - trien - 17/3 - öl (10,5%, Retentionszeit 16,5 Minuten) entsprechen.

Beispiel 14

östra-5(10),6,8-trien-17ß-ol und 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17£-ol

Etwa 500 ml Ammoniak werden in eine gerührte Lösung von 3,63 g 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),6,8-pentaen-17/?-ol in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und 45 ml trockenem t.-Butanol destilliert, 14,6 g Kalium werden stückweise zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß 4 Stunden gerührt, dann werden 200 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird über Nacht abdampfen gelassen, und 100 ml Wasser werden zugegeben. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Steroid wird abfiltriert und getrocknet. Die Gaschromatographie zeigt, daß das Produkt mehrere Komponenten enthält, einschließlich etwa 5% 3-Methoxyöstra-3,5(10),7-trien-17/?-ol. Die Hauptkomponente (etwa 55%) wird aus einem Teil des Produkts durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert, und es wird gezeigt, daß es sich um östra-5(10),6,8-trien-17/?-ol mit einem F. = 146 bis 147°C, O]₀ = +27,5°, A_m„ = 265, 278 πΐμ > = 414, 348) handelt.

Analyse für C₁₈H₂₄O:

Berechnet ... C 84,3, H 9,45%;
gefunden .... C 84,3, H 9,1%.

Beispie 115

17«-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-2,5( 10),
7-trien-20-on-20-äthylenketal

a) na-Hydroxy-S-methoxy-lii-norpregnal,3,5(10),6,8-pentaen-20-on-20-äthylenketal

2,0 g 17« - Hydroxy - 3 - methoxy - 19 - norpregnal,3,5(10),6,8-pentaen-20-on und 40mg Toluol-p-60 sulfonsäure in 100 ml Äthylenglykol werden mit Stickstoffzuführung 1,75 Stunden bei 110⁰C im Vakuum unter Rückfluß gekocht. Die gekühlte Suspension wird in einen Überschuß von 800 ml wäßriger, 2%iger Natriumbicarbonatlösung gegossen, und die 2,2 g 20-Äthylenketal, λ,_ηαχ (in ÄtOH) = 230 mμ, E|°'; = 1809, werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.

b) 17a-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-2,5( 10),7-trien-20-on-20-äthylenketal

1,5 g 17« - Hydroxy - 3 - methoxy - 19 - norpregnal,3,5(10),6,8-pentaen-20-on-20-äthylenketal in 50ml Tetrahydrofuran und 40 ml t.-Butanol werden zu etwa 150 ml Ammoniak gegeben, das von Natrium abdestilliert worden ist, 2 g Lithium werden in kleinen Stücken zu der gerührten Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wird A¹I₂ Stunden gerührt. 75 ml Äthanol wird zugegeben, und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 100 ml im Vakuum konzentriert und mit 600 ml Wasser verdünnt. Das niedergeschlagene Produkt (1,3 g) wird durch Filtrierung gesammelt und aus Methanol/Äther und anschließend aus Äther kristallisiert, wobei sich 73 mg l^a-Hydroxy-S-methoxy-19-norpregna-2,5(10),7-trien-20-on-20-äthylenketal ergeben, das in seinem Protonenmagnetischen-Resonanz-Spektrum in Deuterochloroform Banden für das 2-Proton und das 7-Proton (γ 4,70 und 5,33) zeigt, bezogen auf Tetramethylsilan als Standard {γ 10,0).

Beispiel 16
19-Norergosta-5(10),7,22-trien-3-on-3-äthylenketal

a) 19-Norergosta-5(10),6,8,22-tetraen-3-on-3-äthylenketal

2 g 19 - Norergosta - 5(10),6,8,22 - tetraen - 3 - on werden in 200 ml Benzol und 10 ml Äthylenglykol gelöst. 800 mg getrocknete p-Toluolsulfonsäure wird zugegeben, und die Mischung wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, und das Steroid wird mit Benzol isoliert. Kristallisation aus Methanol/ Äther ergibt 1,2 g 19-Norergosta-5(10),6,8,22-tetraen-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 101 bis 104° C, O] = +31° (c = l,0inDioxan).

Analyse für C₂₉H₄₂O₂:

35

55 Berechnet
gefunden .

C 82,4, H 10,0%;
C 82,1, H 9,9%.

b) 19-Norergosta-5(10),7,22-trien-3-on-3-äthyleketal

Eine Lösung von 500 mg 19-Norergosta-5(10),6,8, 22-tetraen-3-on-3-äthylenketal in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und 12ml t.-Butanol wird zu etwa 50ml Ammoniak gegeben, das von Natrium abdestilliert worden ist. 0,5 g Lithium wird hinzugegeben, und die Mischung wird 6 Stunden gerührt. Es wird Äthanol hinzugefügt, um das überschüssige Lithium zu zerstören, und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Wasser wird zugegeben, und das Steroid wird mitÄther isoliert. Kristallisation aus Methanol/Äther ergibt 110 mg 19-Norergosta-5(10),7,22-trien-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 93 bis 95° C, O]" = +113° (c = 0,5 in Dioxan).

Beispiel 17

3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/>'-ol und
3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/i-ol

100 ml Ammoniak werden über Natrium in eine Lösung unter Rühren von 1 g Dihydroequileninme-

thyläther in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran und 24 ml t.-Butanol destilliert, und 1 g Calcium wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach 4 Stunden wird das überschüssige Calcium durch Zugabe von Äthanol zerstört. Das Ammoniak läßt man über Nacht verdunsten. Nach Zugabe von 1500 ml Wasser wird das Steroid mit Äther extrahiert, wobei sich eine Mischung von 20% 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol und 70% 3-Methoxyöstra - 2,5(10),6,8 - tetraen - Π β - öl ergibt. Die Mischung wird durch N. M.R.-Spektroskopie und Gas-

Chromatographie analysiert; 3-Methoxyöstra-2,5(10), 7-trien-17/J-ol zeigt für CH₃O— ein Singulett bei τ = 6,44 und für das Q-Proton ein Singulett bei τ = 4,70; 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/i-ol zeigt für CH₃O — ein Singulett bei τ = 6,37. Die Gaschromatographie zeigt einen Peak mit einer Retentionszeit von 6,7 Minuten für 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/3-ol und einen Peak mit einer Retentionszeit von 10 Minuten für 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/3-ol bei Verwendung einer Säule von 2% QF 1 bei 200⁰C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5(1O).7-Dehydrosteroiden der Formel

worin A eine bivalente Gruppe der Formel

CH

Il
c