DE3009071C2 - 2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

worin A4, A5 und Ae die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit Isopropylamin in einem nicht-polaren Lösungsmittel bei 100 bis 1200C und unter Druck umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft 2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen.
In der DE-OS 21 09 880 sind fungizide 2-Alkylamino-4-hydroxypyrimidine beschrieben, wobei als 2-Alkylaminorest auch der Isopropylaminorest genannt ist. Eine Wirkung dieser Verbindung als Arzneimittel ist nicht erwähnt
In der DE-AS 22 49 425 ist das 2-Isopropylaminopyrimidin-dichloracetat und in der DE-AS das 27 07 095 das 2-Isopropylaminopyrimidin-orthophosphat offenbart. Für beide Verbindungen wird eine Wirkung auf die Regenerierung von Nervenfasern beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel:
CH3
I=N /
Aj—<^ >—NH-CH
in der die Substituenten A4, As und Ae unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom und/oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten A4, A5 und A6 kein Wasserstoffatom ist, und ausgenommen die Verbindung 2-Isopropylamino-4-hydroxypyrimidin, das Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß Anspruch 2 sowie Arzneimittel gemäß Anspruch 3.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere wegen ihrer Wirkungen auf dem Gebiete der Nervenregenerierung und zur Behandlung von Muskeldystrophien von Interesse. Sie zeigen eine überraschend bessere Wirkung als die aus den DE-AS 22 49 425 und 27 07 095 bekannten Verbindungen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert
Beispiel 1
2-Isopropylamino-5-hydroxypyrimidin
2-Thiomethyl-5-hydroxypyrimidin (20 g; 0,14 Mol) wird zusammen mit 200 ml trockenem Toluol und 200 ml
Isopropylamin in einen 1-1-Druckreaktor gebracht. Die Reaktion wird 24 h bei 105° C unter Druck durchgeführt Das resultierende Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit Aceton und Diäthyläther (50/50) behandelt,
filtriert, mit Wasser gewaschen und in Isopropylacetat umkristallisiert. Ausbeute 83%. Schmelzpunkt 1610C (Tottoli). UV-Spektrum in Wasser 60/Methanol 40:
,- 1210
Beispiel 2
2-Isopropylamino-4,6-dihydroxypyrimidin
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2-TTiiomethyl-4,6-dihydroxypyrimidin verwendet wird. Ausbeute 67%. Reaktionstemperatur 1100C Schmelzpunkt 215 bis 2200C unter Zersetzung (Tottoli) für das Hydrochlorid der Formel C7HnN3O2 · HCl. Dieses ist ein weißes kristallines Produkt, das in Wasser von Raumtemperatur unlöslich ist
Toxizität
Die akute Toxizität (mg/kg) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei der Maus intraperitoneal und per os bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verabreichungsweg Verbindung 2-Isopropylaminopyrimidin- Beispiel 1 Beispiel 2 orthophosphat (DE 27 07 095)
intraperitoneal per os
240 260
355 285
Pharmakologie
1530
2830
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Vergleichsversuche über die Regenerierung des Ischiasnervs von männlichen ausgewachsenen Ratten (Wistar) ermittelt.
Eine Läsion des Ischiasnervs von Ratten wurde dadurch bewirkt, daß 20 mirx lang eine Thermosonde von —200C an den Nerv angelegt wurde. Sodann wurden die Ratten intraperitoneal mit dem Vergleichsprodukt bzw. den erfindungsgemäßen Verbindungen während einer vorbestimmten Dauer behandelt Danach wurden die Ratten getötet und der Ischiasnerv wurde herausgetrennt Dieser wurde mit einer Reihe von 70 dünnen parallelen Platindrähten (Abstand 1 mm) in Kontakt gebracht Ein elektrisches Signal, das stromaufwärts der Läsionsstelle ausgesandt wurde, wurde mittels der Platindrähte erfaßt: der entferntere Draht, an dem das Signal empfangen wenden kann, ergibt dk; regenerierte Länge.
Für jede Testzusammenseizung und jede Behandlungsdauer wurde eine Gruppe von 8 Ratten verwendet.
Drei Mittel wurden intraperiton«. A getestet: Verbindung des Beispiels 1 und Verbindung des Beispiels 2 in einer intraperitonealen Dosis von 10 mg/kg, und als Vergleichssubstanz 2-Isopropylaminopyrimidinorthophosphat (DE-AS 27 07 095). Die Kontrolltiere erhielten überhaupt keine Behandlung. Fünf Gruppen mit je 8 Tieren wurden für jede Dauer (7, 11, 14, 17 und 21 Tage) sowohl für die Kontrollproben als auch für die Verbindungen 1,2 oder die Vergleichsverbindung verwendet.
Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den für die fControlltiere erhaltenen Werten zusammengestellt Die Länge der regenerierten Nerven ist in mm in den entsprechenden Spalten der Tage angegeben. Es handelt sich um einen Mittelwert der Längen, die bei allen Tieren jeder Gruppe gemessen wurden. Wenn kein Wert angegeben ist (17 und 21 Tage), dann bedeutet dies, daß die Regenerierungslänge über die Länge der genommenen Probe hinausging.
Verbindung und Dosis, intraperitoneal
Versuchsdauer (Tage) 11 14
7 10,2 12,8
5,1 14,4 26,1
6,8 15,6 26,7
6,7 16,2 22,7
6,7
17
21
Kontrollversuche 5,1 10,2 12,8 17,8 22,4 Beispiel 1 10 mg/kg Beispiel 2 10 mg/kg
2-Isopropylaminopyrimidinorthophosphat (DE-AS 27 07 095)
Dx erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine günstigere Relation von wirksamer zu letaler Dosis als die Vergleichsverbindung.
Verbindung eines der Beispiele 5 mg
Lactose 70 mg
Talk 20 mg
Magnesiumstearat 5 mg
100 mg
Darreichung — Dosiologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder beliebigen therapeutisch annehmbaren Form, beispielsweise in Tabletten oder in Gelatinekapseln, die 5 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit zusammen mit einem 5 Streckmittel enthalten, verabreicht werden. Für injizierbare Zubereitungen kann das Produkt in Ampullen dosiert werden, die mindestens 1 mg Wirkstoff in Form des Hydrochlorids, gelöst in Wasser, enthalten. In der Humanmedizin erfordert die orale Verabreichung 20 mg bis 1 g pro Tag, während injizierbare Zubereitungen in Dosen zwischen 1 mg und 50 mg pro Tag verabreicht werden können.
Nachstehend wird ein Beispiel für eine Tablettenform angegeben:

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1.2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel
    CH3
    Ή
    in der die Substituenten A4, A5 und A6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom und/oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten A4, A5 und Ae kein Wasserstoffatom ist, und ausgenommen die Verbindung 2-Isopropylamino-4-hydroxyprimidin.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Thiomethyl-hydroxyprimidinverbindung der allgemeinen Formel
DE3009071A 1979-03-10 1980-03-10 2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE3009071C2 (de)

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