CH640247A5

CH640247A5 - Steroid-spiro-oxazolidone und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH640247A5
Application number: CH296379A
Authority: CH
Inventors: Sandor Dr Solyom; Lajos Dr Toldy; Katalin Dr Szilagyi-Farago; Inge Dr Schaefer; Eleonora Szondy; Janos Dr Borvendeg; Ilona Hermann-Szente
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-04-01
Filing date: 1979-03-30
Publication date: 1983-12-30
Also published as: AT366392B; FR2421181A1; BE875091A; ES479170A1; AU4564879A; IT1113203B; IL56913A; IT7921432A0; AU523226B2; GB2017708A; IL56913A0; CA1118767A; US4218446A; DK131379A; HU178397B; SU852176A3; FR2421181B1; ATA213579A; GB2017708B; NO791059L

Description

Die Erfindung betrifft neue Steroid-spiro-oxazolidinone der Formel I

Z

worin

R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Z1 und Z2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C-Bindung, oder Z1 Wasserstoff und Z2 eine R4-S-Gruppe,

Z3 und Z4 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C-Bindung, oder Z3 Wasserstoff und Z4 eine R4-S-Gruppe bedeuten, aber mindestens eines der Paare Z'-Z2 und Z3-Z4 ein Wasserstoffatom und eine R4-S-Gruppe bedeutet, und

R4 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe mit jeweils höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn Z1 und Z2 zusammen eine zweite Bindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen, oder Z1 Wasserstoff und Z2 eine R4-S-Gruppe bedeuten, dann R1 nur eine Methylgruppe bedeuten kann, sowie stereoisomere Formen dieser Verbindungen und Gemische davon. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Es wurde nun gefunden, dass die der obigen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen; einige dieser Verbindungen zeigen besonders hervorragende Antial-dosteron-Aktivität.

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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65

3

640 247

Es ist bekannt, dass das Nebennierenrindehormon Aldosteron Natriumretention verursacht und die Ausscheidung von Kalium steigert. In pathologischen Fällen kann Hyperal-dosteronismus entstehen, welcher für das Entstehen von zahlreichen verschiedenen, mit der Unzulänglichkeit der Leberbzw. Nierenfunktion oder mit den kardialen Funktionen zusammenhängenden Ödemen verantwortlich ist. In solchen Fällen kann immer eine abnormale Erhöhung des Aldoste-rongehalts im Blut nachgewiesen werden. Die schädlichen Wirkungen von Aldosteron können in solchen Fällen durch die Verabreichung von aldosteron-antagonisierenden Mitteln gehemmt werden. Diese Mittel fördern die Ausscheidung von Natriumionen durch die Tubuluszellen der Nieren; dadurch wird auch die Entleerung der Ödeme beschleunigt. Auf diese Weise üben die aldosteron-antagonistischen Verbindungen eine diuretische Wirkung aus und bilden dadurch eine besonders bedeutsame Gruppe von diuretischen Mitteln.

Die neuen Steroid-spiro-oxazolidinone der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

N-R"

(Ii)

worin

R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben,

Z1' und Z2' je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C-Bindung,

Z3' und Z4' je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C-Bindung bedeuten, wobei aber mindestens eines der Paare Z' -Z2' und Z3'-Z4' eine zweite C-C-Bindung bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel III

worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung kann in Gegenwart von Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Anwendung von Katalysatoren, durchgeführt werden.

s Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungs-gemässen Verfahrens werden Steroid-spiro-oxazolidinone mit Doppelbindungen in den À46- oder A1-4- bzw. A'A6-Stel-lungen als Ausgangsstoffe eingesetzt und in 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Thiolalkancarbonsäuren, z.B. in w Thioessigsäure oder Thiopropionsäure, mässig erwärmt, wobei ein Additionsprodukt entsteht, welches dann isoliert wird. Auf diese Weise können z.B. 7a- oder la- sowie 1,7-bis-Alkanoylthio-androst-4-en-3-on-spiro-oxazolidinone hergestellt werden.

is Aus 19-Nor-steroid-spiro-oxazolidinonen mit A4-6-3-on-Struktur können auf ähnliche Weise 7a-Alkanoylthio-Ver-bindungen hergestellt werden.

Wenn man diese Additionsreaktion mit Alkylmercaptanen durchführt, so ist es im allgemeinen erforderlich, das Reak-20 tionsgemisch längere Zeit zu erwärmen. Es ist vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines basischen Katalysators durchzuführen; als solcher Katalysator kommen z.B. Piperidin oder Ionenaustauscher vom quaternären Ammonium-Typ in OH-Phase in Betracht. Auf diese Weise werden z.B. 7a-Alkyl-25 thio-steroid-17-spiro-oxazolidinone hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens und ihre Herstellungsweise sind z.B. in der belgischen Patentschrift Nr. 864 689 beschrieben.

Die aldosteron-antagonistische Wirkung dieser Verbin-30 düngen wurde nach der Methode von C. M. Kagawa (J. Phar-macol. Exp. Ther. 126,123/1959) untersucht. An den Ratten wurde 18 Stunden vor der Behandlung mit den zu prüfenden Substanzen eine Nebennierenektomie durchgeführt. Gleichzeitig mit den zu prüfenden Verbindungen wurde auch Des-35 oxycorticosteronacetat als Ersatz für die Aldosteron-Wir-kung verabreicht; dann wurde im Urin der Tiere der Na+-und K+-Gehalt mit Flammenphotometrie bestimmt. Als Referenzsubstanz wurde den Tieren p.o. 480 (ig/Tier 17a-CarboxyäthyI-17ß-hydröxy-7a-acetylthio-androst-4-en-3-on-40 lacton (Spironolacton) verabreicht. Die Ergebnisse der Messungen wurden aufgrund der

45

10 g-

Na+-10 K+

R4-SH

(IH),

Werte ausgewertet; die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle 1

Verbindung Dose N 10 gl\'a" • 10 DOCA-blockierende Bezugsindex

[ig/Tier, p.o. K+ Wirkung % T/Sp

Desoxycorticosteron-acetat (DOCA)

-

8 0,73

-

Spironolacton

480

8 1,52

108

7a-Acetylthio-östr-4-en-3-on-17S-

spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

480

8 1,43

96

Desoxycorticosteron-acetat

-

8 0,60

-

Spironolacton

480

8 1,50

75

7a-Äthylthio-androst-4-en-3-on- 17S-

spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin)

480

8 1,09

82

Anmerkung: Jedes Versuchstier erhielt 12,5 mg Desoxycorticosteron-acetat s.c. T/Sp = Teststoff/Spironolacton

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4

Aus den Daten der Tabelle I ist klar ersichtlich, dass die mineraicorticoide Wirkung von Desoxycorticosteronacetat durch 7a-Acetylthio-östr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3'-methyl-oxazolidin) und auch durch 7a-Äthylthio-androst-4-en-3-on-17 S-spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) an Ratten bedeutsam gehemmt wurde. Die Hemmwirkung der letzteren Verbindung übertrifft an Ratten die Hemmwirkung von Spironolacton, wobei aber die erfmdungsgemässe neue Verbindung keine unerwünschten endokrinen (z.B. anti-östrogen-androgenen oder antiandrogenen) Wirkungen zeigt.

Die uterotrope bzw. antiÖstrogene Wirkung der neuen Verbindungen wurde an infantilen weiblichen Mäusen nach der Methode von Edgren (vgl. R. Dorfman: Methods in Hormone Research, 1962, Acad. Press) geprüft. Die Verbindung 7a-Äthylthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) zeigte in s.c. Dosen von 30 mg/kg pro Tag keine uterotrope Wirkung. Bei der Prüfung der antiÖstrogenen Wirkung wurde festgestellt, dass diese Verbindung die uterotrope Wirkung des gleichzeitig in Dosen von 0,1 |ig/ Tier pro 3 Tage verabreichten Östradiol-benzoats nicht in signifikanter Weise gehemmt hat.

Die androgene bzw. antiandrogene Wirkung der selben Verbindung wurde an kastrierten männlichen Ratten nach der Methode von Dorfman (R. Dorfman: Methods in Hormone Research, 1962, Acad. Press) geprüft. In s.c. Dosen von 1 mg/Tier pro Tag zeigte diese Verbindung nach siebentägiger Behandlung keine androgene Wirkung und hat in solchen Dosen auch die androgene Wirkung von gleichzeitig verabreichten täglichen Dosen von 50 (ig Testosteron-pro-pionat nicht gehemmt.

Demgegenüber hat Spironolacton in parallel auf die gleiche Weise durchgeführten Versuchen in s.c. Dosen von 1 mg/Tag die androgene Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Testosteron-propionat - welche aufgrund der Gewichtszunahme der akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Samenblase und vesiculare Lappe der Prostata) gemessen wurde - in signifikantem Masse herabgesetzt. Das Gewicht der erwähnten Drüsen war bei den in dieser Weise behan-

delten Tieren um 49,2 bzw. 42,5% kleiner als bei den nur mit Testosteron-propionat behandelten Tieren.

Die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

7a-Acetylthio-androst-4-en-3-on- 17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

3,50 g Androsta-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) werden in 3,5 ml Thioessigsäure 1,5 Stunden am Wasserbad erwärmt. Der Überschuss von Thioessigsäure wird dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Isopropyläther verrieben und abgenutscht. Das erhaltene rohe Produkt (4,03 g) wird in 120 ml Äthyl-acetat warm gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und auf etwa 35 ml Volumen eingeengt. Das sich ausscheidende Produkt wird abgetrennt. Es werden auf diese Weise 2,20 g 7a-Acetylthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) erhalten;

F. 218-219°C;

[aJ:D°= -48° (c=0,5, in Chloroform).

UV: ^'°XH= 237 (im (E = 16 500).

Beispiel 2

1 a-Acetylthio-androst-4-en-3-on-17 S-spiro-5 ' -(2 ' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

4,0 g Androsta-1,4-dien-3-on-17S-spiro-5' -(2' oxo-3 methyl-oxazolidin) werden nach Beispiel 1 mit 3,5 ml Thioessigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 3,55 g rohes Produkt (F. 204-205°C) erhalten. Dieses rohe Produkt wird in 35 ml Äthylacetat gelöst, dann die Lösung auf lA s Volumen eingeengt und das ausgeschiedene Produkt abgetrennt. Es werden 2,37 g la-AcetyIthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) erhalten; F. 204-206°C;

Md = +43,8° (c = 1, in Chloroform).

io UV: ^a°xH = 240 jim(E = 16 300).

Beispiel 3

1 7§-bis-Acetylthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-ozazolidin)

15 1,20 g Androsta-l,4,6-trien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) werden in 2 ml Thioessigsäure 1,5 Stunden am Wasserbad erwärmt. Der Überschuss von Thioessigsäure wird im Vakuum verdampft und der ölige Rückstand mit Isopropyläther verrieben. Das kristalline Pro-20 dukt wird abgenutscht und mit kaltem Isopropyläther gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,64 g) wird in 10 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum auf ein halbes Volumen eingeengt. Die ein-25 geengte Lösung wird mit 14 ml Isopropyläther versetzt und das gefällte Produkt abgenutscht. Es werden auf diese Weise 1,10 g l£,7£-bis-Acetylthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-methyl-oxazolidin) erhalten.

UV: ?CXH = 237 um (E = 17 000).

so IR: u C=0 :1760 und 1690 cm"1 u C=C : 1615 cm-1 PMR (CDCh) : 8NCH3 :2,85 s (3 H) 8SAC : 2,40 s (6H) 8 (=CH) : 5,75 (breit,Au:4Hz; IH)

Beispiel 4

35 7a-Acetylthio-östr-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

0,96 g Östra-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) werden in 1 ml Thioessigsäure eine Stunde am Wasserbad erwärmt. Der Überschuss von Thio-40 essigsäure wird im Vakuum bei 50°C abdestilliert und der Rückstand aus Aceton zweimal umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,17 g 7a-Acetylthio-östr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) erhalten; F. 203-206°C;

45 [aJo = -89,7° (c = 0,5, in Chloroform).

UV: /^°H = 236 [im (E = 20 600)

Beispiel 5

7a-Acetylthio-13 ß-äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -50 (2'-oxo-3'methyl-oxazolidin)

1,4 g 13ß-Äthyl-gona-4,6-dien-3-on- 17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) werden in 1,4 ml Thioessigsäure eine Stunde am Wasserbad erwärmt. Der Überschuss von Thioessigsäure wird im Vakuum bei 50°C abdestilliert; der ölige 55 Rückstand wird in einem 1:1-Gemisch von Äthylacetat und Isopropyläther verrieben, worauf das rohe Produkt erstarrt. Nach Umkristallisieren aus einem l:l-Gemisch von Methanol und Isopropyläther werden 0,71 g 7a-Acetylthio-13ß-äthyl-gon-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazo-60 lidin) erhalten;

F. 135-138°C;

[a]5° = —73,1° (c = 0,5, in Chloroform).

UV: A,*°XH = 236 am(E= 18 800)

65 Beispiel 6

7a-Äthylthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

Das Gemisch von 2,1 g Androsta-4,6-dien-3-on-17S-spiro-

5

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5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin), 1,3 ml Piperidin und 12 ml Äthylmercaptan wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Während der Reaktion wird aus der Lösung eine gelbe Substanz ausgeschieden, die nach der Beendigung der Reaktion durch die Zugabe von 50 ml Benzol wieder in Lösung gebracht wird. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit kaltem Äthylacetat verrieben und das kristallisierte rohe Produkt (1,02 g) abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus 35 ml Äthylacetat werden 0,55 g 7cc-Äthylthio-androst-4-en-3-on- 17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazo-lidin) erhalten;

F. 265-266°C;

[«]d = —30,8° (c = 1, in Chloroform).

UV: / = 238 (im (E = 14 600).

Beispiel 7

7a-Äthylthio-östr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

Das Gemisch von 2,17 g Östra-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin), 1,3 ml Piperidin und 12 ml Äthylmercaptan wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene rohe Produkt (1,87 g) abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus 35 ml

Äthanol werden 1,62 g 7a-Äthylthio-östr-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) erhalten; F. 216-218°;

[tt]o = —51,1° (c = 0,5, in Chloroform).

s UV: A.®°xh = 237 (im (E = 18 000).

Beispiel 8

Herstellung von Arzneimitteltabletten io Zur oralen Verabreichung geeignete Arzneimitteltabletten mit je 25 mg Wirkstoffgehalt werden in der nachstehenden

Zusammensetzung hergestellt:

7a-Äthylthio-androst-4-en-3-on-17S-

ls spiro-5 ' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin)

25 mg

Maisstärke

128 mg

Polyäthylenglykol 6000

40 mg

Talk

6 mg

Magnesiumstearat

1 mg

20 Durchschnittsgewicht einer Tablette:

200 mg

Die in üblicher Weise durch Vermischen, Granulieren und Pressen hergestellten Tabletten können gewünschtenfalls mit Lack- oder Zuckerüberzug versehen werden.

B

Claims

640247
2. 7a-Acetylthio-östr-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3 ' -methyl-oxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Steroid-spiro-oxazolidinone der Formel I

Z

worin

R1 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Z1 und Z2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C-Bindung, oder Z1 Wasserstoff und Z2 eine R4-S-Gruppe,

7} und Z4 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C-Bindung, oder Z3 Wasserstoff und Z4 eine R4-S-Gruppe bedeuten, aber mindestens eines der Paare Z'-Z2 und Z3-Z4 ein Wasserstoffatom und eine R4-S-Gruppe bedeutet, und

R4 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe mit jeweils höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn Z1 und Z2 zusammen eine zweite C-C Bindung, oder Z1 Wasserstoff und Z2 eine R4-S-Gruppe bedeuten, dann R1 nur eine Methylgruppe bedeuten kann, sowie die stereoisomeren Formen dieser Verbindungen und Gemische davon.
3. 7a-Äthylthio-androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl-oxazolidin) als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von Steroid-spiro-oxazolidi-nonen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

0

worin

R1, R2 und R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben,

Z1' und Z2'je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine C-C-Bindung,

Z3' und Z4' je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine zweite C-C - Bindung bedeuten, wobei aber mindestens eines der Paare Z''-Z2' und Z3'-Z4' eine zweite C-C Bindung bedeutet, mit einem Thiol der Formel III

R4-SH (III),

worin R4 die bei der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren umsetzt.
5. Arzneimittelpräparate mit diuretischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Ste-roid-spiro-oxazolidinon der Formel I gemäss Anspruch 1.