AT274260B

AT274260B - Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-Δ<4,6>-pregnadienen

Info

Publication number: AT274260B
Application number: AT627367A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-08-11
Filing date: 1967-07-05
Publication date: 1969-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor- 4, 6 -pregnadienen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zl-Fluor-As-pregnadienen der allgemeinen Formel
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worin X ein Fluor- oder Chloratom und R den Rest einer physiologisch verträglichen Säure bedeuten.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass
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einer Säure HX, worin X die oben genannte Bedeutung hat, behandelt, aus dem erhaltenen 6, 7-Halogenhydrin mit einer starken Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Wasser abspaltet und, soweit der 1, 2a-Methylenring gleichzeitig mitgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen Base oder von Aluminiumoxyd zurückbildet.

Bevorzugte Säuren (Rest R) sind solche mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.

Die Veresterung der 6-Halogen-21-fluor-1, 2a-methylen-A4, 6¯pregnadien-17a-ol-3, 20-dione kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien die Umsetzung mit Säureanhydriden in Gegenwart einer Säure, die Reaktion nach Schotten-Baumann oder die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
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7-oxydo-1, 2 < x-methylen-A4-pregnen-17a-ol-Je nach der Bedeutung von X im Endprodukt wird das 6, 7-Epoxyd mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei höherer oder niederer Reaktionstemperatur, vorzugsweise bei etwa -60 bis +500 C, insbesondere bei Raumtemperatur, umgesetzt.

Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht : Carbonsäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, oder Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Für die Öffnung des Epoxyds mit Fluorwasserstoffsäure ist besonders auch Dimethylformamid als Lösungsmittel geeignet. Die primär erhaltenen 6, 7-Halogenhydrine werden zur Wasserabspaltung unter Ausbildung der 6-Halogen-AP-Gruppierung mit einer starken Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, behandelt.

Im Falle der Einführung einer 6-Chlor-A6 -Gruppierung können nach einer bevorzugten Ausführungsform Epoxydöffnung und Wasserabspaltung mit Chlorwasserstoffsäure auch in einem Schritt erfolgen.
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propanringes wird das so erhaltene Primärprodukt anschliessend noch mit einer organischen Base, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin usw., behandelt.

Die Rückbildung des Cyclopropanringes erfolgt vorzugsweise bei der Siedetemperatur der angewendeten Base. Der gewünschte Ringschluss zur l, Za-Methylenverbindung kann aber auch durch blosse Filtration der in einem organischen Lösungsmittel gelösten 1-Chlormethylverbindung über Aluminiumoxyd erfolgen, wobei die Anwendung erhöhter Temperaturen überflüssig wird.

Die neuen Ester zeigen eine überraschend starke gestagene Wirksamkeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Die Tabelle 1 zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 6-Chlor- - 21-fluor-1, 2a-methylen-A4. 6-pregnadien-17 < x-ol-3, 20-dion-17-acetats (I).

Als Vergleichssubstanz dient das strukturell sehr ähnliche und gestagen bereits sehr stark wirksame 6-Chlor-1, Chlor-1, 2a- methylen-A4, 6 -pregnadien -17a - 01-3, 20-dion-17 -acetat (11). Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test geprüft.

Ein besonderer Vorteil der neuen Ester ist weiter, dass sie praktisch keine Antiandrogenwirkung zeigen (Tabelle 1), die eine sehr störende Nebenwirkung sehr vieler Gestagene ist.

Die antiandrogene Wirkung wurde an männlichen kastrierten Ratten im Gewicht von etwa 100 g geprüft. 1 Woche nach der Kastrierung beginnend wurde die Testsubstanz in abgestuften Dosen über 7 Tage verabfolgt. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0, 1 mg Testosteronpropionat s. c. Die Tötung erfolgte am 8. Tag und es wurden Bestimmungen der Gewichte von Samenblasen und Prostata ausgeführt. Als WDso wurde jene Tagesdosis ermittelt, die das durch Testosteronpropionat allein bewirkte Organgewicht auf die Hälfte reduziert.

Tabelle 1
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<tb>
<tb> Antiandrogenwirkung
<tb> gestagene <SEP> Wirkung,
<tb> Substanz: <SEP> Schwellenwert: <SEP> WDso <SEP> Samenblase <SEP> WDso <SEP> Prostata: <SEP>
<tb> I <SEP> 1-3y <SEP> > <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> > <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> II <SEP> 10 <SEP> y <SEP> 0, <SEP> 25mg <SEP> 0, <SEP> 22 <SEP> mg <SEP>
<tb>

Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen : Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.

Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.

Die Herstellung von Arzneimittelspezialitäten unter Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien verarbeitet. Für die orale Applikation eignen sich besonders Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen.
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Essigsäureanhydrid mit 350 mg p-Toluolsulfonsäure 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen zur Trockne, wird aus Essigester umkristallisiert und man erhält 605 mg 6-Chlor-21-fluor-1, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-17-acetat vom F. = 193 bis 194, 50 C ; UV : e = 17100.

Beispiel 2 : 6-Chlor-21-fluor-l, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17ct-ol-3, 20-dion-17- propionat.

100 mg 6-Chlor-21-ftuor-1, 2cc-methylen-A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion werden in 1 ml Propionsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 370 C gerührt. Nach anschliessender Wasserdampfdestillation und Ätherextraktion wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält 81 mg 6-Chlor-21-fluor-1, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17cx-ol-3, 20-dion-17-propionat vom F. = 170 bis 1720 C ; UV : e2 = 17000.

Beispiel 3 : 6-Chlor-21-fluor-1, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17 (x-ol-3, 20-dion-17- butyrat.
100 mg 6-Chlor-21-fluor-1, 2 < x-methylen-A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion werden in 1 ml Buttersäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 370 C gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man nach Umkristallisation aus Isopropyläther 95 mg 6-Chlor-21-fluor- - 1, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-17-butyrat vom F. =173, 5 bis 174 C ; UV : < 1 = 16800.

Beispiel 4: 100 mg 6-Chlor-21-fluor-1, 2a- methylen-A4's-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion werden in 1 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei 370 C gerührt. Nach
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mg 6 - Chlor-21-fluor-l, 2a-methylen-Beispiel 5 : 500 mg 21-Fluor-6, 7ss-oxydo-1, 2a-methylen-A4-pregnen-17a-ol-3, 20-dion- - 17-acetat (F. = 225 bis 2280 C) werden in 25 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man fällt mit Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und nimmt ihn in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft.

Das so erhaltene rohe 6-Chlor-21-fluor-la-chlormethyl-A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion- - 17-acetat wird in 20 ml Kollidin aufgenommen und 20 min unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
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6-Chlor-21-fluor-1, 2ct-methylen-A4, 6-pregnadien-17 (x-ol-3, 20-dion-17-acetat.- 17-propionat (F. = 240 bis 2430 C) werden in 15 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Man fällt mit Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-21-fluor-l (x-chlormethyl-A4, 6-pregnadien-17ct-ol-3, 20-dion-17-propionat wird in 10 ml Benzol gelöst und 24 h mit 4, 0 g Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe basisch II unter Stickstoff gerührt.

Man saugt dann vom Aluminiumoxyd ab, wäscht mit Aceton/Methylenchlorid nach, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt mittels der präparativen Schichtchromatographie.

Ausbeute : 173 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-pro- pionat.

Beispiel 7 : 100 mg 21-Fluor-6, 7&alpha;-oxydo-1,2&alpha;-methylen-#4-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion- -17-butyrat werden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen in das 6-Chlor-21-fluor-
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gendem Wege hergestellt werden : 20, 0 g 6-Chlor-1,2&alpha;methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion (hergestellt gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1189991) und 1, 07 g a, a'-Azo-bis-isobutyronitril werden in 250 ml abs. Tetra-

hydrofuran und 250 ml abs. Methanol gelöst. Es werden dann 37 g Calciumoxyd zugesetzt und unter Rühren wird 1/3 einer Jodlösung, hergestellt aus 30, 9 g Jod, 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 100 ml abs. Methanol, zugetropft.

Nach 30 min werden die restlichen 2/3 der Jodlösung zugegeben und in 30-minütigen Abständen zweimal mit je 18, 5 g Calciumoxyd versetzt. Nach einer Gesamtreaktions- zeit von 4 h wird das Calciumoxyd abgetrennt und gut mit Methylenchlorid ausgewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-21-jod-l, 2fx-methylen- - A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion wird in 500 ml Aceton gelöst, mit 143 ml Triäthylamin und 93 ml Eisessig versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt, danach 2 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet.

Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert ; es werden 15, 5 g 6-Chlor-l, 2 < x-methylen-A4- 6-pregna- dien-17a, 21-diol-3, 20-dion-21-acetat als Öl erhalten. Diese werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Methanol gelöst, bei 0 bis 50 C mit einer Lösung von 1, 65 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol versetzt und 80 min gerührt. Nach der Neutralisation mit Eisessig wird mit Methylenchlorid ver-
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halten. UV : E282 =17000.

5, 0 g der so erhaltenen Verbindung werden in 100 ml abs. Pyridin gelöst, unter Rühren und Eis- kühlung mit einer Lösung von 4 ml Methansulfochlorid in 10 ml Chloroform versetzt und es wird 3 h nachgerührt. Anschliessend wird das überschüssige Säurechlorid mit Eiswasser zersetzt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Nach Eindampfen zur Trockne und Verreiben mit Diisopropyläther erhält man 5, 25 g 6-Chlor- - 1, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-dion-21-mesylat vom F. = 173 bis 1750 C (Zers.).

Diese werden in 275 ml Dimethylformamid mit 8, 29 g Kaliumhydrogenfluorid 18 h bei 1100 C gerührt.

Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in Sili- cagel chromatographiert ; man erhält 2, l g 6-Chlor-2l-fluor-1, 2a-methylen-A4, 6-pregnadien-17 (x-ol- -3,20-don vom F. = 249, 5 bis 2530 C ; UV : e = 17300.

B. Die in der Literatur noch nicht beschriebenen 6, 7-Epoxyde können auf folgendem Wege hergestellt werden : a) 30, 0 g 1, 2 < x-Methylen-A4, 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion und 1, 6 ga, al-Azo-bis-isobutyro- nitril werden in 375 mI abs. Tetrahydrofuran und 375 ml abs. Methanol gelöst. Es werden dann 55 g Calciumoxyd zugesetzt und unter Rühren wird 1/3 einer Jodlösung, hergestellt aus 46 g Jod, 150 ml abs. Tetrahydrofuran und 150 ml abs. Methanol, zugetropft. Nach 30 min werden die restlichen 2/3 der Jodlösung zugegeben und in 30-minütigen Abständen zweimal je 28 g Calciumoxyd zugesetzt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 h wird das Calciumoxyd abgetrennt und gut mit Methylenchlorid ausgewaschen.

Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 21-Jod- -1, 2ct-methylen-A4, 6-pregnadien-17ot -ol-3, 20-dion wird in 750 ml Aceton gelöst, mit 215 ml Tri- äthylamin und 140 ml Eisessig versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt, danach 2 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert ; es werden 22 g 1, 2et-Methylen- - A4, 6-pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-dion-21-acetat als Öl erhalten.

Diese werden in 225 ml Methylenchlorid und 225 ml Methanol gelöst, bei 0 bis 50 C mit einer Lösung von 2, 5 g Kaliumhydroxyd in 90 rnl Methanol versetzt und 80 min gerührt. Nach der Neutralisation mit Eisessig wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

7, 5 g des so erhaltenen l, 2a-Methylen-b,, 4, 6-pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-dions werden in 150 ml abs. Pyridin gelöst, unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 6 ml Methansulfochlorid in 15 ml Chloroform versetzt und 3 h nachgerührt. Anschliessend wird das überschüssige Säurechlorid mit Eiswasser zersetzt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne erhält man 7, 1 g 1, 2&alpha;-Methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;,21-diol-3,20-dion-21-mesylat. Diese werden in 400 ml Dimethylformamid mit 12 g Kaliumhydrogenfluorid 18 h bei 110 C gerührt.

Es wird in Eiswasser einge-

rührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert ; man erhält 3, 1 g 21-Fluor-1, 2a-methylen-A4,s-pregnadien-17a, ol-3, 20-dion vom F. = 231 bis 2350 C ; UV : e =20100. b) Diese Verbindung wird anschliessend nach an sich bekannten Methoden in 17-Stellung verestert. c) Auf 5.0g 21-Fluor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acylat in 250 ml Dioxan lässt man 5, 0 g N-Bromsuccinimid, 50 ml Wasser und 5 ml 70%ige Perchlorsäure unter Rühren einwirken.

Nach einer Reaktionszeit von 75 min bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit natriumsulfithaltigem Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 21-Fluor-7&alpha;-brom-1,2&alpha;-methylen-#4-pregnen-6ss,17&alpha;-diol- - 3, 20-dion-17-acylat wird in 40 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2, 5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt.

Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält etwa 2,5 g 21-Fluor-6,7 ss-oxydo-1,2&alpha;-me-
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Äthylenchlorid gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 12 g m-Chlorperbenzoesäure in 35 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt dann mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase nacheinander mit schwach schwefelsaurer Eisen-
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vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Wasser abspaltet und, soweit der l, 2a-Methylenring gleichzeitig mitgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen Base oder von Aluminiumoxyd zurück - bildet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Estern des 6-Chlor-21-fluor-1, 2 < x-methylen- EMI5.5 träglichen Säuren bzw. Säurederivaten umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 21-Fluor-A4, 6-pregnadienen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R den Rest einer physiologisch verträglichen Säure und X Chlor oder Fluor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ester eines 21-Fluor-6, 7-oxydo- -1,2α-methylen-#4-pregnen-17α-ol-3,20-dions mit einer Säure HX, worin X die oben angegebene <Desc/Clms Page number 6> Bedeutung hat, behandelt, mit einer starken Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Wasser abspaltet und, soweit der 1, 2a- Methylenring gleichzeitig mitgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen Base oder von Aluminiumoxyd zurückbildet. EMI6.1