DE1249268B - Verfahren zur Herstellung von 1 7a-Dimethyl - A1 - androstcnolondenvaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. Cl,

C07C

C 0 7 J

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1249 268

Aktenzeichen: Sch 36189IV b/12 ο Anmeldetag: 2. Dezember 1964 Auslegetag: 7. September 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener 1,7«-Dimethyl-J¹-androstenolonderivate der allgemeinen Formel

OR₂

CHj

In ihr und in den folgenden Formeln bedeutet Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Rest, R* ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie hergestellt, indem man entweder

Verfahren zur Herstellung

von l,7ft-Dimethyl-J '-androstenolonderivaten

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft, Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt: Dr. Josef Hader, Dr. Friedmund Neumann, Dr. Rudolf Wiechen, Berlin

b) in l-Hydroxy-l-methylsteroiden der allgemeinen Formel

OR₂

lÄ^Rl

CH₃ HO

a) aus I²' Formel

Pyrazolinsteroiden der allgemeinen

OR₂

HN—CH₂

CH₃

CH₃

durch Pyrolyse oder durch Behandeln mit organischen Basen Stickstoff abspaltet oder durch Behandlung mit wäßrigen Säuren gleich* zeitig die Ketalgruppierung hydrolysiert und aus der 1,2-Stellung Wasser abspaltet

(D und — je nach der Bedeutung von R₂ in den nach

a) oder b) gewonnenen Verbindungen — gewünsch* ten falls die 17-Acyloxygruppe verseift bzw. die 17-Hydroxylgruppe verestert.

Die als Ausgangsmaterial für das eriindungsgemäBe Verfahren verwendeten Verbindungen 1 und H werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z.B. gemäß den folgenden Reaktionsschemen:

CH₂N₂ .

CH₃

CH₃

Hl 709 640/5»

CH₃

II

Das bisher nicht beschriebene Ausgangsprodukt I (Verfahrensmaßnahme a) ist z. B. herstellbar aus dem bekannten 7a-Methyltestosteron durch Birch-Reduktion zum 7a-MethyI-5a-androstan-17/9-ol-3-on (F. = 189,5 bis 190,5⁰C), welches zum 17-Acetat verestert und zwecks Einführung der .1 !-Doppelbindung bromiert und dehydrobromiert wird, das so erhaltene 7u-Methyl-. l'-Sa-androsten-n/J-ol-S-on-17-acetat (IH) (F'. = 120 bis 121⁰C) kann, je nach der gewünschten Bedeutung von Ri und Ro, gegebenenfalls anschließend verseift, erneut verestert oder die freie 17/i-Hydroxygruppe in üblicher Weise über die entsprechende 17-Ketoverbindung durch Grignardierung in die Gruppierung

OH

35

Ri

(Ri — aliphatischer Rest) und nach Veresterung in die Gruppierung

OR₂

R.

(R₃ =: Säurerest) übergeführt werden. Die Anlagerung von Diazomethan zu dem gewünschten Ausgangsprodukt I erfolgt dann gemäß Beispiel 1.

Das bisher ebenfalls nicht beschriebene Ausgangsprodukt Il (Verfährensmaßnahme b) ist beispielsweise herstellbar aus dem entsprechenden J^-Keton (III) durch Anlagerung unterchloriger oder unterbromiger Säure an die J'-Doppelbindung und anschließende Enthalogenierung des 2/>'-Halo-l«-hydroxy-7a-methylandrostanolons; die entstandene la-Hydroxyverbindung (IV) wird gemäß Beispiel 2 nach dem Schutz der 3-Ketogruppe, vorzugsweise durch Ketalisierung, durch Oxydation zum 1-Keton mit Pyridm-Chromsäure und Grignardierung mit Methylmagnesiumhalogenid in das Ausgangsprodukt TI übergeführt.

Die Grignardierung der Verbindung V und die weitere Umsetzung können auch unmittelbar nacheinander erfolgen, ohne daß die Verbindung II isoliert wird.

Zur gleichzeitigen Einführung von Methylgruppen in J- und 17-Steilung eignet sich die Grignardierung des l,3,l7-Trikcton-3-ketals, das man z. B. durch Pyridin-Chrom säure-Oxydation des 7«-Methyl-5a-androstan -1 α, 1 Iß - diol - 3 - on - 3 - äthylenketals herstellen kann.
Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindüngen sind starke Anabolika mit besonders günstiger Differenzierung der anabolen und androgenen Wirkung. Sie lassen sich subkutan, aber auch peroral anwenden. Die überragende Wirkung der erfindungsgemäßen JM^a-Dimethylsteroide geht aus dem Vergleich mit Testosteron hervor. Innerhalb von 14 Tagen wurde eine Gruppe kastrierter Rattenböcke an 12 Tagen subkutan eine Dosis von lmg Testosteron je Tier und Tag und einer anderen Gruppe eine Dosis von 0,1 mg l,7a-Dimethyl-..l¹-5ci-androsten-17jö-ol-3-on injiziert.

40

Substanz

Tägliche Dosis Lcvator ani in me,
je 100 g Ratte "

Samenblase in mg
je 100 g Ratte

Testosteron

l,7o-Dimethyl-.J¹-5a-androsten-17^-ol-3-on

1 mg je Tier 0,1 mg je Tier 31
37

99
40

Die anabole Wirkung des Testosterons wird also gegen weniger als die Hälfte der Wirkung der Verschon mit einer sehr viel geringeren Dosis (1 : 10) 65 gleichssubstanz.

des erfindungsgemäßen 1,7a-Dimethyl- ^-androste- In der folgenden Tabelle wird im subkutanen

nolons erreicht bzw. übertroffen. Die unerwünschte Anabol-Androgen-Test das erfindungsgemäß her-

androgene Nebenwirkung dieser Dosis beträgt da- stellbare l,7a-Dimethyl-J^l-5a-androsten-17/3-ol-3-on

dem bekannten Anabolikum Ha-Methyl-. l⁵-androsten-3/i,17/?-diol vergleichend gegenübergestellt. Als Vergleichswert dient diejenige Dosis, mit der ein Levator-ani-Gewicht (anabole Wirkung) von 37 mg je 100 g Ratte erzielt wird. Zur Beurteilung der Dissoziation zwischen anaboler Haupt- und androgener Nebenwirkung wird das entsprechende Samen-Masengewicht (androgene Wirkung) herangezogen.

Substanz	Dosis in mg	Levator ani in mg	Sarnen- blase in mg
17«-Methyl-Js-andro- sten-3/U7/9-diol 1,7«-Dimethyl-. l'-Su-an- drosten-17/*-ol-3-on ..	• 3 0,1	37 37	215 40

Der Tabelle ist zu entnehmen, daß die anabole Wirkung der Vergleichssubstanz schon mit einem Dreißigstel der Dosis der verfahrensgemäßen Wirksubstanz erreicht wird, wogegen die unerwünschte androgene Nebenwirkung dieser Dosis weniger als ein Fünftel der Wirkung der Vergleichssubstanz beträgt.

Beispiel 1

Man bereitet aus 4,5 g N-Nitrosomethylharnstoff und 3,3 g Kaliumhydroxyd in 7,5 ml Wasser und 45 ml Äther eine Diazomethanlösung. Zu dieser ätherischen Lösung werden 1,64 g 7/i-Methyl- !!-Sa-androsten-n^-ol-S-on-n-acetat, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, unter Eiskühlung gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Einengen im Vakuum und Extraktion des Rückstandes mit Äther, Auswaschen, Trocknen und Evaporieren unterwirft man die rohe

I²'-Pyrazolinoverbindung der Pyrolyse, indem man im Hochvakuum auf etwa 150^:C (bis zum Schmelzen) erhitzt. Nach 10 Minuten ist die N>-Entwicklung beendet. Man chrom atographiert an SiO> + 10"/« H₂O und eluiert mit Methylcnchlorid. Nach dem Umkristallisieren aus isopropyläther erhält man l,7a-Dimethyl- J' -Sa-androsten-17/>'-ol-3-on-l 7-acetat vom F. = 152 bis 153,5⁰C. UV: _m-> = 13 400.

Beispiel 2

A. Zur Herstellung des Ausgangsstoffen werden 3,4 g 7u-Methyl-5a-androstan-lfi,l7/i-diol-3-on-17-acetat in 50 ml absolutem CH2CI2 gelöst und nach Zugabe von 4,5 ml Äthylenglykol und 45 mg p-Toluolsulfosäure 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach rührt man in 5ⁿ/_oige NaHCOä-Lösung ein, extrahiert mit CH2O2, wäscht mit Wasser gut aus, trocknet über Na₂SO₄ und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und erhält 3,07 g 7a-Methyl-5«-androstan-1 u, 1 Iß - diol -3-on-17- acetat - 3 - äthylenketal vom F. = 130 bis 131⁰C. Aus 3 g CrO₃ und 30 ml Pyridin bereitet man den Pyridin-Chromsäure-Konv plex und tropft dann bei Raumtemperatur 2,85 g 7a-Methy1-5a-androstan-lu,17/5-ol-3-on-17-acetat-3-äthylenketal, gelöst in 30 ml Pyridin, unter Rühren ein. Man rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, dampft dann im Vakuum das Pyridin ab und filtriert den mit CH2CI2 aufgenommenen Rückstand über neutrales AI2O3. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 1,8 g 7a-Methyl-5u-androstan-17/i-ol-l,3-dion-17-acetat-3-äthylenketal, F. - 189 bis 190" C.

Aus 3,39 g Mg, 44 mg absolutem Äther und 7,56 ml CHsJ bereitet man eine Grignardlösung und tropft bei 0⁰C unter Stickstoff 1,42 g 7«-Methyl-5a-androstan-170-01-l^-dion-n-acetat-S-äthylen- ketal, gelöst in 120 ml absolutem Benzol zu.

Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur zersetzt man mit NHiCl-Lösung, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft im Vakuum ein.

Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,16 g l,7a-Dimethyl-5<i-androstan-l,17/?-diol-3-on-3-äthylenketal. F. = 180,5 _IS bis 182°C.

B. Erfindungsgemäß werden sodann 900 mg 1,7«-Dimethyl-5u-androstan-l,17/i-diol-3-on-3-äthylenketal in 55 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 9 ml 8volumprozentiger HsSO₄ 45 Minuten unter N₂ und Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten rührt man in Eiswasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht aus und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 0,54 g

F. = 166 bis 167°C. UV: ^₂₄₂ - 13 100.
Beispiel 3

300 mg 1,7«-Dimethyl-. !!-Su-androsten- Πβ-οΙ-3-on werden in 1 ml Pyridin gelöst; es werden 0,7 ml Propionsäureanhydrid zugegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Einrühren in Eiswasser und Ansäuern mit verdünntem HCl extrahiert man mit CH2CI2, wäscht aus, trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropyläther um. Man erhält 1,7a-Dimethyl-J¹ -Sa-androsten-l7/»'-ol-3-on-17-propionat; F. - 86 bis 86,5^CC: UV: _f-*_n - 13 100.

Beispiel 4

300mg l,7a-Dimethyl-J'-5u-andrösten-17/i-ol-3-on weiden in 2 ml Pyridin gelöst und bei OC tropfenweise mit 0,3 ml Dichloracetylchlorid versetzt Man läßt über Nacht im Kühlraum stehen, rührt dann in Eiswasser ein, säuert mit verdünntem HCl an und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen, Trocknen, Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther um. Man erhält 1.7«-Dimethyl-I¹ - 5a - androstan - 17/f - öl - 3 - on -17 - dichloracetat;

F. = 68 bis 70°C; UV: ,-_u, - 11 700.

Beispiel 5

500mg 1,7«-Dimethyl-. I ^l-5u-androsten-17/,-ol-3-on löst man in 2 ml Pyridin, gibt 1 ml önanthsäureanhydrid zu und erhitzt 1 Stunde auf dem Dampfbad. Durch Wasserdampfdestillation treibt man Pyridin und überschüssiges önanthsäurcanhydrid ab, extrahiert dann mit Äther, wäscht aus, trocknet und evaporiert. Man erhält 1,7«-Dimethyl- li-Su-andro-

sten-l7ß-ol-3-on-17-önanthat; LTV: ^_n ^ 13 000.

Beispiel 6

A. Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird 1 g 7<i-Mcthyl-5a-androstan-l«,17f?-diol-3-on-17-acetat-3-äthylenketal (wie im Beispiel 2 A beschrieben) in 70 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml 2 n-NaOH bei Raumtemperatur unter N₂ verseift. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 7«-Methyl-

5m - androstan - Ια,Πβ - diol - 3 - on - 3 - äthylenketal; F. = 203 bis 204⁰C.

Man bereitet aus 2 g CrOj und 20 m! Pyridin einen Pyridin-Chromsäure-Komplex und tropft das rohe 7u-Methyl - 5<i - androstan-1 α, 17/K-diol-3-on-3-äthyIenketal, gelöst in 10 ml Pyridin, zu. Bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt, dann dampft man im Vakuum das Pyridin ab, nimmt den Rückstand mit CH2CI2 auf und filtriert über neutrales AI2O3. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Isopropylather erhält man 7a-Methyl-5n-androstan-l,3,17-trion-3-äthylenketal; F. = 192 bis 193⁰C.

Aus 2,26 g Magnesium, 33 ml absolutem Äther und 5,04 ml Methyljodid bereitet man eine Grignardlösung und tropft bei O⁰C das erhaltene 7«-Methyl-5«-androstan-l,3,17-trion-3-äthylenketal, gelöst in 80 ml Benzol, zu. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und zersetzt schließlich mit NHjCl-Lösung.

B. Das nach Extrahieren, Waschen und Trocknen erhaltene Reaktionsprodukt wird sodann erfindungsgemäß in 40 ml Methanol gelöst, mit 7 ml 8volumprozentiger HaSQ₄ versetzt und 45 Minuten unter Ν·> am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten rührt 2s man in Eiswasser ein, extrahiert mit CH₁CI₂, wäscht aus, trocknet, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält l,7«,17u-Trimethyl- I¹-5«-androsten-17/J-ol-3-on; F. = 184 bis 186⁰C; UV: ^i = 14000.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1,7«-Dimethyl-Jt-androstenolonderivaten der allgemeinen Formel

   OR₂ ^3S

   CH₁

   40

   in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Rest, Ra ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) aus J²'-Pyrazolinsteroiden der allgemeinen Formel

   OR₂

   HN—CH»

   "CH₁₁

   durch Pyrolyse oder durch Behandeln mit organischen Basen Stickstoff abspaltet oder

   b) in 1-Hydroxy-1-methyI-Steroiden der allgemeinen Formel

   OR,

   HO

   CH₃

   ¹CH₃

   durch Behandeln mit wäßrigen Säuren gleichzeitig die Ketalgruppierung hydrolysiert und aus der 1,2-Stellung Wasser abspaltet

   und — je nach der Bedeutung von R₂ in den nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen — gewünsch tenfalls die 17-Acyloxygruppe verseift bzw. die 17-Hydroxylgruppe verestert.