DE1793646C3 - Glyoxyldithiosemicarbazone Ausscheidung aus 1518228 - Google Patents

Glyoxyldithiosemicarbazone Ausscheidung aus 1518228

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DE1793646C3
DE1793646C3 DE1793646A DE1793646A DE1793646C3 DE 1793646 C3 DE1793646 C3 DE 1793646C3 DE 1793646 A DE1793646 A DE 1793646A DE 1793646 A DE1793646 A DE 1793646A DE 1793646 C3 DE1793646 C3 DE 1793646C3
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

R1
in der R einen Methoxymethyl-. Methoxyäthyl-. Acctoxymethyl- oder Cyclohexyl- und R1 — jeweils unter sich gleich — einen Methyl- oder Äthylrest darstellt.
7. Glyoxal-üi K-y-di-n-butylamino-n-propylHhiosemicarbazon der Formel
H — C = N- NH- CS- NH- (CH2I3 — N
CH2 OrL» ^**3
— CH2 — CH2 — CH1
CH2 CHt CH2 CH3
H — C = N- NH- CS- NH- (CH2J3 — N
CH2 CH2 CH2 CH3
8. Glyoxal-di-(4-fj-pyrrolidyl.^thylj-thiosemi- des N-Atoms einen Pyrrolidyl-, Piperidyl- oder
carbazon der Formel Morpholinorest darstellt und n = 2 oder 3 ist.
2. Glyoxal - di - (4 - β - dialkylaminoäthyl) - thiosemi-
035 carbazone der allgemeinen Formel R1
H-C=N-NH-CS-NH-(CH2)2-N ] 40
R-C=N-NH-CS-NH-(CH2)2-N
45 R-C=N-NH-CS-NH-(CHj)2-N
Die Erfindung bezieht sich auf neue Glyoxydithiosemicarbazone mil biologischer Wirksamkeit, und
zwar auf in der — jeweils unter sich gleich — R einen
50 n-Propyl- oder einen Phenylrest und R1 einen 1. Glyoxal - di - (4 - β - dialkylaminoalkyl) - thiosemi- Methyl- oder Äthylrest darstellt.
carbazone der allgemeinen Formel 3. Glyoxal-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl)-thiosemi-
carbazone der allgemeinen Formel R1
/ 55 CH3
CH3-C=N-NH-CS-NH-(CHj)n-N /
R-C=N-NH-CS-NH-(CH2)„-N
R1
R1 60
R-C=N-NH-CS-NH -(CH2J2-N
65 CH3
in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder
einen Phenylrest, R1—jeweils unter sich gleich— in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylres
einen n-Ci-C^-Alkylrest oder unter Einbeziehung darstellt.
4. Glyoxal-di-(4-/i-dimethylaminoäthyl)-thiosernicarbazone der allgemeinen Formel
CH2 — C = N — NH — CS — NH — (CH2J2 —
,CH3
R — C == N — NH — CS — NH — (CH,), — N
in der R ein Wasserstoifatom oder einen Methyl-, Phenyl- oder Benzyliest darstellt.
5. Glyoxal-di-(4-methyl-diäthylamino-n-butyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
C2H5 CH3 — C = N — NH — CS — NH — CH — CH2 — CH2 — N
CH3 C2H5
C2H5 R — C = N — NH — CS — NH — CH — CH2-CH2-CH2-N
CH3 C2H5
in der R ein WasserstofTatom oder einen Meihyl- oder Phenylrest darstellt.
6. Glyoxal-di-(4-/?-dialkylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
H — C = N- NH- CS- NH- (CH2), — N
R1
\ R1
R1
R — C = N- NH- CS- NH- (CH,), — N
in der R einen Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-. Acetoxymethyl- oder Cyclohexyl- und R1 — jeweils unter sich gleich — einen Methyl- oder Äthylrest darstellt. 7. Glyoxal-di-(4-/-di-n-butylamino-ri-propyl)-thiosemicarbazone der Formel
H — C = N- NH- CS- NH- (CHj)3 — N
CH, — CH, — CH2 — CH3
Vh2-CH2-CH2-CH3
H — C = N — NH — CS — NH — (CH2), — N
CH2 — CH2 — CH, — CH3
8. Glyoxal-di-(4-/i-pyrrolidyläthyl)-thiosemicarbazon der Formel
H — C = N — NH — CS — NH — (CH,)2 — N
H — C = N — NH - CS — NH — (CH2)2 — N
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze gegen Kokzidiose wirksam sind.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, neben den bereits oben in Punkten 7 und 8 erwähnten,
Diacetyl-di-(4-^-dimethylaminoäthyl)-thioseniicarbazon,
Acetylbenzoyl-di-(4-/J-diiithylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,
Acetylbenzoyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,
Diacetyl - di - (4 - β - piperidinoäthyl) - thiosemicarbazon,
Diacetyl - di - (4 - β - morpholinoäthyl) - thiosemicarbazon,
Acetylbenzoyl-di-(4-y-diäthylaminopropyl)-thiosemicarbazon,
Diacetyl - di - (4 - γ - morpholinopropyl) - thiosemicarbazon,
Octan - 4,5 - dion - di - (4- β - dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon (F. 214 bis 2160C),
Dipropionyl-di-(4-0-dimethylaminoäthyl)-thioscmicarbazon,
Pentan - 2,3 - dion -di - (4- β - dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazon,
1 - Phenylbutan - 2,3 - dion - di - (4 - β - dimethylaminoäthyl) - thiosemicarbazon,
Methoxymethylglyoxal - di - (4- β - dimethylaminoäthyl )-thiosemicarbaZöii,
Methoxymethylglyoxal - di - (4 - β - diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazon (F. 98° C).
Die Säure, die mit dem Dithiosemicarbazon verbunden sein kann, ist hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit nicht kritisch, und es kann irgendeine Säure verwendet werden, welche nicht toxisch und pharmazeutisch annehmbar ist, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in saurer Lösung zwei molekulare Anteile eines 4substituierten Thiosemicarbazids mit dem entsprechenden Glyoxalderivat umsetzt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner zusammen mit einem Lösungsmittel bewirkt werden, in dem beide Reaktionspartner löslich sind und vorzugsweise bei einem schwach sauren pH-Wert. So kann Äthanol oder wäßriges Äthanol mit einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure, ein geeignetes Lösungsmittel sein. Die sich ergebenden Verbindungen sind im allgemeinen in der Form ihrer Säureadditionssalze lösliche Substanzen. Das Gemisch kann es erforderlich machen, basisch gemacht und gekühlt zu werden, bevor die basische Substanz sich ausscheidet Die Verbindungen können dann abgetrennt und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden. Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden durch Umsetzen von 2 Molekülen des Dialkylaminoalkylamins mit einem Molekül des substituierten Glyoxalbis-(methylcarbodithioylhydrazon).
Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner zusammen mit einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Wie bereits oben festgestellt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit gegen Kokzidiose.
Kokzidiose ist eine Erkrankung von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei Haustieren in der gesamten Welt, besonders bei allen Gcflügelarten und wird durch Erreger der Gattung Eimeria und Isopora der zusammenfassenden Gruppe Coccidia verursacht.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde zuerst durch orale Anwendung der Verbindungen bei Küken festgestellt, die mit Eimeria tcnella infiziert waren: Die Verbindungen waren wirksam zum Anhalten der Entwicklung der Krankheit. Es wurde ebenso
ίο gefunden, daß die Verbindungen gegen Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima und Eimeria necatrix bei Geflügel wirksam sind, ebenso zur Verhinderung der Krankheitsentwicklung bei Aussetzen der Vögel, wie beim Anhalten der Krankheitsentwicklung infizierter Vögel. Sie waren ebenso gegen Kokzidien bei anderen Tieren wirksam.
Die Verbindungen können bei dem Tier angewendet werden als pharmazeutische Zubereitung oder als Zugabe zu dessen Nahrung oder Tränke, entweder allein oder zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln, mit pharmazeutischen Trägerstoffen und Aufnahmestoffen oder mit anderen Zusatzstoffen, wie Antibiotika und Vitaminen. So können die Verbindungen in Form einer standardpharmazeutischen Zubereitung oder als ein Additiv, eine konzenzrierte Futter-»vormischung« verabreicht werden, welche die Droge in verdünnter bzw. gestreckter Form enthält oder als Futter, welches die Verbindung enthält. Die Konzentration sollte so sein, daß der Vogel schließlich 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent der Verbindung mii seiner Nahrung zur prophylaktischen Anwendung erhält und eine ähnliche Konzentration über seine Tränke für therapeutische Anwendung einnimmt. Es ist klar, daß, wenn die Verbindungen zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln verwendet werden, die Konzentration niedriger sein kann.
Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegenüber Anapiasmose bei Kälbern.
Die Krankheit Anapiasmose, gegen welche diese Verbindungen Wirksamkeit aufweisen, ist eine ernsthaft systematische Erkrankung von Kälbern, die in weiten Gebieten von Asien, Afrika, Australien und den amerikanischen Kontinenten und bestimmten südlichen Ländern Europas, welche Mittelmeerklima haben, weit verbreitet ist. Der Befall mit Anaplasma-Organismen greift die roten Blutkörperchen von Kälbern an, verursacht in charakteristischer Weise Anämie, allgemeine Schwäche und Fieber des Tieres, welches oftmals als tödlich erweist. Der Befall mit Anaplasma-Organismen ist noch nicht völlig geklärt: es kann ein Protozoon sein, aber es wird häufigei angenommen, daß Recettsia-Infektion vorliegt. E; gibt davon zwei Arten bei Kälbern, welche als Ana plasma marginale und Anaplasma centraie bekann sind, wobei die erstere die virulentere ist. Eine schwä chere Form der Anapiasmose befällt ebenso Schaf« und Ziegen in Gebieten, wie dem Mittleren Osten
. 6o Südafrika und den Vereinigten Staaten von Amerika Zur Behandlung von Anapiasmose sind Diacetyl
di - (4 - β - dimethylaminoäthyl) - thiosemicarbazor Methoxymethylglyoxal - di - (4 - β - diäthylaminoäthyl] thiosemicarbazon besonders geeignet
Die Verbindungen können entweder oral odt parenteral verabreicht werden, und die tatsächlich Dosis der zur Behandlung erförderlichen erfindung: gemäßen Verbindung wird bis zu einem gewisse
309 639/2:
Grade von der tatsächlichen verwendeten Verbindung der Art der Verabreichung und der Größe des zu behandelnden Tieres abhängen. Für Kälber werden Dosen zweckmäßigerweise im Bereich von 5 bis 150 mg/k" liegen, beispielsweise werden 2 Dosen von 30 mg/kg oral verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung sind die Verbindungen in kleineren Dosen wirksam.
Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegen Ägytianella pullorum bei Küken. Eine weitere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht gegen Babesia rodhaini. Infizierte Mäuse werden subcutan mit der Verbindung mit einer Dosis von 25 mg/kg injiziert. Die nachfolgenden Verbindungen wurden geprüft und als wirksam befunden:
Methoxymethy lgly oxal - di - (4 - /J - dimethy lamino äthylthiosemicarbazon),
Acctylbenzoyl - di - (4 - β - dimethylaminoäthylthiosemicarbazon) und
Diacetyl - di - (4 - 0 - dimethylaminoäthylthiosemicarbazon).
Die ersten beiden dieser Verbindungen waren am meisten gegen Babesia rodhaini wirksam.
Mit den folgenden Vergleichsversuchcn wird die überlepene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Kokzidiostatika gezeigt.
Als Vergleichssubstanz wurde Pancoxin als das am Anmeldungstag wirksamste auf dem Markt befindliche Mittel gegen Kokzidiose gewählt. Pancoxin enthält eine Kombination von drei Kokzidiostatika, nämlich Amprolium, Ethopabat und Sulfachinoxalin, Amprolium ist eine Verbindung der Formel l-(4-amino-2-propylpyrimidin-5-ylmethyl)-2-methylpyridiniumhydrochlorid. Ethopabat ist eine Verbindung der Formel Methyl-4-acetylamino-2-äthoxybenzoat. Eine Kombination von drei verschiedenen Mitteln gegen Kokzidiose mußte vermutlich deshalb gewählt werden, da keiner der Einzelbestandteile eine ausreichende Aktivität gegenüber allen eingangs erwähnten fünf wichtigsten Stämmen aufweist. So ist beispielsweise Amprolium bei einem Gehalt von 0,0125% in der Nahrung gegen E. tenella zwar wirksam, jedoch nicht oder nur ungenügend andere Stämme, die wiederum mit Sulfachinoxalin wirkungsvoll behandelt werden können. Es sei auch ausdrücklich erwähnt, daß keine der älteren Mittel gegen Kokzidiose eine omnipotente Wirkung besitzen. So haben beispielsweise Zoalen und Nitrofurazon eine mit Amprolium vergleichbareAktivität gegen E. tenella.
Es wurden folgende Verbindungen getestet:
R" —c=N NH-CS- NH-A—N(R3)2
R2—C=N -NH-CS- NH-A-N(R3J2
Verbindung R1 RJ A N(R3I2
I CH3 CH3 -(CH2J2- -NMe2
II QH, CH3 -(CH2J2 - -NEt2
III QH, CH3 -(CH2J2- -NMe2
IV CH3 CH3 -(CH2J2- — Piperidin
V H H -(CH2J3- -NBu2
VI CH3 CH3 -(CH2J2- — Morpholin
VH C6H5 CH1 -(CH2J3- -N(C2H5J2
VIH C2H, C2H, -(CH2J2- -NMe2
IX CH3 CH3 -(CH2J3- — Morpholin
X C2H, CH3 -(CH2J2- -NMe2
XI C6H, C2H5 -(CH2J2- -NMe2
In den folgenden vier Tabellen bedeuten die Zahlen in der Spalte Mortalität, wieviel von der Anzahl der eingesetzten Versuchstiere an toxischen Wirkungen der Wirkstoffe oder an Kokzidiose gestorben
Die Zahl vor dem Schrägstrich bedeutet die Anzahl der gestorbenen Tiere, die Zahl hinter dem Querstrich die Anzahl der eingesetzten Tiere.
Die prozentuale Gewichtszunahme gibt die Gewichtszunahme der Versuchstiere neun Tage nach der Wirkstoffbeibringung an.
Die Bezeichnung + + m Spalte für die Aktivität bedeutet sehr hohe Aktivität, d.h. praktisch keine durch Kokzidiose verursachten Todesfälle, wobei auch keine Schädigungen oder nur Spuren von Schädigungen beobachtet werden konnten.
Die Bezeichnung + bedeutet wesentliche Herabsetzung der Sterblichkeit, wobei jedoch einige Schädigungen zurückbleiben und — bedeutet ungenügende Aktivität.
Ist hohe Aktivität mit Toxizität verbunden, wird
dies durch das Zeichen t dargestellt, und ein ? bedeutet, daß nach dem 5. oder 6. Tag das Versuchstiei verendete und dies wahrscheinlich auf Toxizität de
Mittels zurückzuführen ist
Der Wirkstoff wurde in der in der 3. Spalte an
gegebenen Konzentration den Versuchstieren 2 Tagi vor Infektion eingegeben. Es ist bekannt, daß infiziert Tiere erst 41I2, üblicherweise 5 Tage nach der In fektion verenden und daß jede Erhöhung der Sterb
lichkeit vor diesem Zeitpunkt der Toxizität de Versuchsproduktes zuzuschreiben ist Dieser Tattx stand muß aber durch die Ergebnisse der Autopsi bestätigt werden, um eindeutig festzustellen, ob d« Todesfall nun auf Kokzidiose oder auf toxisch Wirkung zurückzuführen war.
11
Tabelle I
12
Verbindung
Spezies Prozentuale
Konzentration		 Mortalität Kokzidiose Gewichts-
zuwiichs		 Aktivil
in der Tagesration 0/16 *-. WB *T I4\*lli>
Toxizität 6/16 'ο
E. tenella 0,01 0/16 2/11 + 55 + +
desgl. 0,005 0/16 6/11 + 52,1 +
desgl. 0,005 0/11 1/9 + 24 +
desgl. 0,001 0/11 1/8 + 1,7 +
desgl. 0,005 0/9 7/9 + 36 +
desgl. 0,004 0/8 6/9 + 51 +
desgl. 0,003 0/9 4/9 + 7 — .
desgl. 0,002 0/9 1/9 + 22 —
desgl. 0,001 0/9 0/10 + 17 —
desgl. 0,005 0/9 0/10 + 80 + +
desgl. 0,01 0/10 1/10 +46,3 + +
desgl. 0,0075 0/10 0/10 ' + 82,9 + +
desgl. 0,005 0/10 1/10 + 67,9 +
desgl. 0,01 Base 0/10 0/10 + 75,9 + +
desgl. 0,0075 Base 0/10 0/10 + 83,6 +
desgl. 0,005 Base 0/10 0/10 + 81,3 + +
desgl. 0,1 Base 0/10 0/9 + 73,6 + +
desgl. 0,0075 Base 0/10 0/10 + 81 + +
desgh 0,005 Base 0/9 0/10 + 72,6 + +
desgi. ö,öi Base Ö/iO 0/10 + 73 + +
desgl. 0,0075 Base 0/10 ' 0/10 + 76,6 + +
desgl. 0,005 Base 0/10 0/10 + 37,9 + +
desgl. 0,0125 0/10 i/10 + 79 + +
desgl. 0,00625 0/10 1/10 + 83 + +
desgl. 0,05 0/10 + 46 +
desgl. 0,025 0/10 + 39 +
Embonat*)
desgl.
desgl.
desgl. Dihydrochlorid
desgl.
desgl. p-Chiorobenzolsulfonat desgl.
desgl. Embonat*)
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
*) Embonat ist eine Veroindung der Formel 2,2'-Dihydroxy-l,r-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure.
Tabelle II Verbindung
Spezies
Prozentuale
Konzentration
in der Tagesration
Mortalität Toxizität Kokzidiose
Gewichtszuwachs
Aktivitä
II II II II II II II II II II II II als Maleat als Maleat als Maleat
E. tenella E. necatrix (W) E. necatrix (H) E. acervulina E. maxima E. brunetti E. tenella
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,05
0.01
0,005
0,01
0,005
0,01
0,01
0,005
0,005
0,05
0/15 0/7 0/7 0/15 0/14 0/14 6/14 0/14 0/14 0/16 0/16 0/14 0/15 0/9 0/9 10/13
0/15 0/7 1/7 0/15 0/14 0/14 0/14 0/14 7/14 0/16 11/16 0/14 0/15 1/9 1/9 0/13
+48,4 + 40,7 + + 49,8 + 50,6 + 49,6 + + +42 +49,3 + 62,3 + 67,7 + 69,2 +53 +49
(W) = Sulfachinoxalinsensitive Stämme. (H) = Sulfäcbinoxalinresistenle Stämme.
13
Fortsetzung
14
Verbindung
III
Ill
Ill
als Maleat
als Maleat
IV
IV
IV
Spezies
E. tenella desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.
Prozentuale M
Konzentration
η der Tagesration Toxizität
0/15
0,01 0/16
0,01 0/15
0,005 0/15
0,025 0/15
0,0125 0/11
0,05 0/11
0,01 0/9
0,005 0/15
0,05 0/9
0,05 0/9
0,01
Mortalität
Kokzkliose
0/15
0/16
8/15
1/15
0/15
0/11
3/11
1/9
6/15
1/9
0/9
Gcwichtszuwachs
+ 49,4 + 42,6 + 40,2 + + + + + + 28,1 + 23,2 + 39,2
Aktivität
Tabelle III
Verbindung
Vl
VI
VI
VI
VI
VII als Oxalat
VII als Oxalat
VIII
VIII
IX
IX
IX
E. teneüa desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.
Prozentuale
Konzentration		 Mortalität Kokzidiose Gewichls-
zuwachs
in der Tagesration 0/15 + 62
Toxizität 2/15 Oy —
0OS 14/15 0/7*) + 77
0,01 2/15 0/9 + 47
0,05 15/15 1/8 + 30
0,005 0/9 4/10 + 5
0,005 0/8 5/10 + 60,3
0,003 0/10 0/13 + 16,4
0,001 0/10 9/15 + 21,9
0,05 0/13 0/15 + 59,3
0,01 0/15 0/15 + 36
0,05 0/15 0/10 + 54
0,01 0/15 0/10 + 36
0,05 4/11 4/9 —
0,01 0/10 0/15 + 43,7
0,005 0/9 1/15 + 76,6
0,05 10/15 0/10 +47
0,01 0/15 0/10 + 56
0,005 0/10 0/9
0,05 0/10
0,01 0/9
Aktivität
8 Vögel verendeten infolge der Toxizität vor dem 5. Tag, der kritischen Infektionsphase. Bei den übrigen 7 Vögeln, die nach dem 5. Tag
) g g g
verendeten, waren keine abnormen Veränderungen zu beobachten.
Tabelle IV
Verbindung Spezies Prozentuale
Konzentration		 Mortalität . Kokzidiose Gewichts- Aktivität
in der Tagesration 0/14
Toxizität 2/9 %
Pancoxin E. tenella 0,0145 0/14 3/9 + 51,5 + +
Sulfachinoxalin desgl. 0,05 0/9 4/10 + 57,9 +
desgl. desgl. 0,025 0/9 . 0/13 + 60^ +
desgl. desgl. 0,0125 0/10 1/15 + 28,0 +
desgl. desgl. 0,1 0/13 + 50 + +
desgl. desgl. 0,05 0/15 + 40,4 +
Beispiel 1
1. Acetophenon-methyldithiocarbazat (112 g) hergestellt nach dem Verfahren von K a ζ a k ο ν und P ο s t ο ν a k i i, Doklady Akad. Nauk. S. S. S. R.. 1960. 134, 824 — auszugsweise in C. A. 1961. 55. 6483 a) — und Diäthylaminoäthyiamin (58 g) in Methanol (500 ml) werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Das rückständige öl verfestigt sich und wird aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80° C) umkristallisiert zur Gewinnung von Acetophenon - 4 - β - diäthylaminoäthyl - thiosemicarbazon, Schmelzpunkt 82 bis 83° C.
Acetophenon - 4 - f, - diäthylaminoäthyl - thiosemicarbazon (43,8 g) wird in Wasser (400 ml) durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 ml) gelöst. Das Gemisch wird dann so lange dampfdestilliert, bis kein weiteres Acetophenon übergeht. Die rückständige wäßrige Lösung von 4-/i-Diäthylaminoäthylthiosemicarbazid wird gekühlt und Acetylbenzoyl (11.1g), zusammen mit ausreichend Äthanol, zugegeben zur Gewinnung einer homogenen Lösung, wenn das Gemisch avf seinen Siedepunkt erhitzt wird. Das Gemisch wird unter Rückfluß V2 Stunde gekocht, gekühlt, durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Das gelbe öl, welches sich abtrennt und später verfestigt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di-(4-/i-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 138 bis 139° C.
Beispiele 2 bis 15
Nach dem im Absatz 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die nachfolgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
C6H5-(CH3)CiN -NH-CS "NH-A-N(R3), hergestellt.
Zwischenprodukl
Beispiel
II
III
IV
VI
VII
VIII
IX
— A —
-[CH2],-
[CH2],
-[CHJ2-
-[CHJ2-
-[CHJ3-
-[CHJ3-
[CH2]3
-[CHJ3-
-[CHJ3-
N(R3I2
NMe2
Pyrrolidino
Piperidino
Morpholino
NMe2
NEt,
Pyrrolidino Morpholino
NBu2
Lösungsmittel
für Kristallisation		 F. C
Äthanol 108-110
Äthanol 125—127
Äthanol 151
Äthanol 152
Leichtpetr.
Kp. 80—100" C		 96
Leichtpetr.
Kp. 60—800C		 78
Äthanol 177—178 (Oxalat)
Leichtpetr.
Siedepunkt
60—80° C		 105
Äthylacetat 85 (Oxalat)
Unter Verwendung von einem dieser Zwischenprodukte und dem geeigneten Glyoxal wurden die nachfolgenden Dithiosemicarbazone nach dem im Absatz 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
R1 -C = N -NH-CS- NH-A —N(R3)2 r2 — c = N NH-CS- NH-Α —N(R3)2
Bei B.W. R1 CH3 R2 —A — NR^ Lösungsmittel für Schmelz DiHCI
spiel Bes.-Nr. Ph Auskristallisation punkt
CH3OCH2 0C F. "C
2 705 C 62 CH3 CH3 -[CH2],- NMe, Äthanol 196
3 957 C 62 H CH3 -[CHJ2- NMe2 Äthanol 167 —
4 626C62 CH3 H -[CH2],- NEt, Äthanol 165 189
5 663 C 62 QH5 CH3 [CH2], Piperidino Äthanol 235 —
6 788 C 62 Ph H -[CHJ3- NBu2 Äthanol 195 —
7 207 C 62 CH3 -[CHJ2- Morpholino Cellosolve 230 —
8 235C64 CH3 C2H5 -[CHJ2- NMe, Äthanol 207 —
9 236C64 QH5 CH3 -[CHJ3- NEt2 Äthanol — 143
Ph (Dioxalat)
10 272 C 64 CH3 -[CHJ3- Morpholino Äthanol 203 —
Il 294 C 64 CH3 -[CHJ2- NMe2 Äthanol 192 —
12 411C64 QH5 -[CHJ2- NMe, Äthanol 137 —
17
Beispiel 13
Eine heiße Lösung von Methyldithiocarbazinat (42 g) in Äthanol (100 ml) 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthaltend wird hergestellt und zu dieser eine Lösung von Diacetyl (14,8 g) in Äthanol (400 ml) tropfenweise unter Rühren, während einer Zeitdauer von 15 Minuten, zugegeben. Butan-2,3-dion-bis(methylcarbodithioyl-hydrazon) beginnt sich während der Zugabe abzutrennen. Das Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wird das Hydrazon abnitriert und mit heißem Äthanol gewaschen. Es hat einen Schmelzpunkt von 220cC fZers.).
Ein Gemisch dieses Butan-2,3-dion-bis-(methyl- is carbodithioylhydrazon) (4 g) mit /i-Dimethylaminoäthylamin (4 g) in Äthanol (20 ml) wird unter Rückfluß 8 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch filtriert. Der Feststoff wird in 0,5 Salzsäure (50 ml) gelöst, etwa unlösliches Material abfiltriert und verworfen, die Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und die ausgefällte Base abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, ergibt Butan-2,3-dion-di-(4-/i-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon), Schmelzpunkt 196CC (Zers.).
Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 2 beschriebener, 'identisch.
Beispiel 14
Nach dem Verfahren von Beispiel 13 werden Butan-2,3 - dion - bis - (methyl - carbodithioyl - hydrazon) und /i-Morpholinoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Diacetyl - di - 4 - β - morpholinoäthylthiosemicarbazon. Schmelzpunkt 2300C nach Umkristallisarion aus Cellosolve: Dieses Produkt war identisch mit dem. welches im Beispiel 7 beschrieben wird.
Beispiel 15
Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wird 1 - Phenylpropan -1,2 - dion - bis - (methylcarbo dithioyl-hydrazon) (Schmelzpunkt 192°C [Zers.]) hergestellt und mit ß-Dimethylaminoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di~4~/?-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon, Schmelzpunkt 167° C. nach Umkristallisation aus Äthanol. Dieses Material war mit dem im Beispiel 3 beschriebenen identisch.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Glyoxal - di - (4 - β - dialkylaminoalkyl) - thio- ;emicarbazone der alleemeinen Formel
R1
/ CH3-C=N-NH-CS-NH-(CH2In-N
R1
R1
R-C=N-NH-CS-NH-(CH,)„-N
in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyloder einen Phenylrest, R1 — jeweils unter sich gleich — einen n-Q-Q-Alkylrest oder unter Einbeziehung des N-Atoms einen Pyrrolidyl-, Piperidyl- oder Morpholino-Rest darstellt und η 2 oder 3 ist.
2. Giyoxal-di-(4-ß-dialkylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
R-C=N-NH-CS-NH-(CH2I2-N
R1
\ R1
R1
R-C=N-NH-CS-NH-(CH2)2-N
in der — jeweils unter sich gleich — R einen n-Propyl- oder nnen Phenylrest und R1 einen Methyl- oder Ä nylrest darstellt.
3. Glyoxal-di-(4-/i-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
CH3
20 CH5-C=N-NH-CS-NH-(CH2)2-N
CH3 CH3
R-C=N-NH-CS-NH-(CH2)2-N
in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest darstellt.
4. Glyoxal-di-(4-^-dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
CH3
CH2 — C = N — NH — CS — NH — (CH2J2 — N
CH3
CH1
R — C=N- NH- CS- NH- (CH2)2 — N
CH,
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt.
5. Glyoxal-di-^-methyl-diäthylamino-n-butylHhiosemicarbazone der allgemeinen Formel
C2H5 CH3 — C = N — NH — CS — NH — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N
CH3 C2H5
C2H5 R — C = N — NH — CS — NH — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N
CH3 C2H5
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Phenylrest darstellt.
3 4
6. Glyoxal-di-l^/f-dialkylaminoäthyn-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
R1
H — C = N- NH- CS- NH- (CH1J2 — N
R — C = N- NH- CS- NH- (CH2), — N
R1
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