DE1468681C3 - 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel - Google Patents
17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und HeilmittelInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 17//-Te-
trahydropyranyloxyverbindungen der Androstanreihe, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
R-
wobei R für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R' für die Methyl- oder Cyangruppe und
Z für eine Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2
steht.
2. Verfahren zur Herstellung von 17/?-Tetrahydropyranyloxyverbindungen
der Androstanreihe der folgenden Formeln
RC-
45 oder
R'
wobei R für ein Wasserstoffatom oder die Methyl-Hierbei steht R für ein Wasserstoffatom oder .die
Methylgruppe; R' steht für eine Methyl- oder eine Cyangruppe, und Z steht für eine Doppelbindung
oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2.
Auf dem Steroidgebiet wurden wesentliche Forschungen hinsichtlich anabolischer Mittel unternommen,
da diese Verbindungen auf vielen Gebieten der Human- und Veterinärmedizin wertvoll sind. So
besteht eine wichtige Verwendung anabolischer Mittel in der Humantherapie bei Fällen, in denen der Patient
an irgendwelchen schwächenden Krankheiten oder Zuständen leidet, die einen negativen Stickstoffhaushalt
bewirken, wie Unterernährung, Wachstum, chronische kachektische Krankheiten und Osteoporose,
wobei es notwendig ist, den Eiweißstoffwechsel zu erhöhen und einen positiven Stickstoffhaushalt und
eine höhere Cälciumablagerung im Knochengewebe zu erzielen. Weiterhin sind anabolische Mittel äußerst
wertvoll bei der postöperativen Behandlung von Patienten nach schweren operativen Eingriffen.
Bekanntlich zeigen Androstan-Derivate, wie Testosteron, 19-Nor-testosteron und verschiedene substituierte
Derivate derselben bei parenteraler Verabreichung eine gute anabolische Wirksamkeit; dies
gilt besonders für die 17a-alkylsubstituierten Derivate,
wie 17a-Methyl testosteron, 6a,17a-Dimethyltestosteron,
2-Oxymethylen-l 7<z-methyldihydroallotestosteron
oder 2a,17a-Dimethyldihydroallotestosteron. Es ist jedoch auch bekannt, daß Androstan-Derivate
von diesem Typ, die keinen 17a-Alkylsubstituenten enthalten, bei oraler Verabreichung gar keine oder
nur eine sehr geringe anabolische Wirksamkeit haben.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden und unerwarteten Feststellung, daß die
17-Tetrahydropyranyläther von Verbindungen der Androstan-Reüie gemäß den obigen allgemeinen Formeln
ungleich den entsprechenden nicht verätherten 17-Verbindungen bei oraler Verabreichung eine gute
anabolische Wirksamkeit zeigen. Weiterhin ist die androgene Wirksamkeit dieser 17/3-Tetrahydropyranyloxy-Derivate
gering. Mißt man daher ihre anabolisch/androgene Wirksamkeit, indem man sie oral
kastrierten jungen, männlichen Ratten verabreicht und das Ansprechen auf diese Behandlung dann durch
Gewichtszunahme der ventralen Prostata, Samenblasen und Levator Ani bestimmt, so wurde festgestellt,
daß diese 17-Tetrahydropyranyläther eine sehr geringe androgene Wirksamkeit besitzen, während
ihre anabolische Wirksamkeit merklich höher als die von Testosteron ist. Dieser technische Fortschritt
geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor:
Relative orale myotrope-androgene Wirksamkeit
der erfindungsgemäßen 17/3-Tetrahydropyranyloxy-
verbindungen
Wirkung der Verätherung auf die orale myotrope
Wirksamkeit.
Wirksamkeit.
Anzahl | Relative | 88 | Wirk | Levator Ani |
|
Verbindung | an kastrier- |
ventrale Pro |
samkeit Samen |
||
LcIl Ratten |
stata | blasen | |||
17a-Methyltesto- | 58 | 100 | |||
steron**) | 100 | 100 | |||
2a-Methyl-17/?-hy- | 34 | ||||
droxy-androstan- | 15*) | ||||
3-on**) | 44 | 15*) | 15*) | ||
2a-Methyl-17/9-hy- | I | ||||
droxy-androstan- | 395 | ||||
3-on-THP-äther | 59 | 82 | |||
2-Methyl-17/3-hy- | |||||
droxy-androst-1 -en- | 155 | ||||
3-on-THP-äther | 33 | 65 | |||
2-MethyI-androst-2-en- | 148 | ||||
17/?-ol-THP-äther ... | 29 | 81 | |||
Methyltestosteron
2a-Methyl-17/9-hydroxyandrostan-3-on
Relative
myotrope Wirksamkeit
myotrope Wirksamkeit
17/?-Alkohol 17/?-THP-äther
100
15
15
75
307.
307.
Diese neuen 17-Tetrahydropyranyläther besitzen.
weiterhin eine anti-östrogene Wirksamkeit, verringern den Cholesterinspiegel des Blutes und inhibieren
die Sekretion von Gonadotropinen durch die Hypophyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende 17/?-Hydroxy-Verbindung in an sich bekannter Weise unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat, allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 500C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25°C), für die Dauer zwischen 1 bis 72 Stunden behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende 17/?-Hydroxy-Verbindung in an sich bekannter Weise unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat, allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 500C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25°C), für die Dauer zwischen 1 bis 72 Stunden behandelt.
Diese neuen Verbindungen können in allen üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht werden; sie
eignen sich besonders zur oralen Verabreichung, z. B. in fester Form, wie als Pillen, Pulver, Kapseln
oder Tabletten, oder in flüssiger Form als Sirup, Emulsionen oder Suspensionen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
*) Graphisch bestimmt.
**) Vergleichssubstanzen.
**) Vergleichssubstanzen.
Zu einer Lösung aus 1 g 2<x-Methyl-androstan- Πβ-οϊ-3-οη in 25 ecm Benzol wurden 2 ecm Dihydropyran
zugegeben. Dann wurden etwa 5 ecm der Mischung aus Benzol und Dihydropyran zur
Entfernung von Feuchtigkeit abdestilliert und die verbleibende Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Zur abgekühlten Mischung wurden dann 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die erhaltene
Reaktionsmischung wurde 72 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit
wurde die Mischung mit einer wäßrigen 5%igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der trockene
Rückstand wurde in Hexan gelöst und durch eine Kolonne aus neutraler Tonerde geleitet, wodurch
der reine 17-Tetrahydropyranyläther von 2<z-Methylandrostan-17/J-ol-3-on
(H-Tetrahydropyranyloxy^amethyl-androstan-3-on)
erhalten wurde, F. = 125 bis 128°C,[a]D + 60° (CHCl3).
Zu einer Lösung aus 1 g 2a-Methyl-androstan-17/?-ol-3-on
in 25 ecm Benzol wurden 2 ecm Dihydropyran und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt, und
die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde mit Natriumcarbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, über wasser-
freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst
und durch eine Kolonne aus 30 g neutraler Tonerde geleitet, wodurch ebenfalls 17/J-Tetrahydropyranyloxy-2a-methyl-androstan-3-on
erhalten wurde, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war und in ähnlicher Ausbeute erhalten wurde.
Gemäß Beispiel 1 wurden die unter I aufgeführten Verbindungen in die entsprechenden unter II genannten
17-Tetrahydropyranyläther umgewandelt:
6 | 2-Methyl-zl1-androstaP' | II |
5 17/S-ol-3-on | V i.7^-tfetrahydropyranyl- | |
oxy-2-methyl-z)1-an- | ||
drosten-3-on, F. = | ||
84 bis 86° C, [α]β | ||
2-Methyl-zI2-androsten- | + 56° (CHCl3) | |
io 17/S-ol | 17/9-Tetrahydropyranyl- | |
oxy-2-methyl-i2-an- | ||
drosten, F. = 95 bis | ||
97°C, [a]B + 77° | ||
(CHCl3) |
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 17/9-Tetrahydropyranyloxyverbindungen der Androstanreihe der folgenden allgemeinen Formel der Ringe A und Bgruppe, R' für die Methyl- oder Cyangruppe und Z für eine Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17/?-Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit einem Überschuß an Dihydropyran unter praktisch wasserfreien Bedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 0 bis 500C während 1 bis 72 Stunden behandelt.3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1, neben üblichen pharmakologisch vertretbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
MX7036963 | 1963-01-03 | ||
MX7036863 | 1963-01-03 | ||
MX7107663 | 1963-02-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1468681A1 DE1468681A1 (de) | 1969-05-08 |
DE1468681B2 DE1468681B2 (de) | 1973-03-01 |
DE1468681C3 true DE1468681C3 (de) | 1973-09-27 |
Family
ID=27350868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1468681A Expired DE1468681C3 (de) | 1963-01-03 | 1963-12-20 | 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1468681C3 (de) |
FR (1) | FR2835M (de) |
GB (1) | GB1041522A (de) |
-
1963
- 1963-12-13 GB GB49314/63A patent/GB1041522A/en not_active Expired
- 1963-12-20 DE DE1468681A patent/DE1468681C3/de not_active Expired
-
1964
- 1964-01-02 FR FR959202A patent/FR2835M/fr active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2835M (fr) | 1964-10-05 |
DE1468681A1 (de) | 1969-05-08 |
GB1041522A (en) | 1966-09-07 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |