DE1242608B

DE1242608B - Verfahren zur Herstellung von 1beta-Methyl-2, 3alpha-methylensteroiden

Info

Publication number: DE1242608B
Application number: DESCH36207A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Mueller; Dr Friedmund Neumann; Dr Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-12-05
Filing date: 1964-12-05
Publication date: 1967-06-22
Also published as: NL6515788A; NL149504B; US3354151A; FR1476613A; GB1117456A; CH493507A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

Nummer: 1 242 608

Aktenzeichen: Sch 36207 IV b/12 ο

Anmeldetag: 5. Dezember 1964

Auslegetag: 22. Juni 1967

/3/

Es ist bekannt, daß 2,3-Mcthylensteroide, wie beispielsweise 2,3«-Methylen-]7ii-melhyl-5n-androstal· 17/ϊ-οΙ, gute, oral wirksame Anabolika sind (deutsche Auslegeschrift 1 181 702).

Es wurde nun gefunden, daß die bisher noch nicht beschriebenen entsprechenden l/¥-Methyl-2,3<x-methylen-5u-androstan-Derivate überraschend vorteilhafter in der medizinischen Praxis anwendbar sind, weil sie bezüglich ihrer oralen anabolen Wirkung den bekannten l-Desmethyl-2,3a-methylensteroiden mindestens gleichwertig sind, aber bezüglich der Dissoziation anabole Wirksamkeit zu androgener Nebenwirkung den genannten 1-Desmethylverbindungen deutlich überlegen sind, wie die nachfolgende Tabelle 1 am Beispiel des ]/j,17a-Dimethyl-2,3fi-methylen-Su-androstan-H/J-ols im Vergleich zu dem bekannten 2,3«-Methylen-17a-methyl-5u-androstan-17/i-ol ausweist, wobei die anabole Wirkung mittels des bekannten Levator-ani-Testes und die androgene Wirkung mittels des bekannten Samenblasentestes nach oraler Applikation an Ratten ermittelt wurde.

Tabelle I

Substanz 12 ■ 3 mg p. o.

l/},j7a-Dimethyl-2,3rt-methylen-5a-androstan-17/j-ol

2,3«-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-17/i-ol

Levator-ani- Samcnblasen-

Gewicht in mg/100 g Ratte

39

35

21

48

Verfahren zur Herstellung

von l/i-Methyl-2,3*-methylensteroiden

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:	LTd. Nr.	Substanz	--	WDs,
Dr. Hans Müller,	1	l/^17a-Dimethyl-2,3a-methylen- 5a-androstan-17/i-ol		0,3 bis 1
Dr. Friedmund Neumann,	Il	17a-Äthinyl-19-nortestosteron		3
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin	111	6-Chlor-,:l⁶-Πα-hydroxy-pro- gesteronacetat	1 bis 3
2
Tabelle 2

Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung neuer l/9-Methyl-2,3«-methylensteroide der allgemeinen Formel

Durch Verarbeitung des Wirkstoffes mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen als oral anwendbare Heilmittel verwendbar.

Darüber hinaus besitzen eine Reihe der neuen l/i-Methyl-2,3«-methylensteroide, nämlich die Ι/Ϊ-Methyl-17a-alkyl-2,3a-methylen-5«-androstan-17/^-ole und deren Ester bzw. Äther, eine zusätzliche, überlegene ovulationshemmende Wirkung, wie die nachfolgende Tabelle 2 beispielsweise für l/i,17a-Dimethyl-2,3a-methylen-5«~androstan-17/?-ol (I) im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Il und 1Π zeigt, wobei die Ovulationshemmung im bekannten Tubeninspektionstest nach oraler Applikation an normalen Rattenweibchen ermittelt und als WD₅₀ (— die Dosis, mit der bei 50% der getesteten Tiere die Ovulation ausbleibt) angegeben wurde.

CH₅

HaC ;

worin R₁ eine freie oder funktionell abgewandelte, vorzugsweise veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und Ro Wasserstoff oder einen vorzugsweise niederen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

709 607iS8O

die 2(3)-Doppelbindung des Ausgangsstercnds der allgemeinen Formel

worin R₁ und Ra die obengenannte Bedeutung haben, methyleniert und gegebenenfalls das erhaltene Primärprodukt anschließend acyliert oder veräthert bzw. einer Verseifung oder Ätherspaltung unterwirft oder, falls man von Ausgangsprodukten mit R^ in der Bedeutung von Wasserstoff ausgeht, gewünschtenfalls die gegebenenfalls funktionell abgewandelte 17/S-Hydroxylgruppe nach der Methylenierung der 2(3)-Doppelbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise in die 17/i-Ri-17a~Alkylgruppjerung überführt.

Werden als Verfahrensprodukte beispielsweise 17a-alkylierte l/J-Methyl^.Sra-methylen-Sa-androstan-17/J-ole gewünscht, so muß man nicht zwingend von den entsprechenden 17a-alkylicrten J'-Steroiden ausgehen. Vielmehr ist durchaus möglich, beispielsweise l/i-Methyl-/J^ä-5ü-androstan-17/?-ol (also Rj = OH und R₃ = H) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in 2(3)-Stellung zu methylenieren und anschließend die ^-Hydroxylgruppe in die letztlich gewünschte Ha-AIkyl-n/J-Hydroxylgruppierung umzuwandeln, indem man z. B. nach den Arbeitsvorschriften der deutschen Auslegeschrift I 117 573 die 17/3-Hydroxylgruppe oxydiert und die entstandene 17-Ketogruppe durch Grignardierung in die 17/i-Hydroxy-17a-alkylgruppe überführt bzw. eine analog eingeführte 17a-Äthinylgruppe gewünscbtenfalls anschließend reduziert.

Die Verfahrensprodukte enthalten in 17-Stellung eine freie Hydroxylgruppe, die gewünschtenfalls auch funktionell abgewandelt, vorzugsweise verestert oder veräthert, sein kann. Als physiologisch vertretbare Esterreste kommen die Säurereste von beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Cyclopentylpropionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Benzoesäure oder Dichloressigsäure in Frage. Im Hinblick auf die pharmazeutische Anwendung der Verfahrensprodukte sind als Ätberreste beispielsweise geeignet Methyl-, Äthyl- oder Tetrahydropyranylreste.

Die nach an sich bekannten Methoden durchführbare 2,3a-Methylenierung erfolgt zweckmäßigerweise nach dem Verfahren der deutschen Auslegcschrift J 181 702, indem man das die 2(3)-Doppelbindung enthaltende Ausgangssteroid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und Gemischen daraus, vorzugsweise bei erhöhter Reaktionstemperatur, der Einwirkung von Metbylenjodid in Gegenwart eines Zink-Kupfer-Paares unterwirft.

Neben der günstigeren, direkten Einführung der 2,3tt-Methylengruppe ist es natürlich auch möglich, die Methylengruppe nach den dem Fachmann bekannten Mehrstufenverfahren einzuführen, indem man beispielsweise analog L. H. K η ο χ (Chem.

& Ind., 1962, S. 860) die 2(3)-Doppelbindung umsetzt mit Trichloressigsäure in Form seines Natriumsalzes und das primär entstandene 2,3a-Diehlormethylenderivat analog G. L. C 1 ο s s (J. Am. Chem. S Soc, 82, S. 5723 [I960]) mittels Natrium in flüssigem Ammoniak zum letztlich gewünschten 1/3-Methyl-2,3«-methylensteroid enthalogeniert.

Beispiel 1

ίο 3,0 g l/J,17a-Dimethyl-J³-5a-androsten-17ß-ol, F. 147⁰C (hergestellt aus l,ß-Methyl-5a-androstan-17/3-ol-3-on-3 7-acetat nach an sich bekannten Methoden durch z. B. Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der gebildeten 3-Hydroxylgruppe, gefolgt

T₅ von einer Tosylatspaltung zur !-Verbindung und anschließender 17-Acetat-Verseifung, F. 144°C; danach wird in ebenfalls bekannter Weise das 17/Ϊ-Ο1 oxydiert und das entstandene 17-Keton vom F. i 48⁰C grignardiert), in 54 ml absolutem Diäthyläther und 6 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Mcthylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink-Kupfer-Paar 6 Stunden auf 42°C erhitzt. Die nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches durch Filtrieren und Auswaschen des anorganischen Rückstandes erhaltene ätherische Lösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicagel (5% Wassergehalt) Hexan—Essigester (9 : 1) chromatographiert. Man erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther 1,2 g l/9,],7a-Dimethyl-2,3a-methylen-5a-androstan-17/i-ol vom Schmelzpunkt F. =■ 144,5 bis 145,5⁰C.

B c i s ρ i e 1 2

906 mg l/?,17a-Dimethyl-.r--5a-androsten-17/^-ol werden in 22,5 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und in Gegenwart von Stickstoff bei 120"C im Verlauf von etwa 1 Va Stunden portionsweise 2,224 g Natriumtrichloracetat. Nach weiterem — etwa 40stündigem — Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther cxtra- hiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherphase wird der Rückstand mit Hexan—Aceton (4 : 1) an Silicagel chromatographiert. Man erhält 180 mg rohes l/^nu-Dimethyl^Ja-dichJormetbylen-5<x-androstan-17/3-o) (Cl gefunden J 8,64%, berechnet .18.40%), die ohne weitere Reinigung, gelöst in 12 ml absolutem Äther, einer auf —75⁰C gekühlten Lösung aus 35 ml flüssigem Ammoniak und 1,5 g Natrium zugetropft werden. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei -70⁰C, setzt anschließend 1,5g Ammoniumchlorid hinzu und rührt bei Raumtemperatur weiter. Nach etwa 20 Stunden nimmt man den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser neutral. Die getrocknete Ätherlösung wird bis zur Trockne verdampft und der verbliebene Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so 75 mg l/i,17a-Dimethyl-2,3a-methylen-5a-androstan-17/J-oI vom Schmelzpunkt 144 bis 145⁰C.

Beispiel 3

3,7 g l/i-Methyl-J²-5a-androsten-17/y-ol-17-tetrahydropyranyläther, F. 6O⁰C (erhalten aus der freien 17/9-OH-Verbindung vom F. 144⁰C durch Ver-

IO

15

äthcrung mittels Dihydropyran nach an sich bekannten Methoden), in 54 ml absolutem Diäthyläther und 6 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink—Kupfer analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,6 g 1/) - Methyl - 2,3« - methylen - 5a - androstan - 17/Ϊ - ol-17-tetrahydropyranyläther als semikristalline Verbindung.

Beispiel 4

Analog Beispiel I werden aus 3,1 g tß-Methyl-17a-äthinyl-J²-5«-androsten-17/ii-oI, F. 119 C (aus dem gemäß Beispiel 1 beschriebenen 17-Keton vom F. 148⁰C mittels z. B. Äthinylmagnesiumbromid), etwa 0,6 g l/3-Methyl-17a-äthiny1-2,3u-methylen-5u-androstan-17/i-ol erhalten, F. 152 bis 153⁰C (Diisopropyläther).

Beispiel 5

3,3 g 1/j-Methyl-J^-Sa-androsten-np'-ol-n-acetat (F. 140° C. hergestellt aus l/i-Mcthy]-5a-androstan-17/j-ol-3-on-17-acetat nach an sich bekannten Methoden durch z. B. Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der gebildeten 3-Olgruppe, gefolgt von einer Tosylalspaltung zur .I²-Verbindung) in 54 ml absolutem Diätftyläthcr und 6 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink-Kupfer-Paar 3 Tage auf 42°C erhitzt. Die durch Filtrieren und Auswaschen des anorganischen Rückstandes erhaltene Ätherlösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus 9 Teilen Hexan und 1 Teil Essigester chromatographiert. Man erhält 2,2 g lp-Methyl-2,3a-mcthylen-5a-androstan-l7/./-ol-17-acetat als Öl.

Beispiel 6

2,9 g 1/i-Methyl- J²-5«-andiOSten-17/:H>] (F, 144X, erhalten durch Verseifung des 17-Acetats) werden analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Pcntan—Diisopropyläther 2,1 g l/i-Methy]-2,3a-methylen-5a-androstan-17/^-ol vom Schmelzpunkt 128 bis 129,5⁰C Die gleiche Verbindung erhält man auch durch Verseifung des entsprechenden nach Beispiel 5 hergestellten 17-Acetats.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1/3-Methyl-2,3a-methylensteroiden der allgemeinen Formel

35

40

worin Ri eine freie oder funktionell abgewandelte, vorzugsweise veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R2 Wasserstoff oder einen vorzugsweise niederen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigcn oder verzweigten Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 2(3)-Doppelbindung des Ausgangssteroids der allgemeinen Formel

CH:

worin Rj und Rs die obengenannte Bedeutung haben, methyleniert und gegebenenfalls das erhaltene Primärprodukt anschließend acyliert oder veräthert bzw. einer Verseifung oder Ätherspaltung unterwirft oder, falls man von Ausgangsprodukten mit R-2 in der Bedeutung von Wasserstoff ausgeht, gewünschtenfalls die gegebenenfalls funktionell abgewandelte 17p'-Hydroxylgruppe nach der Methylenierung der 2(3)-Doppelbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise in die 17/J-Ri-Ha- Alkyl gruppierung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1/i-Methyl- I--Ausgangssteroide in einem geeigneten Lösungsmittel der Einwirkung von Methylenjodid in Gegenwart eines Zink-Kupfer-Paares unterwirft.