DE1793738C3 - 3-0A-11 beta-OB-17alpha-R-17beta-OH-östra-1,3,5 (10)-trlene und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

in der A ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, B einen Methylrest oder Äthylrest und R den Methylrest, Äthinylrest oder But-2-inylrest bedeutet

2. Arzneimittel, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-OA-l 1/i-OB-17a-R-17/3-OH-östra-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel

BO ; CH₃ OH

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in der hier und im folgenden A ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, B einen Methyl- oder ^thylrest und R den Methylrest, Äthinylrest oder But-2-inylrest bedeutet; und Arzneimittel, die eine Verbindung der vorstehenden Formel als Wirkstoff enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel besitzen eine bemerkenswerte östrogene Aktivität, die der der bekannten östrogene und insbesondere der des als besonders wirksam bekannten Äthinylöstradiols überlegen ist.

Es ist bereits bekannt, daß die östradiolderivate, die in ihrem Molekül eine 11-Hydroxy- und eine I7a-Kohlenwasserstoffgrupp{! tragen, eine östrogene Aktivität besitzen, die jedoch ziemlich schwach ist.

Dies trifft z. B. auf das 3-Methoxy-l l/?,17/?-dihydroxy-17a-methyl-östratrien zu (J. Amer. Chem. Soc. [1958], S. 2220).

Es wurde nun gefunden, daß die 11-Äthergruppe völlig überraschend die östrogene Wirkung der genannten östradiolderivate beträchtlich und völlig unerwartet erhöht.

Außerdem unterscheiden sich die Verbindungen der allgemeinen Formel, obwohl sie in 17«-Stellung substituiert sind, durch das Fehlen von leberschädigenden Eigenschaften, wie inn Tierversuch durch die Abwesenheit von Modifikationen in Leberfunktionsprüfungstests festgestellt wurde. Damit ist deren über einen längeren Zeitraum erfolgende: Verabreichung ohne therapeutisches Risiko möglich. So bewirkt ι. B. die Verabreichung von 3,17/i-Dihydroxyll/?-methoxy-17a-äthinyl-öst:ra-1,3,5(10)-trien per os 4 Tage hintereinander beim Kaninchen in der beträchtlichen Dosis von 1 mg/kg weder eine Verminderung des Wertes der Leberfixierung von Bromsulfophthalein (BSP) noch eine Erhöhung des Wertes der Serum-dutamyloxalessigsäure-Transaminase (SGOT) Dasselbe gilt z. B. für 3,17/i-Dihydroxy-l 1,*.. metboxy-17a-methyl-östra-l,3,5(10)-trien.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel können die folgeaden bevorzugten Verbindungen genannt werden:

3,17/*-Dihydroxy-11/i-methoxy- 17«-methyl-östral,3,5(10)-trien, das eine wichtige uterotrophe Aktivität zeigt, die 20- bis 25mal stärker als die des 17u-Äthinylöstradiols und 40mal stärker als die des 3,17/<-Dihydroxy-17a-methyl-östra-l,3,5(10)-triens ist. Diese Verbindung zeigt gleichzeitig auch eine hypocholesterinämische Wirkung bei einer Dosierung von 1 y/kg und eine antizygote Wirkung, die dir des 17a-Äthinylöstradiols überlegen ist, 3,17/i-Dihydroxy-11/i-methoxy-Πα-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien, das eine wichtige östrogene Wirkung zeigt, die etwa 20fach stärker ist als die des nu-Äthinylöstradiols.

Die uterotrophe Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen nach dem Rubin-Test (Endocrinology, 49 [1951], 429) (orale Verabreichung) und auch an Ratten nach dem Lauson-Test (Endocrinology, 24 [1939], 35) (ebenfalls orale Verabreichung) untersucht. Die östrogene Wirkung auf die Vagina wurde nach dem Allen-Doisy-Test untersucht, wobei die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem und subkutanem Wege verabreicht wurden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel eignen sich besonders zur Behandlung von Amenorrhöe, Dysmenorrhöe, wiederholten Fehlgeburten, vormenstruellen Beschwerden und Menopause.

Sie können buccal, perlinguai, transkutan, in lokaler Applikation und rectal angewandt werden.

Die brauchbare Posologie bewegt sich zwischen 5 )- und 3 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und vom angewandten Produkt.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel, die in an sich bekannter Weise nach klassischen Methoden durchgeführt werden, sind in der Stammanmeldung P1618 829.7-42 beschrieben.

Beispiel 1

3,17 /f-Dihydroxy-1 l/i-methoxy-nn-methyl-östral,3,5(10)-trien

Man löst 466 mg S-17/i-hydroxy-östra-4,9-dien in 46 ml Methanol, fügt 466 mg Palladiumhydroxyd zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre; man filtriert, konzentriert die Lösung unter Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation, kühlt 30 Minuten mit Eis, saugt ab. wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet; man erhält 300 mg X\lß- Dihydroxy -11/?- methoxy -17« - methyl - östral,3,5(10)-trien (Ausbeute 65%), das bei 238° C schmilzt, [α]? = + 78,5° (c = 1%, Äthanol).

UV-Spektrum (Äthanol)

Infl. bei 220 ηΐμ EJ-„ = 209

Infl. bei 229 ηΐμ E₁ ¹^_n, = 155

Max. bei 281 ηΐμ F|°° = 58,7

Infl. bei 287 πΐμ E^ = 53,6

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt 3-Oxo-l l/J-methoxy-170-methyI-17/Hiydroxyöstra-4,9-dien kann folgendermaßen hergestellt werden:

Stufe A

3-Oxo-l l/J-hydroperoxy-17«-methyl-17/*-hydroxyöstra-4,9-dien

Man löst 2,814 g S-Oxo-Ha-methyl-n/i-hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien in 28 ml Äthanol, das 1% Triäthyiamin enthält, leitet 4 Stunden Sauerstoff unter Rühren ein und destilliert zur Trockne; der Rückstand wird in 40 ml Methanol gelöst, man behandelt mit Kohle, rührt 30 Minuten, filtriert und wäscht den Filter mit Methanol; die Filtrate werden erneut mit Kohle behandelt; man rührt 30 Minuten, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne; man erhält 3,01 :i g rohes Hydroperoxyd, das man in 10 ml Äthylacet it löst, mit Eis kühlt, abnutscht, mit eisgekühltem Äthylacetat und anschließend mit Isopropyläther wäscht und unter Vakuum trocknet; man erhält auf dies·: Weise 2,09 g 3-Oxo-l 10-hydroperoxy- Πα-methyl 170-hydroxy-östra-4,9-dien (Ausbeute 69,5%) in Fonn von farblosen Würfeln, die löslich sind in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform, wenig löslich in £tber und unlöslich in Wasser und die bei 194' C unter Zersetzung schmelzen.

UV-Spektrum (Äthanol)

Max. bei 213 ηΐμ EJ* = 161

Max. bei 234 πΐμ EJ*. = 144

Infl. bei 239 ηΐμ EJ*. = 141

Max. bei 298 πΐμ EJ* = 607

Stufe B

3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-l 7a-methylöstra-4,9-dien

Man suspendiert 3,28 g 3-Oxo-l 1 /S-hydroperoxy-17o-methyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien in 16 ml Äthanol, fügt 1,6 ml Triäthylphosphit zu, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß, läßt auf Zimmertemperatur abkühlen und fügt ein Gemisch aus 1,6ml Wasser und 1,6ml SO'/oigem Wasserstoffperoxyd zu; man rührt 1 Stunde, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert unter Vakuum zui Trockne; man erhält 4,236 g der rohen Verbindung, die man durch Chromatographie an Magnesiumsilikat, Elution mit Methylenchlorid, das 15% Aceton enthält, und Umkristallisation aus Äthylacetat reinigt; man erhält 2,149 g 3-Oxo-l lftn/J-dihydroxy-na-methyl-östra-4,9-dien in Form von farblosen Nadeln, die löslich oind in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser, und die: bei 197° C schmelzen; der Dreh wert beträgt [_a]^! _D° = - 25° (c = 0,4%, Dioxan).

Analyse Tür C₁₉H₂₆O₃ = 302,4:

Berechnet ... C 75,45, H 8,66%;
gefunden .... C 75,4, H 8,7%.

UV-Spektrum (Äthanol)

Infl. bei 231 ηΐμ EJ* = 152

Max. bei 298 mu EJ*, = 658

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von —OH bei 3610 cm"¹.
Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1663 cm"¹. Anwesenheit von C=C-Komplexen: Max. bei 1617 cm"¹, Schulter bei 1600 cm"¹.

Stufe C

3-Oxo-l l/?-methoxy-17a-inethyl-17/?-hydroxyöstra-4,9-dien

Man löst 500 mg 3-Oxo-l l/3,17/i-dihydroxy-17amethyl-östra-4,9-dien in 25 ml Methylenchlorid, das 0,5% Methanol enthält, fügt 0,12 ml 65%ige Per-Chlorsäure zu und rührt 2 Minuten bei Zimmertemperatur; man versetzt mit einem Volumen Wasser, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und bringt unter Vakuum zur Trockne; man erhält 466 mg 3-Oxo-l 1/3-methoxy-Πα-methyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien (Ausbeute 89%).

In analoger Weise erhält man aus dem 3-Oxo-l 10-äthoxy-17a-methyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien bzw. aus dem 3 - Oxo -11 β - isopropoxy -1 To - methyl -1 70-hydroxy - östra - 4,9 - dien bzw. aus dem 3 - Oxo -11 0-methoxy- Πα-äthyl- 170-hydroxy-östra-4,9-dien das 3,170 - Dihydroxy -110 - äthoxy - 17a - methyl - östra-1,3,5(10) - trien bzw. das 3,170 - Dihydroxy - 110 - isopropoxy -Πα- methyl - östra -1,3,5( 10) - trien bzw. das 3,170-Dihydroxy-11 0 - methoxy -17α - äthyl - östral,3,5(10)-trien.

Beispiel 2

3,170-Dihydroxy-110-methoxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien

Man erhitzt bei 8O⁰C unter Rühren und unter Stickstof 12 g Kalium in 180 ml tert.-Amylalkohol, rührt 30 Minuten, kühlt auf 20° C, versetzt mit 60 ml Dioxan und leitet einen Acetylenstrom 1 Stunde und 15 Minuten ein; man versetzt mit einer Lösung von 3 g 3 - Hydroxy - 110 - methoxy -17 - oxo - östra-1,3,5(10)-trien in 50 ml Dioxan und rührt 4 Stunden unter dauerndem Einleiten von Acetylen bei Zimmertemperatur; man fügt 50 ml einer wäßrigen Lösung von 50%iger Essigsäure zu, schüttet in Wasser und extrahiert mit Äther; die organischen Phasen werden mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von neutralem Natriumcarbonat und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakum bis zum Beginn der Kristallisation konzentriert; man kühlt 1 Stunde mit Eis, saugt ab und trocknet unter Vakuum. Man erhält 3,8 g des rohen 17u-Äthinylderivats, das man durch

Lösen im Äthylacetat unter Räckfluß und Eiskühlung reinigt; man erhält 2,33 g (entsprechend 77%) 3,170-Dihydroxy-ll0-methoxy-17n-äthinyl-östra-l,3,5(lO)-trien. das bei 280° C schmilzt, [α]? = +29°(c = 0,6%, Äthanol).

Analyse Tür C₂₁H₂₆O₃ = 326,42:

Berechnet
gefunden .

C 77,27, H 8,03%;
C 77,1, H 7,8%.

UV-Spektrum (Äthanol)

Infl. bei 218 ηΐμ EJ* = 214

Infl. bei 221 ηΐμ EJ* = 211

Infl. bei 229 ηΐμ EJ* = 157

Max. bei 280 πΐμ Ε{* = 58,4

lnfl. bei 286 ηΐμ Ε{* = 53,2

In analoger Weise stellt man die folgenden Verbindungen her:

3,170-Dihydroxy- 11/f-äthoxy- 17a-äthinyl-östral,3,5(10)-trien und 3,ll/f-Dimethoxy-17a-äthinyl-17/ihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien.

Beispiel 3

östra-l,3,5(10)-trien
A) Herstellung der Magnesiumverbindung

Unter Ruhren und unter Stickstoff mischt man 6,33 g Magnesiumspäne, 6 ml wasserfreien Äther und 13 mg Quecksilberchlorid, versetzt dann mit ImI einer Lösung aus 8,8 g 2-Butinbromid in 60 ml wasserfreiem Äther. Nach Einsetzen der Reaktion setzt man die Zugabe der Lösung von 2-Butinbromid in wasserfreiem Äther während 3 Stunden fort. Man erhält eine Lösung von 2-Butinmagnesiumbromid, die man sofort für die Kondensationsstufe verwendet.

B) Kondensation

Zu der oben erhaltenen Lösung der Magnesiumverbindung setzt man 1,450 g 3-Hydroxy-ll/i-methoxy-17-oxo-östral,3,5(10)-trien und anschließend tropfenweise 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu. Man rührt eine Nacht, verdünnt mit 20 ml Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde und schüttet in

100 ml Eiswasser. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert anschließend mit Äthylacetat. Man wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne. Man löst den Rückstand in einem Gemisch aus Äthanol-Benzol auf, konzentriert die Lösung und

ίο fügt Benzol bis zur Kristallisation zu. Man saugt ab und wäscht mit Äther. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch Äthanol-Chloroform und anschließend aus Äthanol gereinigt. Man erhält 580 mg 3,17/i-Dihydroxy-lM-methoxy-17u-but-2'-inyl-östra-l,3,5(10)-trien, das bei 282"C schmilzt; [a]I? = +76° (c = 0,9%, Dioxan); das Produkt ist löslich in Dioxan und unlöslich in Äther.

Analyse für C₂₃H₃₀O₃ = 354,47:

ίο Berechnet ... C 77,93, H 8,53%;
gefunden .... C 77,8, H 8,7%.

NMR-Spektrum

18 Methylen 57,5 H₁

CH₃-C=C- 105,8 H.

CH₃O- 190,5 H.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3-OA-iM-OB-17«-R-17/f-OH-östra-I,3,5(10)-triene der allfsmeinen Formel

CH₃ OH

10

AO