DE1620727A1

DE1620727A1 - Dithiosemicarbazone mit Kokzidiostatischer Wirksamkeit

Info

Publication number: DE1620727A1
Application number: DE19661620727
Authority: DE
Inventors: Barrett Paul Anthony
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1966-05-24
Publication date: 1970-08-27
Also published as: SE346538B; BR6679903D0; DE1518228B1; DE1793646C3; CH478777A; DE1793646B2; ES327089A1; NL6607221A; BE667355A; IL25799A; BE681610A; GB1113391A; NL6509586A; CY600A; LU51177A1; US3478035A; DK114618B; DE1793646A1; US3577421A; DE1518228D1

Description

DRS. EULE & BERG DiPL-ING. STAPF PATENTANWÄLTE

* Dr. Eule, Dr. Berg. Dlpl.-Ing. Stopf. 8 München 2, HHblestr. 20 *

Be/Be

Anwalts-Akte T 3 960

MÜNCHEN 2, derr HILBLESTRASSE20

Telefon 60838

Telegramm-Adr.i PATENTEUtE München Bankverbindung« Bayerische Vereinsbank München 453100 Postscheck-Kontor München 65343

Ihr Zeichen Unser Zeichen

. MAl 1966

Th.e Wellcome Foundation Limited

183-193 Euston Road, London N.W. 1 / England

"Dithiosemicarbazone mit Kokzidiostatischer Wirksamkeit"

Diese j»rfindung betrifft a-Dithiosemicarbazone mit Wirksamkeit gegen Kokzidiose.

Die Verbindungen haben die nachstehende Formel (I):

R-C= N.UK.CS. NH. [CH₀J -

- R

R¹ - C = N.NH.CS.NH.[CH_O] - F N-R'

CD

worin R und E gleich oder verschieden sind und jedes

009835/1987

A 285

- 2 - * BAD ORIGINAL

ein Was3erstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-,

Phenyl-, Halogen substituierte Phenyl- oder AlkyloxyalkyΙο
gruppe, R eine Alkylgruppe ist und η eine ganze Zahl von

1 bis 8, vorzugsweise 2 bis 5 ist.

In der oben stehenden Erläuterung bedeutet "Alkyl" eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenst of fat omen.

Die Verbindungen sind basisch und können als Säureadditionssalze dargeboten werden: Der Säureteil sollte so ausgewählt werden, daß das Säureadditionssalz noch pharmakologisch annehmbar für Tiere ist, jedoch ist andererseits die verwendete Säure ohne Bedeutung; beispielsweise kann Salzsäure, Oxalsäure oder Schwefelsäure im Verhältnis von 1 bia 4 Äquivalenten Säure zu 1 Äquivalent Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Jedoch bringt die Verwendung von Säureadditionssalzen keinen wesentlichen Vorteil, und die basischen Verbindungen der Formel (I) werden vorgezogen.

Verbindungen, worin sowohl R als auch R Wasserst off atome sind, sind weniger wirksam als die anderen Verbindungen der Formel (I). Die bevorzugten Verbindungen sind solche, worin R und S gleich oder verschieden und jedes eine Methyl- oder Phenylgruppe ist. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind Acetylbenzoyl-di-4—ß-(4-methylpiperazinyl-

009836/188?

1)-äthylthiosemicarbazon (668C64), Acetyibenzoyl-di-4-ß-(4-äthylpiperazinyl-i)-äthylthiosemicarbazoh (56OC65), Biacetyl-di-4-ß-( 4-äthylpiperazinyl-i)-äthylthioseihicarbazon (559C65) und Acetylbenzoyl-di-4-ß-(4-n-propylpiperazinyl-1)-äthylthiosemicarbazon (I5OC66), Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Acetylbenzoyl-di-4-ß-(4-methylpiperazinyl-1)-äthylthio3emicarbazon, nachfolgend als 668C64 bezeichnet.

Diese Erfindung schafft daher in einer Hinsicht Verbindungen der Formel (I) und im besonderen werden solche, wie oben angegeben, vorgezogen.

Die Kokzidiese ist eine Erkrankung von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei Haustieren in der ganzen Welt, besonders bei allen Geflügelarten und wird von Erregern der genera Eimeria und Ieoepora der taxonomen Gruppe Coccidia verursacht.

Wirksamkeit der Verbindungen wurde zuerst festgestellt durch Anwendung der basischen Verbindungen in der Ernährung von Kücken, dl· alt Eimeria tenella infiziert waren« Die Verbindungen waren wirksam beim Anhalten der Entwicklung der Krankheit. Die basischen Verbindungen wurden dann mit Konzentrationen zwischen 0,005 und 0,05 Gew./Gew. des Putters bei Geflügel angewendet, das künstlich mit

00 Θ8 3S/

Eimeria spp. infiziert wurde. Zur Erläuterung des Wirksamkeit sgrades war 668C64 prophylaktisch wirksam, mit 0,003 bis 0,007$ gegen E. tenella und E. maxima und bei 0,005 bis 0,015$ gegen E. acervalina und E. necatrix. Diese Verbindung und andere Verbindungen der Formel (I) waren ebenso wirksam gegen' andere Kokzidiosearten und bei anderen Tieren als Geflügel. Höhere Dosen waren erforderlich, wenn weniger bevorzugte Verbindungen der Formel (I) verwendet wurden und wenn Säureadditionssalze verwendet wurden, wurden die Dosen entsprechend erhöht, wie dies der nichtwirksame Säureteil des Moleküls erlaubte,

Wenn nur E. tenella und E. maxima kontrolliert werden sollen, können Dosen von 0,005 Gew./Gew. von 668C64 in dem Futter oder ungefähr 50 g Arzneimittel pro Tonne Futter mit Erfolg unter kontrollierten Bedingungen verwendet werden, aber als Dosen für den Allgemeingebrauch werden bis zu 100 g vorgezogen. Wenn andere Erregerarten kontrolliert werden sollen, sind höhere Dosen wie 100 bis 200 g Arzneimittel pro Tonne Futter erforderlich.

Jedoch können die Verbindungen der Formel (I) anderen Kokzidiostaten, zur Erhaltung eines breiteren Kokzidiostatenspektrums, zugegeben werden. So können beispielsweise die Verbindungen gemischt werden reit Sulfachinoxalin oder mit eirer synergisti3ohen Komi'nation von Sulfa-

chinoxalin und Diaveridin oder mit anderen bekannten Kokzidiostaten. Die erforderlichen Doeen können dann entsprechend der Menge des anderen vorhandenen kokzidiostatischen Mittels und seinem Wirksamkeitsgrad wechseln. Die Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) mit anderen Kokzidiostaten scheinen anzuzeigen, daß die Wirksamkeit nur additiv ist.

Die Verbindungen der Formel (I) werden oral angewendet und können allein in einer pharmazeutischen Zubereitung, als Zusatz zu Tierfuttermittel und Trank oder als die Verbindung enthaltendes Endfuttermittel oder Trank, dargeboten werden.

Die erforderliche Verbindungsdosis ist derart, daß sie normalerweise nicht geeignet ist die Verbindung allein anzuwenden, ausgenommen unter Laboratoriumsbedingungen. Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen mit dem Gehalt einer Verbindung der Formel (I) sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suspensionen, Lösungen und Emulsionen, die Streck-, beziehungsweise Verdünnungs-, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Beschichtungsmaterialien, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Lösungsmittel, Eindickmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch annehmbare Zuschlagstoffe enthalten können, und diese Zubereitungen können in Einheitsdosis-

α α A-a λ e i< 4 λ a » - 6 BAD ORlQiNAL

oder Multidosisform dargeboten werden. Die Zubereitungen können ebenso andere Kokzidiostaten oder andere wirksame Zugabestoffe, wie Antibiotica, Vitamine, Mineralien oder andere therapeutische Mittel enthalten, wobei besonders darauf geachtet werden muß, daß die Bestandteile verträglich sind.

Es werden jedoch die Verbindungen vorzugsweise als Zugabe-.stoff dem Tierfutter oder Trank zugemischt. Dieser Zugabestoff kann selbst eine pharmazeutische Zubereitung, wie oben beschrieben, sein oder er kann ein konzentriertes Putter"Vorgemisch" oder ein Trankadditiv sein, welches die Verbindung der Formel (I) in einer ia gestreckten, beziehungsweise verdünnten Form in Vergleich zu der Verbindung allein enthält, jedoch in einer konzentrierteren Form als sie schließlich beim Tier angewendet werden soll. Dieses Darbietungaverfahren ist besonders geeignet zur Verwendung bei Geflügel. Als Futtermittel"Vorgemisch" wird die Verbindung, zusammen mit anderen verträglichen Wirkstoffen, wie anderen Kokzidiostaten, Antibiotica, Vitaminen, oder Mineralien nach Wunsch, mit Trägerstoffen oder Streckmitteln gemischt, wie Kleie, gemahlenem Mais, Gerste oder anderem Getreide, Weizenauszugmehl, Hülsen, beziehungsweise Schalen, verfütterbare vegetabile Substanzen, Mehl, Sojabohnenmehl, Brösel und ähnlichen Futtermitteln und möglicherweis© anderen Streokmitteln, wie gequetschtem KaIk-

stein und Grit und Bestandteilen, die innig gemischt werden naoh herkömmlichen Verfahren, wie Schleifen, Rühren, Mahlen oder Aufbringen von Überzügen, Das Gemisch wird dann als ein Pulver oder einer anderen kleinen partikelförmigen Zubereitung dargeboten, oder es kann weiter in Pellets oder ähnlichen Futterausätzen verarbeitet werden. Dieses Futter"Vorgemi3ch" wird dann den anderen Futterstoffen mit einer Konzentration von sagen wir T Ib (0,453 kg) Vorgemisch pro cwt. (50,8 kg) Futtermittel, abhängig von der Konzentration der Wirkstoffbestandteile im Vorgemisch zugegeben. Ea ist klar, daß die Vorgemische in allen Konzentrationen zwischen der Verbindung der Formel (I) mit Spuren von Streckmitteln bis zu Futtermitteln, die praktisch in ihrer Endform sind, hergestellt werden können. Wahlweise können natürlich fertig gemischte Futtermittel, die die Verbindung der Formel (I) in einer für die unmittelbare Anwendung geeigneten Form enthalten,für Geflügel hergestellt werden. Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Trankadditive dargeboten werden, werden sie normalerweise in der Form ihrer Säureadditionssalze verwendet. Die Substanz kann dargeboten werden in einer feinverteilten,, festen Form, wahlweise zusammen mit anderen löslichen Additiven oder als "Konzentrat" mit dem Gehalt der Verbindung in Lösung in geeigneten Lösungsmitteln. Dieses Pulver oder Konzentrat wird dann dem Wasser zugegeben. Dieses Verfahren der Darbietung in der Form eines Trankaddi-

tiTS-ist als Puttersusats nicht geeignet, weil die Aufnahme an Trank bei Geflügel veränderlicher ist als die Futt erauf naiame und daher die prophylaktische Dosierung nicht so genau ist. <

So schafft in anderer Hinsicht diese Erfindung ein Verfahren zur Prävention von Kokzidiose bei Haustieren, besonders bei Geflügel, welches die orale Anwendung einer Verbindung" der Formel (I) bei dem gefärdeten Tier oder Geflügel isnfaßt.

In anderer Hinsicht schafft die Erfindung zur oralen Anwendtüng bei Tieren Zubereitungen, welche eine Verbindung der F'3rm©l (I) entJmIten.

In weiter©]? Hinsieht ssliafft &±e Erfindung" ein Verfahren S^r EssrsislIiBig SQlQhQF Zubereitungen, weiches das Ein-•rerlGi£5-323. Gjs? ?©rMaai2ng in die Zubereitung nach bekannten

en umfaßt«

Ia fessoMss'er ¥@iss ©©iiafft die Erfiafitirsg die obigen Aus £üh.3nmg®£®v&3n₅ nsrisi &±® TarMndung der formel (I) eine

Me fsrbiaAnagea der SOrmel (I) werden hergestellt durch Omsetssa in Säarelösimg eiaes Slyoxals der. Pormel (II) ai-j 3--7S5. L3olelmlaraate.il©ii eins® 4-substituierten Thio-

sdmicarbazids der IOrmel (III),

E-C=O

b! - c = o

H₂N.WH.CS.MH.[CH₂J_n- N

(II)

1 2
worin R, E , B und n die oben bezeichneten Bedeutungen haben. Die Anteile der Verbindungen (II) und (III) sollten vorzugsweise so errechnet werden, daß sie in einem genauen Verhältnis VGn 1 Äquivalent der Verbindung (II) zu 2 äquivalenten der Verbindung (III) stehen, lenn ein Überschuß von (II) vorhanden ist, kann mono-Ihiosemiearbazon hergestellt werden und wenn ein Überschuß von (III) vorhanden ist, wirktdieser als Verunreinigung bei der Reinigung des Produktes der Formel (I). Daruberhinaus sind die Anteile nicht kritisch. Die Wahl des Lösungsmittels ist. nicht kritisch, und irgendein geeignetes Lösungsmittel, das nicht in die Reaktion eintritt, kann verwendet werden, obgleich Äthanol geeignet und bevorzugt wird. Die Thiosemicarbazide der Formel (III) sind basische Substanzen und der pH des Gemische der Reaktionspartner und Lösungsmittel sollte auf der Säureseite liegen. Sehr starke Säuren lassen Nebenreaktionen entstehen und daher werden schwache Säurelösungen bevorzugt, wobei Salzsäure eine

®M OHiQiNAL

- ίο -

für die Verwendung geeignete Säure ist, obgleich dies nicht kritisch ist. Viele der Diketone der !Formel (II) sind Öle, die niGht notwendigerweise vor der Reaktion in Lösung gehen, und Hinweise auf geeignete Lösungsmittel können im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (III) und Produkten der Formel (I) festgelegt werden. Die Reaktion wird bewirkt durch Zusammenerhitzen der Reaktionspartner in Gegenwart eines angesäuerten Lösungsmittels. Bei einigen Glyoxalen der Formel (II) ist die Reaktion in wenigen Minuten beendet, aber bei weniger löslichen Glyoxalen kann sie langer dauern, in der Praxis stellt ein Erhitzen von % Stunde sicher, daß die Reaktion beendet ist. Die Produkte der Formel (I) sind gewöhnlieh in der Form ihrer Säureaddit ions salze in dem heißen, sauren Lösungsmittelmedium löslich. Es muß daher das Gemisch gekühlt und zur Abtrennung des Produktes basisch gemacht werden. Ein weniger zufriedenstellendes Verfahren besteht darin das Lösungsmittel abzudestiliieren, um das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) zurückzubehalten. Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel , wie Äthyl-acetat oder nach anderen herkömmlichen Verfahren gereinigt werden.

In einer anderen Hinsicht schafft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),

004336/iftf7

It

. wie as im wesentlichen ©foen "beschrieben ist.

Wahlweise Können die Verbindungen der Formel (I) synthetisiert werden durch Umsetzen von einem Molekül des geeigneten Glyoxal-MsCmethylcarbodithioylhydrazon) der Formel (IV) init zwei Molekülen des geeigneten W -4'-Alkyl piperasin-1^a-ylallcylamins der -Formel (V), dabei Ausscheiden von MetJjy !mercaptan zur Herstellung von Dithios endear bazon übt Formel (I),

H-N-[CH₀L- K K - R*

-b - H„:

Bi <s B©akfei©ia feEM fesirkt sje^&en dmreh Sias-ammeaerhi

msEv Torssgsweis® in siaem geeigneten g Bi© aoistsu.

siiai. 3?Qstst©ffe tsmS öle Msistsa laiiae der Formel (1) siadl

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ff ■- "'■■ - . ■· BAD

mittel, aber man sollte Ketone und Aldehyde vermeiden. Es ist notwendig die Reaktionspartner zusammen eine Zeitdauer zwischen % Stunde und 8 Stunden, zur Erzielung guter Ausbeuten, zu erhitzen. Das feste produkt der Formel (I) trennt sich von der Lösung ab ,und dieses kanu nach Kühlen abfiltriert werden. Die Verbindungen der Formel (IV), die ebenso Feststoffe sind, sind in Salzsäure nicht löslich, und nichtverändertes Ausgangsmaterial der Formel (IV) kann aus den Verbindungen der Formel (I) durch Lösung des Produktes in Salzsäure und Abfiltern des Ausgangsmaterials entfernt werden. Die basische Verbindung der Formel (I) kann wiederum ausgefällt werden durch Basischmachen der Lösung: Sie kann dann durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden. Wahlweise kann die Verbindung der Formel (I) aus dem Anfangsreaktionsgemisch extrahiert werden durch Abdestillieren des überschüssigen Lösungsmittels, Lösungsmittelextrahieren des Produktes der Formel (I) mit eii&em selektiven Lösungsmittel wie Chloroform und Gewinnen und Reinigen der Terbindung der Formel (I) nach herkömmlichen Verfahren. Baa erstere Bearbeitungsverfahren des Produktes wird vorgezogen.

Es ist daher ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die oben beschriebene wahlweise Synthese der Verbindungen der Formel (I) zn schaffen.

Die zweite Synthese ist nickt so geeignet wie¹ das zuerst beschriebene Verfahren* Nachdem die Erfindung beschrieben wurde» erläutern die nachfolgenden Beispiele im einzelnen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

1a) Herstellung von 4-β-(4·*

semicarbazid

Aöetöphenün^methylöärbödithiöhydräzön (HS g)(hergestellt nach dem Verfahren von tazäkö'V und JPöstövskii» Döklady Akad. Nauk S.S.S.ß.y 1960, Band 134, 824 - auszugsweise in OiA*, 1961, 55* 64§3^a) und 1 *Metl^i-4»Ö~äini&öäthylpipö2?azln (f$ g) in lethaaol (60Ö ml) wurden *f Stunden uatea? fiüökfltiß geteöehti "Das Methanol würde dujfoh Vakuum» destillation entfernt· D§3? rüetotäntige Feststoff wurde frei von einer gelingen öligen Veruareinigung aufgenomiaesi, mit 100 ml Ithei¹ gewasehen und aus einem Gemisch von glei» ehen feilen Benzol und Leichtpetroletiffl (Siedepunkt 8Ö bis 1OÖ^ÖG) üfiikfiötallisieri; unter Bildung von Acetophenon*«!»· B*(4-mtthylpipörazinyl*i)«äthvlthi#Söfflieärbazön' als farblose Kristalle» Söhmelzpunkt 16f biä ⁰

Aööt ©phenon«*4^B*.( 4*met hylpiperazinyl« 1) -ät hylthi ös emiöarbazon (31,9 g) wurde in Wasser (150 ml) und konzentrierter Salzsäure (20 ml) gelöst und der Daapfdestillation unterworfen bis kein weiteres Acetophenon in dem Destillat vor-

-H-

handen war* Der pH-Wert der lösung vor Beginn der Dampf destillation sollte ungefähr 1 bis 2 und nach Beendigung der Destillation ungefähr 2 bis 3 sein. Bas in lösung befindliche Produkt ist 4-S-(4-Methylpi|>erazinyl-1)-äthylthiosemicarbazid als dessen Bihydrochlorld» Säureadditionssalz.

Als wahlweise Stufe wurde die lösung von 4-ß-(4-Methylpiperazinyl-1)-äthyl-thiosemicarbaaid-dihydrochlorid, das als Ergebnis der Dampfdestillation erhalten wurde, zur trockne im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand durch Destillation desselben aus mehreren Anteilen Methanol getrocknet und schließlich in kristalliner Form durch verlängertes Kochen mit trockenem Äthanol erhalten. Der farblose feststoff wurde filtriert» gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4-ß*-(4-liethylpiperazinyl-1)-äthyl-thioseffliöarbazid-dihydroöhlorid, Schmelzpunkt 180 bis 181°C»

1b) ßeaktion von Acetylbenzoyi mit Thioaemiearbazid aus la) unter Bildung von Acetylbenzöyl*-di-4-ß-(4~methylpiperazinyl-1 )-äthyl-tMoaesäcarbazon

Acetyl-benzoyl (7*4 g), gelöst in weistigen ml Äthanol wurde zu der lösung von 4-i3-{4*-Methylpiperazinyl-1)-äthyl-thiosemicarbazid-dihydroohlorid, das aus der obigen Dampfdestillation erhalten wurde, zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß % Stunde mit kräftigem Rühren gekocht.

Sie Lösung wurde gekühlt und durch Zugabe eines -großen Oberschufies an gesättigter Natrium-carbonatlösung basisch gemacht· Das Dithiosemicarbazon, abgetrennt in gelatineähnlicher Form wurde langsam zur Filterung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation, unter Bildung eines Öls» entferst, welches sieh schnell verfestigte uad das,(vorzugsweise nach Mahlen, und Wäschern üit ein wenig Äther) aue Äthyl-aeetat umkristailisiert wurde unter Bil&tiag von Ac etylbenzoyl-di -4-ß-( 4-met hylpiperazinyl- T ) -ät hylthi osemicarbazon (B.W. ref, no. 668064) als zumeist farblose Nadeln, Schmelzpunkt 181 bis 182°C.

Wahlweise wurde das gewünschte Ditliiosemicarbazon abgetrennt ▼on etwas Monothiosemicarbazon, welches dasselbe beständig verunreinigt, durch Lösung in der theoretischen Menge von 2N-Salzsäure notwendig ist zur Umwandlung zu ihrem Dihydrochlorid, Verdampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol mit dem Gehalt von wenig Wasser, unter Bildung von Acetyl"benzoyl-di-4-ß-( ^-metaylpiperazinyl-t) -at hy It hi osemiearbazon-dihydroehlorid als MaB-gelbe Blättehen, Schmelzpunkt 201 bis 202⁰C.

Wenn die wahlweise Stufe der Abtrennung des, ,fhiosemicarba'-zid-Swischenproduktes von Teil la).durchgeführt wurde, wurde dies dann mit der theoretischen ffleage von-

009635/188^

wie oben beschrieben, umgesetzt, umter Bildung des gewünschten Dithiosemicarbazons (668C64).

Beispiele 2 bis 13

Nach dem im ersten Absatz von Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgenden neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

2 Ph(CH )CsII.:3.CS.Ml[CH₂J_nK KR

erhalten.

Zwischenprod. ₂ lösungsmittel für Schmelzp. Beispiel η R d.Auskristallisier. C

I	2	Et	Benzol/Petroleum-äther (Siedep. 60-80⁰C)	145-147°
II	2	n-Pr	Il	132-133°
III	2	iso-Pr	Methanol	165°
IV	3	Me	Benzol/Petroleum-äther (Siedep. 60-8O⁰C)	108°

Sie wurden dann zu dem geeigneten Thiosemicarbazidsalz, wie im zweiten Absatz von 1a) beschrieben, umgewandelt. Bei Verwendung von einem dieser Zwischenprodukte und des geeigneterweise substituierten Glyoxals der Formel E¹ .COoCO₀R² wurden die
der allgemeinen Formel

1 2
R .COoCOoR wurden die nachfolgenden Dithiosemicarbazone

009635/100*? -17-

R —- C:N.HH.CS.HE[CHJ N

■2^Jn

R¹ - C:N.HH.CS.HH[CH-3 N

2^Jn

nach den Verfahren von Beispiel 1b) hergestellt.

Beisp.

In den meisten Fällen war es nicht erforderlich mit Chloroform das ausgefällte Dithiosemiearbazon nach Basischmachen der Anfangsreactionslösung zu extrahieren. Das Produkt wurde einfach abgefiltert und durch Umkristallisieren gereinigt .

B W Bez.Ur.

η R' lösungsmittel für Schmelzp.
Kristallisierung ⁰C

118C66 119C66 175C66

152C66

667C64 559065 149C66 560065 15OC66 169C66 155066 179066

236066

38C65

11SC65

Me

EtOCB

H Cyclohexyl

2 Me Äthanol

2 Me wässr.Äthanol

2 Me Äthyl-acetat

228-229
(unt.Zerfall)

234-235°
(u.Zerfall)

160-165° (u.Z.) (Disäure-oxalat)

Me Me Me Me Me

Me Me Me Ph Ph 189-190"
(u.Zerfall)

2 Me Chloroform/Methanol 259°(u.Zerf.) 2 Et Chloroform/Methanol 253°(u.Zerf.) 2 n-Pr Chloroform/Methanol 240°(u.Zerf.)

2 Et
2 n-Pr

Me p-ClPh 2 Me

Me PhCH₂ 2 Me

PhCH.-, PhCH,, 2 Me

2 iso-Pr ⁺Cellosolve

"2

Me Me Me Äthyl-acetat

Äthyl-acetat

Äthanol

Methanol

Äthanol

Me Me Ph 15O-151°(u.Zerf.) 165-166°(u.Zerf.) 207-208°(u.Zerf.) 193-195°(u.Zerf.) 219°(u.Zerf.)

232°(u.Zerf.) 205°(u.Zerf.)

3 Me Äthanol

3 Me Benzol/Petrol. -äther 140°(u.Zerf.) (siedep.60-80°C)

+ Cellosolve ist eine in d.en 7er.Staaten registrierte

009635/1887

- 18 -

BAD ORIGINAL

Schutzmarke der Union Carbide Ltd. für 2-Äthoxyäthanol.

Beispiel 17

Eine heiße Lösung von Methyl-dithiocarbazinat (42 g) in Äthanol (100 ml), das 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde hergestellt und zu dieser eine Lösung von Diacetyl (14,8 g) in Äthanol (4-00 ml) tropfenweise unter Rühren während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben. Während der Zugabe begann sich Butan-2,3-dion-bis-(methylearbodithioyl-hydrazon) abzutrennen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann das Hydrazon abfiltriert und mit hießem Äthanol gewaschen. Es hatte einen Schmelzpunkt von 220⁰C mit Zerfall.

Ein Gemisch dieses Butan-2,3-dion-bis-(methylcarbodithioylhydrazons) (4g) mit i-ß-Aminoäthyl-4-methylpiperazin (5,9 g) in Äthanol (20 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während dieser Zeitdauer trennte sieh das Produkt von der Lösung. Nach Kühlen wurde das Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde in 0,5N Salzsäure (50 ml) gelöst, etwas unlösliches Material abfiltriert und verworfen, die Lösung durch Zugabe von Natrium-carbonatlösung basisch gemacht und die ausgefällte Base abfiltriert, getrocknet und aus "Cellosolve" (siehe oben = 2-Äthoxyäthanol) umkriatallisiert, unter Bildung von Butan-2,3-dion-di-(4-ß-4 *-methyl-1^f ^piperazinoäthylthiosemiearbazon)

009635/11$?

(B.W. Bezugsnr. 667C64) mit einem Schmelzpunkt von 259⁰C mit Zerfall.

Beispiel 18

Benzil-bis-imethylcarbodithioyl-hydrazon), Schmelzpunkt 180 bia 181°C (unter Zerfall) wurde nach einem ähnlichen Verfahren, wie dies im ersten Teil des Beispiels 17 beschrieben ist, hergestellt. 12 g dieser Verbindung wurden in einem Gemisch von 4-Methyl-1-ß-aminoäthylpiperazin (45 g) und Äthanol (45 ml) suspendiert und das Gemisch unter Rückfluß 1 Stunde gekocht. Das Äthanol wurde durch Destillation unter einem Wasserpumpenvakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, das öl mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, unter Bildung eines zähflüssigen Rückstandes. Der letztere wurde in ein wenig Äthanol gelöst. Nach Zugabe von Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis.6O⁰C) schied kristallines Material aus, welches aus einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkristallisiert wurde, unter Bildung von Benzil-di-4-ß-(4-methylpiperazinyl-i)-äthyl-thiosemicarbazon (B.W. Bezugsnr. 176C66) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 207 bis 208⁰C (unter Zerfall).

009835/1807

BAD

- 20 -

Claims

- 20 Pat entansprüohe

1. Verfahren zur Herstellung eines kokzi diost at i sehen, substituierten Alkylthiosemicarbazons dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I,

R-C= N.M.CSJ-H[CH₂J_n - N ' N-R²

-(D

R¹ - C = N.NH.CS.KH[CHg]_n - N

worin R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyl-, Halogen substituierte Phenyl- oder Alkoxyalkyl-

2
gruppe, R eine Alkylgruppe ist und η einen ganzen Wert von 1 bis 8" hat, nach bekannten Verfahren gebildet wird.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes derselben

S. — z~ Vi.vn.cs.valz?-^ - :: :.' - a.

s ""* \=f (D

2
gruppe ist, S eine Alkylgruppe ist und n einen ganzen

- 21 -

Wert von 1 Ms 8 hat, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt die Reaktion eines Molekularanteila eines Glyoxals der formel (II) mit zwei Molekularanteilen eines Thiosemicarbazide der iormel (III) in einem Lösungsmittel bei einem Säure-pH

j (TI) HgN.NB.CSJSHCCH₂I_n - N N-R

-C = O

12
worin R, R , R und η wie oben erläutert aind.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2 gekennzeichnet durch die Herateilung von Verbindungen, in welchen R und R gleich oder verschieden sind und jedes eine Methyl- oder Phenylgruppe ist.

4. Verfahren zur Herstellung von

CH, - C =-N.NH.CS.HH.CH-.iCH - N N - CEL

// ^- C = N.HS.CSJIH.CH₂.CH₂ -N N-

oder eines Säureadditionssalzea dieser Verbindung, gekenn-

zeichnet durch die Reaktion von einem Molekularanteil Acetylbenzoyl mit zwei Molekularanteilen 4-ß~4'-Methylpiperazin-1'-yläthylthiosemicarbazid in einem Lösungsmittel bei einem Säure-pH.

5. Verfahren zur Herstellung von

CH - G = N.HH.CS.EK.CH₂.CH₂ - K

= N.MH.CS.HH.CH₂.CH₂ - N N

oder eines Säureadditionssalzes hiervon, gekennzeichnet durch die Eeaktion von einem Molekularanteil Acetylbenzoyl mit zwei Molekularanteilen 4-ß-4^t-Äthylpiperazinyl-1-äthylthiosemicarbazid in einem lösungsmittel bei einem Säure-pH.

6. Verfahren zur Herstellung von

CH₃ - C = N.NH.CS.NH.CH₂.CH₂ - N N

7 y-. C = NJffl.CS.NH^H₂CH₂. -N N-

oder eines Säureadditionssalaes hiervon, gekennzeichnet

Ö35/18Ö7 - 23 BAD OPJGJNAL

duroh die Reaktion von einem Molekularanteil Aeetylbenzoyl mit zwei Molekularanteilen 4-13-4'-n-Propylpiperazin-1 '-yläthylthiosemicarbazid in einem Lösungsmittel bei einem Säure-PH.

7. Verfahren zur Herstellung von

Λ UlC VIlWU, X V* χ*. Vl* ^w*

CH, - C = N.NH.CS.M - [CH₉I - N K - C₂H

Ji *■ ⁿ \/ ^J

CH - C = N.NH.CS.KH -

oder eines Säureadditionssalzes hiervon„ gekennzeichnet duroh die Reaktion von einem Molekularanteil Butan-2,3-dion mit zwei Molekularanteilen 4-ß-4'-Äthylpiperazin-1'-yläthylthiosemicarbazid in einem Lösungsmittel mit einem Säure-pH.

8. Verfahren zur Herstellung eines Glyoxal-di-4-u^:-4· -Alkyl piperazin-1'-ylalkylthiosemicarbazons der Pormel (I), wie vorausgehend erläutert, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt die geaktion eines Glyoials der Formel (II), wie vorausgehend erläutert, mit einem Thiosemicarbazid der !ormel (III), wie vorausgehend erläutert, im wesentlichen wie vorausgehend beschrieben unter besonderem Hinweis auf die Beispiele« ^-

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4 '

162Ü727

- 24

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

■ ■ 2

R-C= NJIH-CS₀M[CH₀J_n - N N - R

(D / ^x

R¹ - C = N.KK.CS.IH[CH₂I₁ - i:

2
gruppe, R eine Alkylgruppe ist und η einen ganzen Wert von 1 bis 8 hat, gekennzeichnet durch die Reaktion eines Molekularanteils einer Verbindung der Formel (IV) mit zwei Molekularanteilen einer Verbindung der Formel (V)

R-C= K..:Ca.C3,SCH

.,I H S. [CH-J_n - N IT R-C= Ii.KH.CS.SCH ^ ^ά ⁿ \ /

Cr/) , (ν)

10. Verfahren gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden, in welchen R und R gleich oder verschieden sind und jedes eine Methyl- oder Phenylgruppe ist.

11. Verfahren zur Herstellung _r von

0 9 8 3 5/1887

CH, - C = N₀KH.CS.NH[CH₀I₀- N N - CH

// Xy C = N.NH.CS.NE[CHg]₂ - N N-

gekennzeichnet durch eine Reaktion von einem Molekularanteil Acetylbenzoyl-bis-Cmethylearbodithioylhydrazon) mit zwei Molekularanteilen ß-4-Methylpiperazin-i-yläthylamin.

12. Verfahren zur Herstellung von

CH - C = HJlH.CS.Mi

-N N-

// ^V C = N.IvH.CS.KH.[CE,]₅ - l·

2^J2

N-C₂H₅

gekennzeichnet durch die Reaktion von einem Molekularanteil Acetylbenzoyl-bis—(methylcarbodithioylhydrazon) mit zwei Molekularanteilen ß-4-Äthylpiperazin-i-yläthylamin.

13. Verfahren zur Herstellung von

CH - C = N.M.CS.M.[CH₂J₂ - N N (/ %- C = N,HH.CS.HH.[CH₂3₂ - N J

00983 5/1887

.CH₃

gekennzeichnet durch die Reaktion von einem Molekularanteil Aoetylbenzoyl-bia-Cmethylcarbodithioylhydrazon) mit zwei Molekularanteilen g-4-n-Propylpiperazin-i-yläthylamin. ·

14. Verfahren zur Herstellung von

CH, - C = N.KH„CS^H.[CH₂J₂ - Ii N-

CH₃ - C = N.HH.CS.EH.[CH₂I₂ - H K - C₃H₅

gekennzeichnet durch die Reaktion von einem Molekular anteil Butan^^-dion-bis-imethylcarbodithioylhydrazon) mit zwei Molekularanteilen ß-4—Äthylpiperazin-1-yläthylamin.

15. Verfahren zur Herstellung eines Grlyoxal-bis-4-u>'-4¹-alkylpiperazin-1'-ylaTsjly !thiosemicarbazone der Formel (I), wie vorausgehend erläutert, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Glyoxal'-bis-Cmethylcarbodithioylhydrazon) der Formel (IV), wie vorausgehend erläutert, mit einem U;-4-Alkylpiperazin-1-ylalkylamin der Formel (V), wie vorausgehend erläutert, im wesentlichen wie vorausgehend beschrieben:^ unter besonderem Hinweis auf die Beispiele.

009835/1887