DE1643020A1 - 18-Methyl-19-nor-17alpha-hydroxyprogesterone,deren Ester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

18-Methyl-19-nor-17alpha-hydroxyprogesterone,deren Ester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1643020A1 DE19671643020 DE1643020A DE1643020A1 DE 1643020 A1 DE1643020 A1 DE 1643020A1 DE 19671643020 DE19671643020 DE 19671643020 DE 1643020 A DE1643020 A DE 1643020A DE 1643020 A1 DE1643020 A1 DE 1643020A1
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Description

lS-Methyl-ig-nor-lTct-hydroxyprogesterone, deren Ester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue le
gesterone und deren 3-Enol-17-di- "bzw. 17-Mono-ester der
allgemeinen !Formel
worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und Cg=^ C„ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 18-Methyl-19-nor-A1»5«5^1°^-pregnatrien-3,17a-diol-20-on-3-alkyläther-20-ketal nach Birch oder elektrolytisch reduziert, das Priraär-
Nene
*Π 'Ar* £! *bs. .■ f4r. ι ffeu 3 des Xndwungtg«·. v, 4.9. V
109816/1969
ORfG|NAL
SClIEHIIiG AG - 2 - 21. August 1969
produkt sauer hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend das so erhaltene 18-Methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesferon mit der letztlich gewünschten Säure oder dem entsprechenden reaktionsfähigen Säurederivat zum 3-Enol~17a-di- oder 17a-Mono-ester umsetzt und gewünschtenfalls in 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt.
Die Alkylgruppe der 3-ständigen Äthergruppe im Ausgangsprodukt ist eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methyloder Äthylgruppe·
Die Verfahrensprodukte sind überraschend stark gestagen wirksame Verbindungen· Es war nicht zu erwarten, daß diese den bekannten, bereits sehr stark gestagen wirksamen Verbindungen wie z, B· I - V noch überlegen sein würden, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des le-Methyl-lSJ-nor-^a-hydroxyprogesteron-17-acetat (VII) zeigt. Die Versuchsergebnisse wurden nach subcutaner Applikation in öliger Lösung an Kaninchen im üblichen Clauberg-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert der McPhail-Index gewählt wurde.
109816/1969 BAD ORIGINAL
,'3CIIERIHG AG- · - 3 - 21. 8. 1969
TABELLE
Lfd. ITr. Substanz Dosis McPhail-
(γ) Index
I 19-lior-17a-liydroxy-progesteron-
acetat		 3 1, 5
II • 19-No:r--17a-äthinyl-testosteron 60 1, 5
III 1,2a-Methylen-6-chlor-6-dehydro-
17a-hydroxy-progesteron-äcetat		 3 ». VJl
IV ö-Chlor-ö-dehydro-^a-hydroxy-
progesteron-acetat		 10-30 1, 5
V Progesteron 400-600 1, 5
VI progesteron 100 1, 8
VII progesteron-acetat 1 1, 9
Zur praktischen Anwendung, z, B· ssur Gestagentherapie, werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der Galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet und in die üblichen Darreichungsformen, wie z. B, Tabletten, Dragees,
109816/1369
BAD ORfQiWAL
SCHERING AG - 4 - 21. Augus
Kapseln, und Injektionslösungen, überführt.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt nach an sich ι bekannten Arbeitsmethoden. Zur Reduktion des aromatischen Α-Ringes eignet eich neben der allgemein bekannten chemischen. Reduktion nach Birch in flüssigem Ammoniak mit vorzugsweise lithium auch die. elektrolytische Reduktion in geeigneten Lösungsmitteln und in Gegenwart von Elektrolytsalzen.
für die Elektrolyse geeignete lösungsmittel sind vorzugsweise W primäre oder tertiäre Alkylamiiie oder auch aliphatische Amine mit mehreren Aminogruppen. Besonders geeignet sind Methylamin, Athylamin und Athylendiamin. Ist die Löslichkeit der Ausgangssteroide in den genannten Basen zu gering, können dem Reaktionsgemisch auch Lösungsmittel, z. B. Äther wie {Tetrahydrofuran o. ä., als Lösungsvermittler zugesetzt werden*
Als Elektrolytsalze dienen solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gut dissoziieren. m Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalihalogenide, wie lithiumchlorid, Kaliumiodid, Calciumjodid u. a.
Das durch chemische oder elektrolytische Reduktion primär entstandene 20-Ketal des Δ |3-3-Alkyläthers wird schließlich, vorzugsweise mit einer starken Säure, in üblicher Weise -zum
109816/1969
BAD ORIGINAL
SCHERIIiG AG - 5 - 21, August 196^43020
18~Methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteron hydrolysiert·
Die gewünsclitenfalls anschließende Veresterung wird ebenfalls nach den dafür "bekannten Methoden durchgeführt· Beispielsweise genannt seien die Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Säurehalogenid der letztlich gewünschten Säure in Gegenwart saurer oder "basischer Reagenzien oder die.Veresterung der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid· Erhält man bei der Veresterung primär den 3-Enol-17ct-diester, und das letztlich gewünschte Verfahrensprodukt ist der entsprechende 17a~Monoester, so kann die 3-Enolestergruppierung in an sich "bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit Mineralsäuren oder auch mit p-Ioluolsulfonsäuren in alkoholischer Lösung, selektiv
abgespalten werden·
ί
Zur Veresterung kommen alle die in der Steroidchemie gebräuchlichen Säuren infrage· Bevorzugt geeignet sind aliphatische Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure u· a· Selbstverständlich können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in Üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Trimethyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, t-Butylessigsäure, 2,2-Dimetliylbuttersäure, Phenyl- oder Cyclohexylessigaäure, Cyclopentylpropionsäure, Ilalogenessigoäure, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoe-
109816/1969
SCHERING AG - 6 - 21, August 196§0 ** ^ u * υ
säure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u. a, Die gewünsehtenfalls nachträgliche Einführung der Δ -Doppelbindung erfolgt ebenfalls nach in an sich bekannten Methoden. Ale Dehydrierungsmittel kommen beispielsweise Chloranil oder 2,5-Diehlor-5,6-dicyan-benzochinon infrage. Die Einführung der Δ -Doppelbindung kann aber auch in bekannter Weise über die Δ, * -3-Alkyläther und Abspaltung eines in 6-S'tellung eingeführten Halogenatoms erzielt werden.
Der für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukt verwandte 20,20-Äthylendioxy-18-methyl-19~nor-A1»5f 5^10'-pregnatrien-3,17a-diol~3-methylather ist ebenfalls neu und kann nach an sich bekannten Arbeitsmethoden wie folgt hergestellt werden: Aus ITa-Xthinyl-ie-methyl-A1 *5'5 ^10^-östratrien-3,17ß-diol-3-methyläter (P. 99f5 - 102° Cj hergestellt aus 3-Methoxy-18-methyl· l,3»5(lO)-östratrien-17ß-ol durch Oxydation mit Chromsäure und Umsetzung des erhaltenen 17-Ketons vom Schmelzpunkt 144-14-5° C in Äthylendiamin mit Acetylen in Gegenwart von gelöstem Lithium) erhält; man durch Einwirkung von POGl (8 Stunden bei 70° C) in
13
Gegenwart von 2,4-Lutidin n
östratetraen-3~ol-3-methylather (W, 94-96° G), das man durch Wasseranlagerung an die Xthinylgruppe über 18-Methyl-19-nor-Δ1,3,5 (10), 16-pregnat etraen-3-ol-20-on-3-methyläther (i1. 142,5-14315° 0) und Epoxydierung der A16-l>oppelbindung mit H202/Ka0H in das ißaj^a-Epoxy-ie-meth^^^'^^ 3-ol-20-on-3-methyläther (P. 109-110,5° 0) überführt·
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;ust 1969
SCHEKIlTG AG - 7 - 21. August
Zur Einführung der 17a-OH-Gruppe wird der Bpoxyring mit HBr/ Eisessig geöffnet und das miteingeführte 16-Bromatom in Gegenwart von Pd auf Kohle reduktiv entfernt. Die 20-Ketogruppe des so erhalt enen le-Methyl-ig-nor-A1»5»5(10)«pregnatrien-3,17α-diol-20-on-3-methyläthera. (F. 175-176,5° 0) wird schließlich mit Äthylenglykol in üblicher Weise ketalisiert·
Beispiel 1 :
In 600 ml flüssiges Ammoniak wird bei -70° C eine Lösung von 6 g 20,20-Athylendioxy-18-methyl~19-nor-A1♦5»5^10^-pregnatrien-3,17a diol-3-methyläth.er in 350 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und mit 250 ml abs. Tetrahydrofuran nachgespült. Bach Beendigung der Substanzzugabe trägt man portionsweise 6 g Lithium ein, rührt 2 Stunden bei -60 bis -50° C1 entfärbt durch vorsichtige Zugabe von 240 ml Äthanol und läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Danach nimmt man in Methylenchlorid auf und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird unter Stickstoff im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in einer Mischung aus 200 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 30 ml konz. Salzsäure und 55 ml Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei 40° C gerührt. Danach, verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Metiiylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Wasser, Natriumnydrogenkarbonatlösung und wiederum mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird aus Essigester über Kohle umkristallisiert. Man erhält 3,25 g 18-Methyl-19-nor-A4-
- 8 109816/1969
AG '- 8 - 21, August 1843020
']?regnen-17a~ol-3,20-dion; TP. 216-217°-σ, W" (Methanol): ε2 Q == 16 600.
!Beispiel 2 ;
Zu einer Mischung von 0,36 ml Eisessig und 2,5 ml abs. Benzol gibt man bei 0° C 0,63 ml Trifluoressigsäur'eanhydrid. Nach < 10 Minuten fügt man zu dieser Lösung 1,05 g 18-Meth.yl-19-n.or-Δ -rpregnen-lTa-o 1-3,20-dion und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und weitere 2 Stunden bei 60° C. Nach Zugabe von 1 ml. Methanol wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 1,5 ml methanolischer Salzsäure (100 ml Methanol enthalten 0,6 ml konz. Salzsäure) versetzt und 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, die Substanz mit Äther extrahiert und die organischen Extrakte mit Wasser und Natriumhydrogenkarbonatlösung neutral ge- ■ waschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über 20 g Silicagel (desaktiviert mit 10 $> Wasser) mit Petroläther/Aceton (von 0 % bis 20 io Aceton) chromatographiert. Man erhält 525 mg 18-Methyl-19-nor-A -pregnen-lToc-ol-?,20-dion-17-acetat.
F. 210-212° C (Aceton/Hexan); ITV (Methanol) : z^Q - 17 100.
Beispiel 3 :
Eine Mischung von 5 g 18-Methyl-19-nor-A -pregnen-^a-ol-3,20-dion-17-acetat und 10 g Chloranil in 125 ml Essigester und 25 ml Eisessig wird unter Stickstoff 20 Stunden zum Sie-
• - 9 -
jtmmm am
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SGHERIHG AG - 9 - 21. Augus
den erhitzt. Bach Abkühlung wird mit Äther verdünnt imd zunächst mit Wasser, dann mitΊ $iger Natronlauge gewaschen, "bis die organische Phase farblos ist. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Beseitigung;des Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel chromatographiert. Man erhält 2,3 g 18~Methyl-19-nor-A V -pregnadien-lTa-Ql-S^O-dion-l^-acetat.
Beispiel 4 :
• Zu einer lösung von 4,7 g 18-Methyl~19~nor-A -pregnen-lTcc-ol« 3,20-dion-17-acetat in 25 ml abs. Dioxan gibt man unter Rühren ^ 4 ml Orthoameisensäureäthylester und 1 ml einer Lösung von ^
2,5 ml konz. Schwefelsäure in 70 ml abs. Dioxan. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit 1 ml abs. Pyridin, engt im Rotationsverdampfer ein und verreibt den Rückstand mit säurefreiem Methanol. Man reinigt durch UmkristalliBation aus Methanol/Methylenohlorid und erhält so 4 g 18-Methyl-19-nor-A5>5-pregnadien-5,17a-diol-20- " on-3-äthyläther-17a-acetat.
Die Mischung von 86 ml Aceton, 0,6 ml Pyridin, 2,7 g Natrium- ' acetat, 27 ml Wasser und 4,5 g 18-Methyl-19-nor-A * -pregnadien-3>17a-diol-20-on-3-äthyläther-17a-acetat wird auf -5° 0 gekühlt und innerhalb von 20 Minuten unter gutem Rühren mit 2,2 g N-Bromsucciniraid und 2,7 ml Eisessig versetzt. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei etwa 0 bis -5° Ö wird mit Xther extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet· Die.lösung von 6a-.Brom-18-niethyl-19-nor-A^-pregnen-l7a-Ql»-2,20-
- 10 -"
109816/186^
SCHERING AG - 10 - 21. August 1969
dion-17-acetat in Äther wird im Vakuum unterhalb 20° C eingeengt und mit 70 ml Dimethylformamid, 15 g. Calciumcarbonat und 7 g Lithiumbromid versetzt. Durch die Lösung bläst man Stickstoff und erwärmt diese etwas, um den restlichen Äther zu vertreiben; schließlich erwärmt man unter Rühren und Stickstoff 1/2 Stunde auf 120° C. Danach wird heiß vom Calciumcarbonat über eine dritte abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid gewaschen und die vereinigten Filtrate in Eiswasser gegeben. Nach Neutralisation der Wasserfällung mit Salzsäure, wird vom Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels chromatographyert man die Rohsubstanz.über Silicagel* Man erhält 2,5 g 18-Methyllg-nor-A4"'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
Beispiel 5 :
Aus 700 mg 18-Methyl-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion, 0,465 ml Capronsäure, 0,42 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 2,5 ml abs. Benzol stellt man analog Beispiel 2 350 mg 18-Methyl-19-ndr-A/''-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17a-capronat her; P. 109-1100C (Äthar/Pentan)} UV (Methanol) : ep,Q = 17 300.
Beispiel 6 ; "
Durch eine Lösung von 14 g 20,20-Äthylβndioxy-18-methyl-l9-nor-A1'5|^^10^-pregnatrien-3|17a-dioJ-3-methyläther und 75 g lithiumohlorid in 1500 ml Methylamin wird 12 Stunden unter
■'■■.·■ - ii - . ■■.".
109816/1969 BAD original
SCHEHIlTG AG - 11 - 21. August .19&P ■ -^·
Rückfluß und Rühren ein Gl eichst rom von .-1,5 A und 35-40 T durchgeleitet« Der Elektrodenabstand beträgt 12,5 cm« Nach, beendeter Reaktion werden 50 ml Methanol zugefügt, das Methylamin wird abdestilliert und die Substanz in'Wasser gefällt» Der Niederschlag wird abfiltriert, in Bethylenchlorid aufgenommen, die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 400 ml Methanol und 80 ml Methylen.chlorid gelöst, die Lösung mit 60 ml konz. Salzsäure und 100 ml Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei 40° C gerührt. Danach verdünnt man mit Wasser, extrahiert die Substanz mit Methylenchiοrid und wäscht die organische Phase mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlosung und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt die Lösung bis .zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essigester über Kohle umkristallisiert. Man erhält 6,3 g 18-Methyl-19-nor-A^-pregnen-17a-ol-3> 20-dion; P. 216° C; UY (Methanol) : &2^Q =16 600.
Beispiel 7t
Zu einer Suspension, von 1,4 g 18-Methyl-19-nor-A-pregnen-lTaol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel I) in 35 ml Essigsäureanhydrid gibt man bei Raumtemperatur unter gutem Rühren 1|4 g p-Toluolsulfonsäure. Nach 45 Minuten wird der Ansatz in pyridinhaltiges Eiswasser gegeben, 1 Stunde gerührt, danach abfiltriert und der PiIterrückstand gewaschen. Nach Chromatographie des trockenen Rückstandes an Silicagel mit Hexan/Aceton erhält man 650 mg 3,17-Diacetoxy-18-methyl-19~nor-3i5-pregnadien-20-on; P. 146-149°C
- 12 -
, BAOORiGlNAi.
10981671969

Claims (3)

Pat ent a η s ρ r ti c Ii e
1. Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-19-nor-17ahydro.xyprogesteroiie und deren 3-Enol~17*-di bzw. 17-Mono-ester der allgemeinen Formel
LSn CO
2C ;.
.OR
worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und C/-*=*C7 eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 18-Methyl-19-nor-A '^'-^ '-pregnatrien-3,17a-diol-20-on-3-alkyläther-20-ketal nach Birch oder elektrolytisch reduziert, das Primärprodukt sauer hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend das so erhaltene 18-Methyl-19-nor-17a~hydroxyprogesteron mit der letztlich gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivaf davon zum 3~Enol-17cc-di- oder 17a-Mono-ester umsetzt und gewünschtenfalIs in 6,7-Stellung
eine Doppelbindung einführt.
. ' - ■ ■ - 13 -
BAD
21. august
1^3020
2. 18-Meth.yl~19~iior-17a-hydro3Cyprogesterone tind deren ;)-Enol-17-di-bzw. 17-Mono-ester der allgemeinen formel
worin E Wasserstoff oder einen Acylrest und Gg-^=G7
eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung bedeuten.
3. IS-Methyl-lQ-nor-^a-hydroxyprogesteron,
4· lS-Methyl-ig-nor-^a-hydroxyprogesteron-^-aoetate
5. 18-Methyl-19-nor-A/I'>6-pregnadien-17a-pl-3,20-dion-17-acetat.
6# 18-Methyl-19-nor-A'!'"-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17~capronat# 7- Arzneimittel auf Basis von -Wirkstoffen gemäß Anspruch .2 bis 6.
109816/1969
DE19671643020 1967-05-05 1967-05-05 18 Methyl 19 nor 17alpha hydroxy progesterone, deren 17 Mono Ester Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes Mittel Expired DE1643020C (de)

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DESC040657 1967-05-05

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DE1643020C DE1643020C (de) 1973-05-17

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CA923891A (en) 1973-04-03
FR1581520A (de) 1969-09-19
ES351661A1 (es) 1969-06-01
BE714593A (de) 1968-11-04
CH581150A5 (de) 1976-10-29
NO127194B (de) 1973-05-21
NL6806348A (de) 1968-11-06
NL160276B (nl) 1979-05-15
FI45175B (de) 1971-12-31
CS150217B2 (de) 1973-09-04
FI45175C (fi) 1972-04-10
GB1226356A (de) 1971-03-24
FR8084M (de) 1970-07-20
CH563408A5 (de) 1975-06-30
NL160276C (nl) 1979-10-15
AT279819B (de) 1970-03-25
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DK119976B (da) 1971-03-22

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