DE2707095C3 - Isopropylaminopyrimidinorthophosphat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2-Isopropylaminopyrimidinorthophosphat Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung dieses Salzes bei der Bekämpfung von Neuropathien mit unterschiedlichen Entstehungsursachen.

Das erfindungsgemiiße Salz hat die Formel: Beispiel

6 Ltr. Äthanol und 685 g (5 Mol) 2-Isopropylaminopyrimidin werden in einen 10-Liter-Reaktor gegeben und gerührt Man versetzt die Lösung mit 600 g (5,2 MoI) Phosphorsäure und kocht das erhaltene Gemisch 1 Std. unter Rückfluß. Dabei erhält man eine dunkelgrüne Lösung, die man mit 30 g Kohle behandelt Nach Abtrennung der Kohle wird das Produkt über Nacht ίο unter Rühren auskristallisieren gelassen, abgetrennt, mit Äthanol ausgewaschen und bei 50⁰C getrocknet Man erhält 1,027 g (Ausbeute 87%) eines weißen Pulvers vom Fp. 125° Q Die Analyse der Verbindung ergibt eine gute Obereinstimmung mit der Formel C7H14O4N3P.

Toxizität

Man bestimmt die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber Mäusen bei intriperitonealer bzw. oraler Verabreichung. Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse sowie die entsprechenden Werte für das aus der DE-AS 22 49 425 bekannte 2-!sopropy!arninopyrirnidindieh!oracciat, welches auf demselben therapeutischen Gebiet Wirksamkeit aufweist

25

H-C N CH₃ · H₁PO₄

I Il /

H-C C —NH-CH

N CH₃

30

bzw. die Summenformel C₇HnO₄N₃P (Molekulargewicht 235,17).

Das Salz ist ein weißes, kristallines Pulver, das bei 125° C schmilzt und in Wasser löslich ist

Das Salz wird erfindungsgemäß durch Umsetzung von 2-lsopropylaminopyrimidin mit Phosphorsäure hergestellt; die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkohols.

Das nachstehende Beispiel soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung näher erläutern.

Dichlor-

acetat

LD₅₀,

g/kg

Ortho-

phosphat

LD₅₀,

g/kg

Intraperitoneale 0,630 1,530 Verabreichung Orale Verabreichung 1,700 2,830

J5 Die erfindungsgemäße Verbindung weist somit eine wesentlich geringere Toxizität ate die bekannte Verbindung auf.

Ein Vergleich der subakuten Toxizitäten beider Verbindungen gegenüber Ratten bestätigt die geringere Toxizität und bessere Verträglichkeit des erfindungsgemäßen Salzes.

Bei ähnlichen Dosen werden folgende Unterschiede zwischen den Wirkungsweisen der beiden Salze festgestellt (jeder Versuch wird an 10 Ratten durchgeführt; bei den Vergleichsversuchen werden ebenfalls 10 Ratten verwendet):

Behandlung

Gewichtsverlust
am 37. Tag gegenüber den
Vergleichswerten,

Anzahl der am
Ende der
Behandlung
verendeten Tiere

Orale Verabreichung des Dichloracetats an 23,1

6 Tagen pro Woche während 5 Wochen
bei einer Dosis von 570 mg/kg

Orale Verabreichung des Orthophosphats an 7,3

7 Tagen pro Woche während 6 Wochen
bei einer Dosis von 6ÖÖ mg/kg

Bei Verabreichung des Dichloracetats wird außerdem eine 40- bis 45%ige Lebervergrößerung (Hepatomegalie) festgestellt, während dies bei der Verabfolgung des erfindungsgemäßen Orthophosphats nicht der Fall ist.

Pharmakologie

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt der folgende Vergleichsversuch,

welcher die Regenerierung des Nervus ischiadicus ausgewachsener männlicher Wistnr-Ratten betrifft

Dem Nervus ischiadicus der Flutten wird mit Hilfe einer 20 Minuten bei -20"C angelegten Thermosonde eine Läsion beigebracht Anschließend verabfolgt man den Ratten während einer vorbestimmten Dsuer intraperitoneal die Vergleichsverbindungen bzw. die erfindungsgemäße Verbindung. Nach der Behandlung werden die Ratten getötet Der Nervus ischiadicus wird jeweils isoliert und mit einer Serie von 70 dünnen, parallelen Platindrähten (Abstand jeweils 1 mm) in Berührung gebracht Der Empfang eines oberhalb der Läsionsstelle ausgesandten elektrischen Signals wird an den Platindrähten untersucht Der entferntere Draht an welchem das Signal empfangen werden kann, ergibt die regenerierte Länge.

Für jede getestete Substanz und jede Behandlungsdauer werden mindestens fünf Ratten verwendet

Es werden vier Substanzen bei intraperitonealer Verabreichung getestet: Die freie Base 2-IsopropyIaminopyrimidin (87 mgfkg), ihr Dichloracetat (170 mg/kg, entsprechend 87 mg/kg der Base), ihr Orthophosphai (145 mg/kg, entsprechend 87 mg/kg der Base) sowie ein Gemisch der Vitamine Bi (500 mg/kg), B₂ (500 mg/kg) und Be (5 mg/kg), welches als das auf dem einschlägigen Gebiet wirksamste Mittel bekannt ist Es hat sich gezeigt, daß die Wirkung bei Verwendung von 2-Isopropylaminopyrimidinsalzen hauptsächlich von der tatsächlich in den Salzen enthaltenen Basenmenge abhängt, wobei jedes Salz hinsichtlich der Base nur eine geringfügige Abwandlung mit sich bringt Die Dosen für das Dichloracetat und das Orthophosphat wurden daher als Äquivalente für die Dosis der Base von 87 mg/kg

ίο berechnet Der Vergleich mit der Base ist rein theoretisch, da die Base aufgrund ihres zu hohen pH-Wertes keine therapeutische Verabreichung erlaubt
Die Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich, weiche auch die bei Vergleichstieren erzielten Werte wiedergibt (jeweils fünf Versuchstiergruppen bei einer Behandlungsdauer von 7, 11, 14, 17 bzw. 21 Tagen), m steht für die Länge des regenerierten Nervs (in Form des Mittelwertes der für die η Versuchstiere der Gruppe gemessenen Längen). Wenn keine Zahl aufscheint (bei einer Behandlungsdauer von 17 bzw. 21 Tagen), bedeutet dies, daß die regenerierte Länge die Länge der entnommenen Probe übersteigt

	m (mm) η	Behandlungsdauer (Tage)	H	14	17	21
	m η	7	10,6 5	13,2 5	21,8 5	26,8 5
Vergleichsproben	m η	5 5	13,8 6	25,1 6	—
Freie Base, 87 mg/kg	m η	6,3 5	14,5 6	21,1 6
Dichloracetat, 170 m^/kg (entspricht 87 mg/kg freie Base)	m η	6,5 6	16,2 5	22,7 7
Orthophosphat, 145 mg/kg (entspricht 87 mg/kg freie Base)	6,7 7	13,2 5	16,2 5	21,4 5	25,5 5
Vitamin B1, B6, B12	9,4 5

Formulierung und Dosiologie

Das erfindungsgemäße Salz kann in einer beliebigen therapeutisch geeigneten Form, z. B. in Tabletten oder Gelatinekapseln, welche pro Einzeldosierungsform 50 mg des Salzes zusammen mit einem Bindemittel oder Träger (wie Milchzucker) enthalten, bereitgestellt werden. Für Injektionspräparate kann das Salz dosiert in Ampullen abgefüllt werden, welchen mindestens 10 mg des in Wasser gelösten Wirkstoffes einverleibt werden. Was die Dosierung in der Humanmedizin betrifft, erfordert die orale Verabreichung eine tägliche Dosis von 250 mg bis 2 g, wogegen Injektionspräparate in täglichen Dosen von 10 bis 40 mg verabreicht werden können.
Ein Beispiel für eine Tablettenrezeptur ist folgendes:

2-Isopropylaminopyrimidinorthophosphat	250 mg
Mikrokristalline Cellulose	170 mg
Maisstärke	115 mg
Talk	47 mg
Kieselsäure	6 mg
Hydriertes Rizinusöl	5 mg
Magnesiumstearat	7 mg

600 mg

Claims (3)

Patentansprüche:

1.2-Isopropy]aniinopyrimidinorthophosphat.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-lsopropylaminopyrimidin in Gegenwart eines geeigneten polaren Lösungsmittels mit einem geringfügigen Überschuß von Orthophosphorsäure zur Umsetzung bringt

3. Verwendung der Verbindung des Anspruchs 1 bei der Bekämpfung von Neuropathien.