DE1939164A1 - 14beta-Hydroxy-15alpha-acyloxy-cardenolide - Google Patents

14beta-Hydroxy-15alpha-acyloxy-cardenolide

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DE1939164A1
DE1939164A1 DE19691939164 DE1939164A DE1939164A1 DE 1939164 A1 DE1939164 A1 DE 1939164A1 DE 19691939164 DE19691939164 DE 19691939164 DE 1939164 A DE1939164 A DE 1939164A DE 1939164 A1 DE1939164 A1 DE 1939164A1
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hydroxy
dihydroxy
oxo
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Zoellner Dr Georg
Lehmann Dr Hans-Guenter
Wiechert Dr Rudolf
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • H—ELECTRICITY
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Description

SCHERING AC
Patentabteilung
Dr.Pa/HM/Lu/
23. Juli 1969
l^t-ß-Hydroxy-^a-acyloxy-cardenolide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 14ß-Hydroxy-15aacyloxy-cardenolide der allgemeinen Formel
OH "OR
worin E einen Acylrest und X ^C=O oder ^CH-OE1 (E1 stellt ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranylrest dar) bedeuten, und außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieser l^-ß-Hydroxy-^a-acyloxy-cardenolide,- dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Ausgangssteroid der Formel
OH
OH
009887/2191
SCHERING AG
^ — Patentabteilung
• Dr.Pa/ϊΙΗ/
in an sich bekannter Weise die 15<x-ständige Hydroxylgruppe aeyliert und gewünschtenfalIs anschließend die 3-Ketogruppe reduziert und die so erhaltene 3-Hydroxylgruppe gewünschtenfalls aeyliert oder acetalisiert.
Der Acylrest R kann gesättigt oder ungesättigt, gerad- oder sekundär verzweigtkettig (wobei·in α-Stellung zur. Carboxylgruppe tertiär-verzweigte Säuren ungeeignet sind), unsubstituiert oder auch substituiert,- ein- oder mehrbasisch sein und leitet sich von Säuren ab, wie sie in der Steroidchemie zur Veresterung freier Hydroxylgruppen üblicherweise verwendet werden. Insbesondere genannt seien hier die gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Önanthsäurei Undecylsäure, Palmitinsäure, Cyclobutyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Phenylpropion- oder Phenylessigsäure und Benzoesäure· Als Vertreter der substituierten bzw. verzweigtkettigen Säuren seien Halogenfettsäuren, wie z.B. Chloressigsäure, Aminoessig- oder Aminopropionsäure, Oxysäuren, wie z. B. Oxyessigsäure, Diäthyl-, Dimethyl- oder Methyl-äthylessigsäure, Amino- oder Nitrobenzoesäure genannt. Zur Veresterung der 15a-Hydroxylgruppe sind aber
— 3 —
00988772191
SCHERINGAG
— ? — Patentabteilung
Dr.Pa/HM/
gleichfalls gut geeignet heterocyclische Carbonsäuren,· wie beispielsweise Pyrrolcarbonsäure, Nikotinsäure u. a.
Der 3-ständige Rest R1 ist entweder gleich oder verschie-. den von R. Insbesondere aber soll unter R1 auch der Tetrahydropyranylrest verstanden werden und solche Reste, die sich vom Tetrahydropyran ableiten; beispielsmäßig seien in diesem Zusammenhang vor allem Glycosidreste der D- -und L-Reihe genannt.
Untersuchungen von T. Shigei und S. Mineshita (vgl. Experientia 24, 466 (1968) haben gezeigt, daß 14ß,15oc-Dihydroxy-cardenolide keine herzaktive Wirkung besitzen.
Darüber hinaus ist aus der Kreislauf- und Herztherapie bekannt, daß die üblicherweise angewandten natürlichen Herzglycoside zwar eine brauchbare herzkraftsteigernde Wirkung besitzen, aber gleichzeitig auch die Herzfrequenz erniedrigen (Bradykardisierung). Die natürlichen Herzglycoside sind deshalb zur Behandlung bestimmter Kreislauf- und Herzerkrankungen, wie z. B. bradykarder Herzinsuffizienzen oder der Aortenklappeninsuffizienzen, ungeeignet, obwohl ihre herzkraftsteigernde Wirkung dringend benötigt wird. ■ - ■ .
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SCHERINGAG
— 4· - Patentabteilung
Dr.Pa/lIM/Lu/
Es wurde nun gefunden, daß "bei Anwendung der erfindungsgemäßen 14-ß-Hydroxy-15a-acyloxy-cardenolide die aufgezeigten Nachteile der natürlichen Herzglycoside vermieden werden. Nach Versuchen an isolierten spontan schlagenden Katzenatrien besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen positiv inotrope Wirkung wie die der natürlichen Herzglycoside, ohne jedoch die Herzfrequenz herabzusetzen.
Die Veresterung der 15a-ständigen Hydroxylgruppen des Ausgangssteroids erfolgt nach Methoden, wie sie hierfür dem Fachmann allgemein geläufig sind bzw. jedem Hand- oder Lehrbuch der organischen Chemie entnommen werden können* Nur beispielsweise genannt seien hier die Umsetzung mit dem Säurechlorid oder dem Anhydrid der entsprechenden
Säuren in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin.
Auch die gewünschtenfalls durchzuführende Reduktion der 3-Ketogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise.
Ein bevorzugt geeignetes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminium-tri-tertiär-butoxyhydrid. Daneben sind aber auch alle die Reduktionsmittel geeignet, von denen der Fachmann weiß, daß sie gegen den Lactonring und Estergruppen inert sind, wie z.. B0 Natriumborhydrid.
009887/2191
SCHERING AG
■ Patentabteilung
Dr.Pa/liM/Lu/
Im praktischen Gebrauch, können die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe in Form oraler Arzneimittel oder als Spritzpräparate angewendet werden. Dazu werden sie mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und Geschmackskorrigentien verarbeitet und dann in üblicher Weise in die letztlich gewünschten Darreichungsformen überführt. Das als Ausgangsprodukt dienende 14ß,15a-Dihydroxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid kann wie folgt hergestellt werden": Io g 3-0x0-4·,14,2o(22)-cardatrienolid werden in 3oo ml tert,-Butanol und 5oo ml Äthylenclilorid mit 6,5 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 2o-stündigem Stehen bei Raumtemperatur v/erden weitere 1,3g Persäure zugesetzt. Nach insgesamt 4o Stunden verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht zweimal mit Eisen-II-sulfatlösung, mit Bicarbonatlösung und mit V/asser, trockne J die organische Phase und engt im Vakuum ein: lo,4 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man 9,3g 14,15a-Epoxy-3-oxo-14a-carda-4,2o(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 246,5 - 248,5 0C.
13 g des obigen 14,15ct-Epoxyds werden in 1,2 Liter Dioxan gelöst, mit einem Gemisch aus 4oo ml Wasser und Io ml 7o%-iger Perchlorsäure versetzt und anschließend 16 Stunden auf 55 ° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird
0 0 9887/2191 - 6—
SCHERINGAG
*~ . ~" Patentabteilung
Dr.Pa/lIM/Lu/
dann im Vakuum auf ca. 600 ml eingeengt und in Eiswasser eingegossen. Man extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit V/asser neutral, trocknet und engt im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester / Methanol erhält man 7,8 g 14ß,15a-Dihydroxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 244,5 - 246 0C.
Beispiel 1;
I60 mg 14ß,15a-Dihydroxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid werden mit o, 32 ml Acetanhydrid in o,64 ml abs. Pyridin umgesetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei Raumtemperatur gießt man in Eis / Kochsalzlösung, filtriert den dabei entstandenen. Niederschlag ab, wäscht ihn mit V/asser und kristallisiert nach dem Trocknen aus Essigester um. Man erhält 92 mg 14ß-Hydroxy-15a-acetoxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 241 - 243 C.
B e i s ρ i e 1 2:
1,56 g 14ß,15a-Dihydroxy-3-0x0-4,2o(22)-cardadienolid werden in 11 ml Pyridin mit einer Lösung von 4,32 ml
— 7 —
. 009887/2191
SCHERINGAG
— V ~" Patentabteilung
Dr.Pa/HM/Lu/
Benzoylchlorid in 3 ml Äther tropf enweise versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man verdünnt dann mit Äther, wäscht die Ätherphase mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Bicarbonatlösung, V/asser und engt die getrocknete Ätherlösung im Vakuum bis zur Trockne ein. Nach dem Umlcristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man 1,35 g 14-ß-Hydroxy-15a-benzoyloxy-3-oxo-4-,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 29o 292 0G.
Beispiel 3^
52o mg des nach Beispiel 2 hergestellten 15a-Benzoats werden in loo ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 g Lithium-aluminium-tri-tertiär-butoxyhydrid versetzt. Nach 18 Stunden Stehen bei Raumtemperatur gibt man 2 ml Methanol zum Reaktionsgemisch hinzu und zieht das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die" chromatographische Trennung an Silicagel mit Methylenchlorid / Aceton ergibt 12o mg 3ail/t-ß-Dihydroxy-15a-benzoyloxy-4,2o(22)-carda- . dienolid vom Schmelzpunkt 222 - 224 0C (umkristallisiert
009887/2191
SCHERINGAG
Patentabteilung
aus Hexan) und 16o mg 3ß,14ß-Dihydroxy-15a-benzoyloxy-4,2o(2'2)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 241 - 243 0C (umkristallisiert aus Essigester).
Beispiel 4:
Man löst 1,55 S 14ß,15a-Dihydroxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid in 2o ml abs. Dioxan und gibt Io ml abs. Pyridin hinzu. Unter Rühren und Kühlung versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von o,68 ml Hexahydrobenzoylchlorid in Io ml abs. Ither. Fach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Essigester'umkristallisiert. Man erhält so 1,28 g 14ß-Hydroxy-15a~hexahydrobenzoyloxy-3~oxo-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 237,5. -, 238,5 °Q.
Beispiel 5:.
o,8 g des nach Beispiel 4 hergestellten Hexahydrobenzoats werden in 15 ml abs. Tetrahydrofuran mit 1 g Lithiumaluminium-tri-tertiär-butoxyhydrid gemäß Beispiel 3 reduziert. Nach Aufarbeitung erhält man durch chromatographische Trennung an Silicagel und Umkristallisieren aus
- 9 ■-
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SCHERiNGAG
- 9 - ■ Patentabteilung
Dr.Pa/lM/Lu/
Essigester o,21 g 3o^l4ß-Mhydroxy~15a-hexahydrobenzoyloxy-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 185,5 - 138 0C neben o,ll g 3ß,14ß-Dihydroxy-15a-hexahydrobenzoyloxy-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 235 - 236,5 0C.
.Beispiel6:
Man löst 1,55 g 14ß,15a-Dihydroxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid in 8 ml abs. Pyridin, gibt 1,5 ml Cyclobutancarbo'nsäureanhydrid hinzu und erwcärmt nach 2o-stündigem Stehen bei Raumtemperatur die Reaktionsmischung weitere 6 Stunden auf 5o 0C. Man rührt das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser ein und filtriert den entstandenen Niederschlag (1,75 g) ab. Nach chromatographischer Reinigung des getrockneten Rohproduktes und Umkristallisieren aus Essigester erhält man I,o2 g 14ß-Hydroxy-15a:-cyclobutylcarboxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 248 - 249° C
Beispiel 7:
o,8 g des nach Beispiel 6 hergestellten Cyclobutylcarbonsäureesters werden in 25 ml abs. Tetrahydrofuran mit 1 g
- Io -
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SCHERING AG
Patentabteilung
Dr.Pa/HM/Lu/
Lithium-aluminium-tri-tertiär-butoxyhydrid gemäß Beispiel 3 reduziert. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung'an Silicagel erhält man 3a,14-ß-Dihydroxy-15a-cyclobutylcarboxy-4,2o(22)-jiardadienolid (o,13 g aus Äther umkristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 146 - 148 0C) und 3ß,14ß-Dihydroxy-15a-cyclobutylcarboxy-4,2o(22)-cardadienolid (o,2l· g aus Essigester umkristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 213 217 °c).
Beispiele:
Man löst 1,55 g 14ß,15<x-Dihydroxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid in einem Gemisch aus 2o ml abs. Dioxan und Io ml abs. Pyridin. Unter Rühren und Kühlung tropft man eine Lösung von 1,4 g p-NitrobenzoylChlorid in 12 ml abs. Äther hinzu. Nach 4o Stunden Stehen bei Raumtemperatur gibt man nochmals o,5 g Säurechlorid-in 5 ml abs. Äther nach und verdünnt nach weiterem 24-stündigem Stehen mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen eingeengt und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Nach dem Um- . kristallisieren aus Aceton erhält man 1,3g 14ß-Hydroxy-
009887/2191
SCHERING AG
— 11 — Patentabteilung
Dr.Pa/HM/Lu
15a-(4'-nitrobenzoyloxy)--3-o:x:o--4-,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 244 - 245,5 ° C.
Beispiel 9=
o,8 g des nach Beispiel 8 hergestellten p-Nitrobenzoats werden in 5o ml abs. Tetrahydrofuran mit 1 g Lithiumaluminium-tri-tertiär-butoxyhydrid gemäß Beispiel 3 reduziert. Nach Aufarbeitung, chromatographischer Trennung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester erhält man o,18 g 3a,14ß-Dxhydroxy-15a-(4l-nitrobenzoyloxy)-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 216 - 219 0C neben o,2o g 3ßrl^ß-"I)ihydroxy-15ci-(4l--nitrobenzoyloxy)-4,2o(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 229 - 23o 0C.
- 12 -
009887/2191

Claims (1)

  1. SCHERING AG
    Patentabteilung
    Dr.Pa/HM/Lu/
    Patentansprüche
    1./ 14ß-Hydroxy-15cc-acyloxy-cardenolide der allgemeinen Formel
    0H0E
    worin E einen Acylrest und X ^C=O oder ^ (E1 stellt ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranylrest dar) bedeuten.
    2. 14ß-Hydroxy-15a-acetoxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid.
    3. 14ß-Hydroxy-15a-benzoyloxy-3-oxo-/l-, 2o(22)-cardadienolid.
    4. 3a,14ß-Dihydroxy-15a-benzoyloxy-4)2o(22)-cardadienolid<
    -13 -
    009.887/21 91
    SCHERING AG
    "" 2 — · Patentabteilung
    Dr.Pa/HM/Lu/.
    5. Jß ,14ß-Dihydroxy-15a-benzoyloxy-4,2o(22)-cardadienolid.
    6. 14ß-Hydroxy-15a-hexahydrobenzoyloxy-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid.
    7. 3« > Mß-Dihydroxy-l^oc-hexahydrobenzoyloxy^ ^ 2o( 22) cardadienolid.
    8. 3ß,14ß-Dihydroxy-15a-hexahydrobenzoyloxy-4,2o(22)-■ cardadienolid.
    9. 14ß-Hydroxy-15a-cyclobutylcarboxy-3-0X0-4,2o(22)-cardadienolid.
    10. 3« ilzJ-ß-Dihydroxy-15a-cyclobiitylcarboxy-zl-l2o(22)-cardadienolid.
    11. 3ß,14ß-Dihydroxy-15a-cyclobutylcarboxy-4,2o(22)-cardadienolid.
    12. 14ß-»Hydroxy-15a-(4'-nitrobenzoyloxy)-3-oxo-4,2o(22)-cardadienolid.
    13. 3a,3t4ß-Dihydroxy-15a-(4'-nitrobenzoyloxy)-4>2o(22)-
    cardadienolid.
    i ■ - ■
    IA, 3ß, ](4ß-Mhydroxy-15a- ( 4 · -nitrobenzoyloxy) -4, 2o ( 22) carÄadienolid.
    *-. 009867/2t9t.
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    Dr.Pa/HM/Lu,
    15. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Ansprüche 1-14.
    16. Verfahren zur Herstellung von neuen 14ß-Hydroxy-15a-acyloxy-cardenoliden der allgemeinen Formel
    0H OR
    worin R einen Acylrest und X *C=0 oder ^ (R1 stellt ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest ader einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranylrest dar)' bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Ausgangssteroid der Formel
    ORKSINAL INSPECTED
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    Dr.Pa/HM/Lu/
    in an sich "bekannter Weise die 15a-ständige Hydroxylgruppe acyliert und gewünschtenfalls anschließend die. 3-Ketogruppe reduziert und die so erhaltene 3-Hydroxylgruppe gewünschtenfalls acyliert oder acetalisiert.
    009887/2191
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