DE1468681B2 - 17beta-tetrahydropyranyloxyverbindungen der androstanreihe sowie verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel - Google Patents
17beta-tetrahydropyranyloxyverbindungen der androstanreihe sowie verfahren zu ihrer herstellung und heilmittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 17/y-Te-
trahydropyranyloxyverbindungen der Androstanreihe, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
R' -
wobei R für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R' für die Methyl- oder Cyangruppe und
Z für eine Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2
steht.
2. Verfahren zur Herstellung von 17/i-Tetrahydropyranyloxyverbindungen
der Androstanreihe der folgenden Formeln
H1C-
H1C
oder
45
wobei R für ein Wasserstoffatom oder die Methyl-Hierbei steht R für ein Wasserstoffatom oder die
Methylgruppe; R' steht für eine Methyl- oder eine Cyangruppe, und Z steht für eine Doppelbindung
oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2.
Auf dem Steroidgebiet wurden wesentliche Forschungen hinsichtlich anabolischer Mittel unternommen,
da diese Verbindungen auf vielen Gebieten der Human- und Veterinärmedizin wertvoll sind. So
besteht eine wichtige Verwendung anabolischer Mittel in der Humantherapie bei Fällen, in denen der Patient
an irgendwelchen schwächenden Krankheiten oder Zuständen leidet, die einen negativen Stickstoffhaushalt
bewirken, wie Unterernährung, Wachstum, chronische kachektische Krankheiten und Osteoporose,
wobei es notwendig ist, den Eiweißstoffwechsel zu erhöhen und einen positiven Stickstoffhaushalt und
eine höhere Calciumablagerung im Knochengewebe zu erzielen. Weiterhin sind anabolische Mittel äußerst
wertvoll bei der postoperativen Behandlung von Patienten nach schweren operativen Eingriffen.
Bekanntlich zeigen Androstan-Derivate, wie Testosteron, 19-Nor-testosteron und verschiedene substituierte
Derivate derselben bei parenteraler Verabreichung eine gute anabolische Wirksamkeit; dies
gilt besonders für die 17a-alkylsubstituierten Derivate,
wie 17a-Methyltestosteron, 6a,17a-Dimethyltestosteron,
2- Oxymethylen-1 Ta-methyldihydroallotestosteron
oder 2a,17a-Dimethyldihydroallotestosteron.
Es ist jedoch auch bekannt, daß Androstan-Derivate von diesem Typ, die keinen 17a-Alkylsubstituenten
enthalten, bei oraler Verabreichung gar keine oder nur eine sehr geringe anabolische Wirksamkeit haben.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden und unerwarteten Feststellung, daß die
17-Tetrahydropyranyläther von Verbindungen der Androstan-Reihe gemäß den obigen allgemeinen Formeln
ungleich den entsprechenden nicht verätherten 17-Verbindungen bei oraler Verabreichung eine gute
anabolische Wirksamkeit zeigen. Weiterhin ist die androgene Wirksamkeit dieser 17/?-Tetrahydropyranyloxy-Derivate
gering. Mißt man daher ihre anabolisch/androgene Wirksamkeit, indem man sie oral
kastrierten jungen, männlichen Ratten verabreicht und das Ansprechen auf diese Behandlung dann durch
Gewichtszunahme der ventralen Prostata, Samenblasen und Levator Ani bestimmt, so wurde festgestellt,
daß diese 17-Tetrahydropyranyläther eine sehr geringe androgene Wirksamkeit besitzen, während
ihre anabolische Wirksamkeit merklich höher als die von Testosteron ist. Dieser technische Fortschritt
geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor:
Relative orale myotrope-androgene Wirksamkeit
der erfindungsgemäßen 17/3-Tetrahydropyranyloxy-
verbindungen
Anzahl | Relative | Wirk | Levator Ani |
|
Verbindung | an kastrier |
ventrale Pro |
samkeit Samen |
|
ten Ratten |
stata | blasen | ||
17a-Methyltesto- | 100 | |||
steron**) | 100 | 100 | ||
2a-Methyl-17^-hy- | ||||
droxy-androstan- | 15*) | |||
3-on**) | 44 | 15*) | 15*) | |
2a-Methyl-17/?-hy- | ||||
droxy-androstan- | 395 | |||
3-on-THP-äther | 59 | 88 | 82 | |
2-Methyl-17/S-hy- | ||||
droxy-androst-1 -en- | 155 | |||
3-on-THP-äther | 33 | 58 | 65 | |
2-Methyl-androst-2-en- | 148 | |||
17/?-ol-THP-äther ... | 29 | 34 | 81 | |
Wirkung der Veretherung auf die orale myotrope
Wirksamkeit :
Wirksamkeit :
Methyltestosteron
2a-Methyl-17/?-hydroxyandrostan-3-on
Relative
myotrope Wirksamkeit
myotrope Wirksamkeit
17/?-Alkohol 17/J-THP-äther
100
15
75
307
Diese neuen 17-Tetrahydropyranyläther besitzen weiterhin eine anti-östrogene Wirksamkeit, verringern
den Cholesterinspiegel des Blutes und inhibieren die Sekretion von Gonadotropinen durch die
Hypophyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende 17/?-Hydroxy-Verbindung in an sich bekannter Weise unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat, allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa O bis 500C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25°C), für die Dauer zwischen 1 bis 72 Stunden behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende 17/?-Hydroxy-Verbindung in an sich bekannter Weise unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat, allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa O bis 500C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25°C), für die Dauer zwischen 1 bis 72 Stunden behandelt.
Diese neuen Verbindungen können in allen üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht werden; sie
eignen sich besonders zur oralen Verabreichung, z. B. in fester Form, wie als Pillen, Pulver, Kapseln
oder Tabletten, oder in flüssiger Form als Sirup, Emulsionen oder Suspensionen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
*) Graphisch bestimmt.
**) Vergleichssubstanzen.
**) Vergleichssubstanzen.
Zu einer Lösung aus 1 g 2a-Methyl-androstan-17/S-ol-3-on
in 25 ecm Benzol wurden 2 ecm Dihydropyran zugegeben. Dann wurden etwa 5 ecm
der Mischung aus Benzol und Dihydropyran zur Entfernung von Feuchtigkeit abdestilliert und die
verbleibende Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurden dann
100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die erhaltene
Reaktionsmischung wurde 72 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit
wurde die Mischung mit einer wäßrigen 5% igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der trockene
Rückstand wurde in Hexan gelöst und durch eine Kolonne aus neutraler Tonerde geleitet, wodurch
der reine 17-Tetrahydropyranyläther von 2a-Methylandrostan-17/?-ol-3-on
(l^-Tetrahydropyranyloxy-iamethyl-androstan-3-on)
erhalten wurde, F. = 125 bis 1280QMd + 60° (CHCl3).
Beispiel 2 ,
Zu einer Lösung aus 1 g 2a-Methyl-androstan-17/?-ol-3-on
in 25 ecm Benzol wurden 2 ecm Dihydropyran und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt, und
die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde mit Natriumcarbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, über wasser-
freiem, Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst
und durch eine Kolonne aus 30 g neutraler Tonerde geleitet,
wodurch ebenfalls 17/S-Tetrahydropyranyloxy-2a-metnyl-androstan-3-on
erhalten wurde, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war und in
ähnlicher Ausbeute erhalten wurde. .. ■?
B e i s ρ i e Γ 3:
Geniäß Beispiel 1 wurden die unter I aufgeführten Verbindungen in die entsprechenden unter II genannten
17-Tetrahydropyranyläther umgewandelt:
6 | I | II |
2-Methyl-zl1-androsten- | 17/9-Tetrahydropyranyl- | |
5 17/S-ol-3-on | oxy-2-methyl-zl1 -an- | |
drosten-3-on, F. = | ||
84 bis 86° C, [α] D | ||
+ 56° (CHCl3) | ||
2-Methyl-,d2-androsten- | i7/S-Tetrahydropyranyl- | |
IO Πβ-ΟΪ | oxy-2-methyl-zl2-an- | |
drosten, F. = 95 bis | ||
97° C, Ea]0 + 77° | ||
(CHCl3) |
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 17/5-Tetrahydropyranyloxyverbindungen der Androstanreihe der folgenden allgemeinen Formel der Ringe A und BIO gruppe, R' für die Methyl- oder Cyangruppe und Z für eine Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17/?-Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit einem Überschuß an Dihydropyran unter praktisch wasserfreien Bedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 0 bis 500C während 1 bis 72 Stunden behandelt.3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1, neben üblichen pharmakologisch vertretbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
MX7036863 | 1963-01-03 | ||
MX7036963 | 1963-01-03 | ||
MX7107663 | 1963-02-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1468681A1 DE1468681A1 (de) | 1969-05-08 |
DE1468681B2 true DE1468681B2 (de) | 1973-03-01 |
DE1468681C3 DE1468681C3 (de) | 1973-09-27 |
Family
ID=27350868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1468681A Expired DE1468681C3 (de) | 1963-01-03 | 1963-12-20 | 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1468681C3 (de) |
FR (1) | FR2835M (de) |
GB (1) | GB1041522A (de) |
-
1963
- 1963-12-13 GB GB49314/63A patent/GB1041522A/en not_active Expired
- 1963-12-20 DE DE1468681A patent/DE1468681C3/de not_active Expired
-
1964
- 1964-01-02 FR FR959202A patent/FR2835M/fr active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2835M (fr) | 1964-10-05 |
DE1468681C3 (de) | 1973-09-27 |
GB1041522A (en) | 1966-09-07 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |