AT233180B - Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion und dessen Acylierungsprodukten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion und dessen AcylierungsproduktenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 17 -Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3. 20-dion und dessen
Acylierungsprodukten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen steroidartigen Hydroxydions, von dem ursprünglich angenommen wurde, dass es sich um 17 cx - Hydroxy-16-methylpregn - 4 - en - 3, 20 - dion handelt und von dem ursprünglich angenommen wurde, dass es sich um 17cx-Hydroxy-16-methylpregn- - 4-en-3, 20-dion handelt, dem aber nunmehr aus den nachfolgend angegebenen Gründen die Struktur eines 17ct-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dions der Formel I
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sowie dessen Acylierungsprodukte. Diesen neuen Acylderivaten, von denen ursprünglich angenommen
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20-dione handelt,17a-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion und seine Acylderivate der Formel II, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, haben gestagene Eigenschaften. Es kann auch als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des entzündungshemmend wirksamen Steroids 16-Methyl-9ci-fluorprednisolon verwendet werden, in welches es auf verschiedenen Wegen umgewandelt werden kann. Das Acetoxyderivat der Formel II, worin R Acetyl bedeutet, besitzt auch bei oraler Verabreichung gestagene Wirksamkeit.
Die Wirkung auf die Ausscheidung von Natriumionen und die Retention von Kaliumionen, die diese Verbindung für die Behandlung von prämenstruellen Spannungszuständen wertvoll machen, übersteigt die des bekannten gestagenen Mittels 170'. -Acetoxyprogesteron ; von diesen Zuständen ist bekannt, dass sie mit einer erhöhen Retention von Natriumionen und Wasser sowie von einer Kaliumionenausscheidung begleitet sind.
Andere, durch die Formel II charakterisierte Ester, worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen (z. B. das Caproylderivat) ist, haben in ähnlicher Weise progesteronähnliche oder Progesteron-
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Wirksamkeit und können bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Endometritis und drohender.
Fehlgeburt sowohl in der klinischen als auch in der veterinären Praxis vorteilhaft verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel II (worin R eine Acylgruppe der oben definierten Art bedeutet) können einzeln oder in Mischung mit andern gleichsinnig wirkenden Verbindungen in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Verabreichungsformen verabfolgt werden. Das Acetoxydion der Formel II, worin R Acetyl bedeutet, ist der bevorzugt verwendete Acylester, und diese Verbindung wird vorzugsweise oral in Form von Tabletten verabreicht.
Gemäss der Erfindung wird als Ausgangsmaterial 16-Methylpregna-4, 16-dien-3, 20-dion mit der allgemeinen Formel III
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einem 16,17-Epoxyd der Formel IV
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zur Reaktion bringt, das Epoxyd mit einem Halogenwasserstoff behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt der Reaktion mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel unterwirft.
Die erhaltene Verbindung, von der aber derzeit angenommen wird, dass 17a-Hydroxy-16-methylen- pregn-4-en-3, 20-dion, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, vorliegt, kann zu einem Acyloxydion der Formel II, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert werden.
16-Methylpregna-4, 16-dien-3, 20-dion wird vorzugsweise mit alkalischem Wasserstoffperoxyd in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C und vorzugsweise bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung zur Reaktion gebracht und so in das entsprechende 16, 17-Epoxyd umgewandelt.
Das so erhaltene Epoxyderivat wird dann mit einem Halogenwasserstoff behandelt. Diese Umlagerung wird vorzugsweise mit Bromwasserstoff in einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure, die mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gemischt ist, bei einer Temperatur vorgenommen, die vorzugsweise im Bereich von 0 bis 100C liegt. Anderseits kann auch wässeriger Jodwasserstoff in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100C angewendet werden.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel behandelt, z. B. in Äthanol oder Aceton bei Zimmertemperatur.
Die Acylierung des entstehenden 17a-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dions. ein Acylderivat der allgemeinen Formel II, wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So kann die Acetylierung z. B. unter Anwendung einer Eisessig, Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthaltenden Acetylierungsmischung bei Zimmertemperatur oder unter Verwendung einer Essigsäureanhydrid und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthaltenden Mischung durchgeführt werden.
Es wurde früher auf Grund des Standes der Technik als sicher angenommen, dass 16a, 17a-Epoxy-
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pregnan-20-one der Formel V mit Halogenwasserstoffen unter Bildung von 17a-Hydroxy-16B-halogen- pregnan-20-onen der Formel VI reagieren, welche Derivate nach Behandeln mit einem katalytischen Reduktionsmittel die entsprechenden 17a-Hydroxypregnan-20-one der Formel VII ergeben.
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Es wurde daher geschlossen, dass die Übertragung dieses Verfahrens auf das 16-Methylderivat der Formel IV in analoger Weise das entsprechende 17a-HydroxY-16-methylpregn-4-en-3, 20-dion der Formel VIII
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worin R Wasserstoff bedeutet, ergeben würde, das dann bei Acylierung das entsprechende 17a-Acyloxy- - 16-methylderivat der Formel VIII, worin R Acyl bedeutet, ergeben würde. Tatsächlich befanden sich sowohl Ultraviolett- als auch Infrarotabsorptionsspektrum der hergestellten acylierten Produkte in vollständiger Übereinstimmung mit der Formel VIII, worin R Acetyl bedeutet. Es wurden nämlich folgende Werte gemessen :
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des Standes der Technik vor sich gegangen waren, und die erfindungsgemäss hergestellten Produkte wurden dementsprechend formuliert.
Später wurde jedoch die Reaktion des Epoxyds der Formel IV mit Schwefelsäure in Dioxan untersucht in der Erwartung, dass dabei das entsprechende 16-Methyl-16, 17-diol der Formel IX erhalten werden würde.
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Überraschenderweise erwies sich aber das erhaltene Produkt mit der vorstehend charakterisierten Verbindung 170'. - Hydroxy-16-methylpregn-4-en-3, 20-dion der Formel VIII, worin R Wasserstoff bedeutet, die aus dem Epoxyd der Formel IV durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem Halogenwasserstoff und Raneynickel erhalter. worden war, als identisch. Diese bemerkenswerte Beobachtung, für die es im Stand der Technik keine exakte Parallele gibt, sprach deutlich gegen die Charakterisierung der neuen Verbin-
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20-dioneine Verbindung der Formel I, entsprechend Formel X, oder auf das Isomer der Formel XI, hin. Eine Formulierung entsprechend der Formel X wird auf Grund theoretischer Überlegungen bevorzugt.
Ihre Bildung als übliche D-Homostruktur, welche aus Verbindungen der Formel IX, X oder XI durch molekulare Umlagerung gebildet wird, ist im Hinblick darauf, dass die-Reduktion der im Ringsystem D befindlichen Karbonylgruppe und die anschliessende Oxydation des entstehenden Glykols mit Perjodat, die zu einem < x, ss-ungesättigten Keton mit der voraussichtlichen Teilstruktur XIIa) oder b) führt, als unwahrscheinlich anzusehen.
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Durch Acetylierung der neuen, nunmehr als 17a-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion bezeichneten Verbindungen der Formel I, entsprechend X) wird ein Acetylderivat erhalten, das ein starkes, oral wirksames gestagenes Mittel darstellt. Die Charakterisierung des Acetylderivats als 17ct-Acetoxy-16-methylpregn-4-en-3, 20-dion der Formel VIII, worin R Acetyl bedeutet, muss nunmehr unter Berücksichtigung der neuen Formel I für dessen unmittelbare, hydroxylierte Vorverbindungen geändert werden. Die derzeitigen Erkenntnisse ermöglichen es nicht, einen Schluss dahingehend zu ziehen, ob die Acylierung der Verbindung der Formel I notwendigerweise zu einem 17-Acylderivat der Verbindung der Formel I führt, ohne dass es zu einer gleichzeitigen Umlagerung des Moleküls kommt. Die Gründe für diese Zweifel sind nachstehend angegeben.
Bei der Prüfung des acetylierten Produktes auf kernmagnetische Resonanz zeigt sich unter anderem eine Absorption von 4,6 Teilen je Million im Vergleich zu Tetramethylsilan als interner Standard im olefinischen Protonenbereich ; diese Absorption zeigt, wie angenommen wird, an, dass
1. im acylierten Material. drei gewöhnliche inaktivierte Protonen vorhanden sind, die vorzugsweise mit den Cyclohexanringen verbunden sind und
2. Die Abwesenheit einer Methylengruppe (C = CH ), welche üblicherweise Absorption bei 5,2 bis
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5, 4 Teilen pro Million, im Vergleich zu Tetramethylsilan als internen Standard, zeigt.
Zusätzlich scheint das kernmagnetische Resonanzabsorptionsspektrum (N. M. R.) die Abwesenheit einer Methylgruppe im Molekül anzuzeigen (die von den angulären Methylgruppen in den Stellungen 10 und 13 verschieden ist). Diese Beobachtungen sind nur schwierig mit einer Strukturformel I, worin R Acyl bedeutet, in Einklang zu bringen.
Es ist zwar richtig, dass die Kenntnisse über die kernmagnetische Resonanz noch sehr gering sind, so dass auf Grund dieser Messergebnisse gezogene Schlussfolgerungen nur mit Vorbehalt als richtig angesehen werden können. Trotzdem lassen die N. M. R.-Bestimmungen nicht ohne weiteres den Schluss zu, dass die Acylderivate, welche beim erfindungsgemässen Verfahren durch Acylieren von Verbindungen der Formel I erhalten werden, einfach als Acylderivate von hydroxylierten Vorverbindungen der Formel I zu charakterisieren sind. Für diese wertvollen neuen Verbindungen wird daher die Formel II, worin R Acyl bedeutet, bevorzugt verwendet.
Beispiel 1 : 16-Methyl-16. 17-epoxypregn-4-en-3, 20-dion, 2, 5 g 16-Methylpregna-4, 16-dien-3, 20-dion werden in 700 ml Methanol gelöst, auf 150C abgekühlt und mit 18 ml einer 4n-Natriumhydroxydlösung und 36 ml einer 3 Öligen Wasserstoffperoxydiösung behandelt. Die Mischung wird 7 h bei OOC stehengelassen und dann in eine grosse Menge Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei 16-Methyl-
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16, 117-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion, a) 4 g 16-Methyl-16, 17-epoxypregn-4-en-3,20-dion werden in 100 ml Eisessig und 100 ml Benzol gelöst, auf OOC abgekühlt, mit 6 ml 50 gew.-tigern Bromwasserstoff in Eisessig behandelt und bei OOC 30 min lang gerührt. Es werden 500 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das in 200 ml Aceton aufgelöst und bei Zimmertemperatur mit 10 g Raneynickel und 10 ml Wasser 4 h gerührt wird. Der Raneynickel wird abfiltriert und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft,
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bei Zimmertemperatur 30 min stehen gelassen.
Die Mischung wird dann unter Rühren zu 350 ml destilliertem Wasser zugetropft und 30 min bei OOC im Dunkeln stehen gelassen. Die dabei erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit 10 g Raneynickel 30 min bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Der Raneynickel wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Methanol 17-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 208-210 C. Diese Verbindung war mit einer wie vorstehend angegeben hergestellten Probe identisch.
Beispiel 2:Acetylierungsprodukt von 17α-Hdyroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dions.
1 g 17-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion wird in 50 ml Eisessig und 25 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Es werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in eine grosse Wassermenge gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei das Acetylierungsprodukt von 17a-Hydroxy-16-me-
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- 4 - en - 3, 20 - dionerhalten wird.
Beispiel 3:Caproylierungsprodukt von 17α-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dions.
1 g 17-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion werden in 35 ml Capronsäureanhydrid mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure behandelt, worauf die Mischung bei Zimmertemperatur 4 Tage stehen gelassen wird.
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Es werden 10 ml Pyridin zugegeben und das ganze 1 h der Wasserdampfdestillation unterworfen. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes mit Äther und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
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-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3,PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion und dessen Acylierungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man 16-Methylpregna-4, 16-dien-3, 20-dion mit alkalischem Wasserstoffperoxyd unter Bildung eines 16, 17-Epoxyd umsetzt und das Epoxyd mit einem Halogenwasserstoff sowie anschliessend mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise mit Acylresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Molekül acyliert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das 16-Methylpregna-4, 16-dien- - 3, 20-dion mit dem alkalischen Wasserstoffperoxyd in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C zur Reaktion bringt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Epoxyd mit Bromwasserstoff in einer aliphatischen Säure und einem inerten Lösungsmittel behandelt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Epoxyd mit wässerigem Jodwasserstoff in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt.5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Raneynickel in Äthanol vornimmt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB233180X | 1958-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT233180B true AT233180B (de) | 1964-04-25 |
Family
ID=10193652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT583859A AT233180B (de) | 1958-08-11 | 1959-08-07 | Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion und dessen Acylierungsprodukten |
Country Status (1)
| Country | Link |
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-
1959
- 1959-08-07 AT AT583859A patent/AT233180B/de active
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