CN111362868A - 取代缩胺硫脲类化合物及其在抗结核杆菌中的应用 - Google Patents

取代缩胺硫脲类化合物及其在抗结核杆菌中的应用 Download PDF

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CN111362868A CN201811587936.3A CN201811587936A CN111362868A CN 111362868 A CN111362868 A CN 111362868A CN 201811587936 A CN201811587936 A CN 201811587936A CN 111362868 A CN111362868 A CN 111362868A
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及下式(I)缩胺硫脲类化合物，其几何异构体及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，及含有此化合物的药物组合物，用于治疗结核杆菌方面的用途。

Description

取代缩胺硫脲类化合物及其在抗结核杆菌中的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及下面式(I)缩胺硫脲类化合物，其几何异构体及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，及含有此化合物的药物组合物，用于抗结核杆菌尤其是耐药性结核杆菌方面的用途。
Figure BSA0000176455170000011
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)由结核分枝杆菌(MTB)所导致的疾病，目前仍是全球死亡人数第二高的单一传染病，仅次于人类免疫缺陷病毒(HIV)。因化疗方案不合理、对病人不正规用药以及药物供应不足等原因，导致耐药结核病，特别是耐多药结核病多发，当现有药物无法治疗耐多药结核病时，则会导致广泛耐药结核病多发。
近年来，一些铜离子稳态机制在结核杆菌中已被证实，当铜离子浓度过低，铜离子由输入蛋白带入结核分枝杆菌中，当铜离子浓度过高时，输出蛋白将铜离子输出，从而维持结核杆菌中的铜平衡态。X-射线微探针研究表明，结合分枝杆菌中铜离子的含量在0.025mmol至0.5mmol之间，结核分枝杆菌体内铜离子含量高于0.5mmol时，发现结核杆菌停止繁殖。因此利用结核分枝杆菌体内铜离子含量较高，有望设计出具有全新靶点的抗结核化合物。
本发明创造性的发明新型取代缩氨基硫脲类化合物，通过靶向结核杆菌，破坏结核杆菌生长所必需的稳定铜离子环境达到抗结核杆菌的效果，对所发明的该类新型化合物进行最小抑菌浓度(MIC)测试发现该化合物对结核杆菌标准株(H37Rv)以及结核杆菌耐药株(MDR6133/11277)的生长均有很好的抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于公开了一种新的缩胺硫脲类化合物，其药学上可接受的盐，及其在治疗耐药性结核杆菌中的应用。
本发明的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了如式(I)所示的化合物，其可药用盐，其异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：
Figure BSA0000176455170000021
其中：
R1为氢，或者为C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；
R2为氢，或者为C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；
R3为氢，或者为C1-10烷基、C2-12烯基或双烯基；
R4为氢，或者为C1-10烷基、C2-12烯基或双烯基。
优选为：
R1为氢，或者为-CH3、
Figure BSA0000176455170000031
R2为氢，或者为-CH3、
Figure BSA0000176455170000032
R3为氢，或者-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH2)2CH3、-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、
Figure BSA0000176455170000033
R4为氢，或者为-CH3、
Figure BSA0000176455170000034
本发明还提供了具有上述结构通式I的缩胺硫脲类化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为所述缩胺硫脲类化合物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。
本发明的缩胺硫脲类化合物及其药学上可接受的盐，对耐药性结核杆菌具有潜在的抑制活性，使得该类化合物可作为治疗耐药性结核杆菌药物的活性成分。
所述式I所示的缩胺硫脲类化合物及药学上可接受的盐在制备治疗耐药性结核杆菌药物中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明优选的式I化合物如下：
Figure BSA0000176455170000035
Figure BSA0000176455170000041
Figure BSA0000176455170000051
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
(E)-2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基肼基硫代酰胺(化合物1)的制备
将1.36g(6.94mmol)N’-香叶基-2-基-乙烷-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.39g黄色油状物，产率26％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δH 1.45-1.66(m，9H)、1.85-1.88(t，1H)、1.93-1.99(m，4H)、3.28(s，2H)、3.62-3.64(d，2H)、4.14-4.16(d，2H)、4.59-4.62(d，2H)、4.94(t，1H)、5.31(t，1H)、7.31-7.39(m，2H)、7.46-7.48(d，2H)、7.77-7.81(t，1H)、7.90-7.94(t，1H)、8.20-8.21(d，1H)、8.66(s，1H)、8.77-8.78(d，1H)、9.23(s，1H)、9.54(br，1H).HPLC-MS m/z：437.0[M+1]+
实施例2
(Z)-2-(苯基(4-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(((E)-1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物2)的制备
将1.37g(6.96mmol)N’-香叶基-2-基-乙烷-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.48mmol)3-(4-苯甲酰吡啶)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.30g黄色固体，产率20％，m.p.142-144℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δH1.50-1.82(m，9H)、1.92-2.12(m，4H)、3.36(s，2H)、3.64-3.65(d，2H)、4.23(s，2H)、4.63-4.67(d，1H)、5.00(s，1H)、5.40-5.46(m，1H)、7.60-7.76(m，4H)、8.58(s，2H)、8.77(s，1H)、8.85-8.86(m，1H)、9.26(s，1H)、9.78(s，1H).HPLC-MS m/z：436.4[M+1]+
实施例3
((2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物10)的制备
将1.86g(9.46mmol)N’-香叶基-2-基-乙烷-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(4.73mmol)3-(4-苯甲酰吡啶)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.31g黄色液体，产率18％，盐酸乙醚成盐得黄色固体，m.p.174-176℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 1.56-1.69(m，6H)、2.04-2.06(m，2H)、3.19(s，1H)、3.61-3.94(m，7H)、4.67-4.69(d，1H)、5.06-5.07(m，1H)、5.25-5.28(m，1H)、7.75-7.77(m，1H)、8.17(s，1H)、8.33-8.40(m，1H)、8.74-8.75(m，1H)、8.96(s，1H)、9.58(s，1H)、12.36(s，1H).HLPC-MS m/z：360.2[M+1]+
实施例4
(Z)-2-(1-(2-吡啶基)亚乙基)-N-(2-(1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物11)的制备
将1.74g(8.87mmol)N’-香叶基-2-基-乙烷-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(4.44mmol)3-(2-乙酰基吡啶)缩肼胫基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.28g黄色固体，产率19.3％，m.p.74-76℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 1.53-1.65(m，9H)、1.93-2.02(m，4H)、2.39(s，3H)、2.76-2.77(m，2H)、3.16-3.19(t，2H)、3.63-3.66(m，2H)、4.64-4.67(d，1H)、5.06-5.07(t，1H)、5.18-5.19(t，1H)、7.39-7.40(m，1H)、7.78-7.80(m，1H)、8.28-8.30(t，1H)、8.58-8.59(d，1H)、8.67(s，1H)、10.43(bt，1H).HLPC-MS m/z：374.2[M+1]+
实施例5
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物3)的制备
将1.19g(6.94mmol)N’-辛基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.29g黄色固体，产率21％，m.p.112-114℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.85-0.90(m，3H)、1.24-1.30(m，10H)、1.44-1.53(m，2H)、2.04(s，2H)、2.64-2.67(m，2H)、2.94-2.97(m，2H)、3.83-3.84(d，2H)、7.33-7.39(m，2H)、7.52-7.57(d，1H)、7.79-7.80(m，1H)、7.86-7.88(d，1H)、8.39(s，1H)、8.61-8.62(d，1H)、8.80-8.82(m，1H).HLPC-MS m/z：413.3[M+1]+
实施例6
(Z)-2-(苯基(4-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物4)的制备
将1.19g(6.94mmol)N’-辛基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(4-苯甲酰吡啶)缩肼胫基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.37g黄色固体，产率26％，m.p.144-146℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δH 0.83-0.86(t，3H)、1.24(s，10H)、1.58-1.59(m，2H)、2.87-2.89(t，2H)、3.12(s，2H)、3.91(s，2H)、7.34-7.45(m，3H)、7.61-7.69(m，4H)、8.60-8.61(t，2H)、8.80-8.81(m，1H)、8.98(s，1H)、9.22(s，1H).HPLC-MS m/z：412.3[M+1]+.
实施例7
(Z)-2-(2-吡啶基亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物8)的制备
将1.19g(6.96mmol)N’-辛基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.48mmol)3-(2-吡啶甲醛)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.35g黄色固体，产率21.8％，m.p.92-94℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.810-0.83(t，3H)、1.21-1.28(m，12H)、1.38-1.40(m，1H)、2.49-2.53(m，5H)、2.70-2.80(m，2H)、3.61-3.62(d，2H)、7.36-7.39(m，1H)、7.83(t，1H)、8.09(d，1H)、8.15-8.17(d，1H)、8.56-8.63(m，2H).HLPC-MS m/z：336.5[M+1]+
实施例8
(Z)-2-(苯基(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物12)的制备
将1.19g(6.94mmol)N’-辛基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-苯甲酰吡啶)缩肼胫基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.27g黄色油状物，产率19％，盐酸乙醚成盐得黄色固体，m.p.102-104℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.81-0.87(m，3H)、1.24(s，10H)、1.57-1.67(m，2H)、3.14-3.41(m，2H)、3.83-3.84(d，6H)、7.45-7.48(m，2H)、7.63-7.69(m，3H)、8.03-8.10(m，1H)、8.41(s，1H)、8.87-8.98(m，2H)、9.31(s，1H).HLPC-MS m/z：412.4[M+1]+
实施例9
(Z)-2-(苯基(4-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物5)的制备
将1g(6.96mmol)N’-己基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.48mmol)3-(4-苯甲酰吡啶)缩肼胫基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.34g黄色固体，产率25.6％，m.p.146-148℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.84-0.87(t，3H)、1.27-1.33(m，6H)、1.55-1.61(m，2H)、2.86-2.90(t，2H)、3.09-3.12(t，2H)、3.90(s，2H)、7.34-7.45(m，3H)、7.60-7.69(m，4H)、8.59-8.61(m，3H)、8.80-8.81(m，1H)、9.20(s，1H).HPLC-MS m/z：384.2[M+1]+
实施例10
(Z)-2-(2-吡啶基亚甲基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物6)的制备
将1.36g(9.46mmol)N’-己基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(4.73mmol)3-(2-吡啶甲醛)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.36g黄色固体，产率23.8％，m.p.98-100℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 10.81-0.84(d，3H)、1.24-1.40(m，9H)、2.50-2.73(d，5H)、2.73(t，2H)、3.61-3.66(d，2H)、7.36-7.40(m，1H)、7.81-7.85(m，1H)、8.09(s，2H)、8.16-8.18(d，2H)、8.56-8.63(t，2H).HLPC-MS m/z：308.2[M+1]+
实施例11
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物7)的制备
将1(3.47mmol)N’-己基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(6.94mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.34g黄色固体，产率25.6％，m.p.120-124℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.86(s，3H)、1.23-1.43(m，8H)、2.58-2.77(m，4H)、3.59-3.75(m，2H)、6.98-8.04(m，8H)、8.73-8.77(m，1H).HLPC-MS m/z：385.2[M+1]+
实施例12
(Z)-2-(1-(2-吡啶基)亚乙基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物9)的制备
将1.28g(8.88mmol)N’-己基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(4.44mmol)3-(2-乙酰基吡啶)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.35g黄色固体，产率24.7％，m.p.102-104℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.83-0.88(m，3H)、1.21-1.33(m，6H)、1.51-1.56(m，2H)、2.39-2.40(d，3H)、2.68-2.74(m，2H)、2.98-3.03(m，2H)、3.85-3.91(m，2H)、7.67-7.71(m，1H)、8.07-8.07(m，1H)、8.41(s，1H)、8.58-8.59(d，1H).HLPC-MS m/z：322.3[M+1]+
实施例13
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(丁基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物13)的制备
将0.81g(6.94mmol)N’-丁基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.29g黄色油状物，产率21.5％，盐酸乙醚成盐得黄色固体，m.p.90-92℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.82-0.86(t，3H)、1.23-1.43(m，4H)、2.57-2.60(t，2H)、2.79-2.82(t，2H)、3.66-3.69(t，2H)、7.47-7.59(m，3H)、7.94-8.01(m，2H)、8.12-8.14(d，1H)、8.58-8.59(m，1H)、8.82-8.83(m，2H).HLPC-MS m/z：357.3[M+1]+
实施例14
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物14)的制备
将0.61g(6.94mmol)N’-乙基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.31g黄色固体，产率27.5％，m.p.138-140℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.99-1.05(m，3H)、2.54-2.59(m，2H)、3.62-3.64(d，2H)、7.31-7.63(m，7H)、7.88-8.04(m，1H)、8.45-8.47(m，1H)、8.75(s，1H)、8.87-8.88(t，1H).HLPC-MS m/z：329.1[M+1]+
实施例15
(Z)-2-(苯基(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物16)的制备
将0.61g(6.97mmol)N’-乙基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.48mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.32g黄色固体，产率28％，m.p.80-82℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.99-1.05(m，3H)、2.54-2.59(m，2H)、2.72-2.78(m，2H)、3.62-3.64(d，2H)、7.35-7.63(m，7H)、7.88-8.04(m，1H)、8.45-8.47(m，1H)、8.75(s，1H)、8.87-8.88(t，1H).HLPC-MS m/z：328.1[M+1]+
实施例16
(Z)-2-(苯基(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物15)的制备
将0.81g(6.97mmol)N’，N’-二乙基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.48mmol)3-(2-苯甲酰吡啶)缩肼胫基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.37g黄色固体，产率29.8％，m.p.74-76℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.93-1.02(m，6H)、2.61-2.64(t，2H)、3.58-3.64(m，2H)、7.33-7.62(m，6H)、8.00-8.04(m，1H)、8.66-8.68(t，1H)、8.87-8.91(m，1H)、12.85(s，1H).HLPC-MS m/z：356.1[M+1]+
实施例17
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物17)的制备
将0.81g(6.94mmol)N’，N’-二乙基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.37g黄色固体，产率29.8％，m.p.210-212℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 0.96-0.99(t，6H)、2.53-2.55(d，2H)、2.62-2.65(t，2H)、3.59-3.64(m，2H)、7.48-7.59(m，3H)、7.96-8.11(m，3H)、8.57-8.59(m，1H)、8.76-8.79(t，1H)、8.82-8.84(m，1H)、13.28(s，1H).HPLC-MS m/z：357.3[M+1]+
实施例18
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(化合物18)的制备
将0.61g(6.94mmol)N’，N’-二甲基-1，2-二胺溶于10mlDMF中，室温搅拌，N2保护下加入1g(3.47mmol)3-(2-二吡啶基酮)缩胺肼基二硫代甲酸甲酯，70℃下过夜反应，反应毕，向反应液中加入30ml水，二氯甲烷萃取(30ml×2)、水洗(30ml×2)、饱和NaCl洗(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，所得液体经硅胶柱(洗脱液：甲醇∶DCM∶氨水＝100∶2∶1)分离纯化得0.31g黄色固体，产率27％，m.p.152-154℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 2.20(s，6H)、3.65-3.70(m，2H)、7.48-7.60(m，3H)、7.97-8.17(m，3H)、8.57-8.59(m，1H)、8.79-8.84(m，2H)、13.25(s，1H).HLPC-MS m/z：329.1[M+1]+
实施例19本发明化合物体外抗结核活性实验
测试物为本发明化合物，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
实验方法：
结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)由Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定，用利福平(RMP)和异烟肼(INH)作为阳性对照，并和现有抗结核药物EMB、Kanamycin、Ofloxacin、Amikacin进行比较。无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson，LincolnPark，N.J.)，实验化合物以二甲基亚砜溶解，制成浓度为5mg/ml的初溶液，最高浓度孔加入199μl 7H9培养基，1μl化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：12.5-0.0125μg/ml。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland1(相当于107CFU/ml)时，1∶20稀释后，加入各孔100μl，菌液的终浓度为106CFU/ml。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μl 10×Alamar Blue(Setotec公司产品)和5％Tween80 50μl的混合液，37孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，MIC定义为阻止颜色变化(从蓝色变为粉红色)的最低药物浓度。
表1 Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定的对结核分枝杆菌标准株(H37Rv)及耐药株(MDR6133/MDR11277)的最低抑菌浓度(MIC)结果
Figure BSA0000176455170000171
Figure BSA0000176455170000181
“/”表示未测定对耐药株(MDR6133/MDR11277)的最低抑菌浓度(MIC)结果。
从表1中的实验数据可以看出，本发明化合物对结合分支杆菌具有一定的抑制活性，大部分测试化合物的生物活性均优于现有的抗结核药物。

Claims (7)

1.一种通式为(I)所示的化合物，其可药用盐，其异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：
Figure FSA0000176455160000011
其中：
R1为氢，或者为C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；
R2为氢，或者为C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；
R3为氢，或者为C1-10烷基、C2-12烯基或双烯基；
R4为氢，或者为C1-10烷基、C2-12烯基或双烯基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物其特征在于：
R1为氢，或者为-CH3、
Figure FSA0000176455160000012
R2为氢，或者为-CH3、
Figure FSA0000176455160000013
R3为氢，或者-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH2)2CH3、-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、
Figure FSA0000176455160000014
R4为氢，或者为-CH3、
Figure FSA0000176455160000015
3.根据权利要求1所述的式I化合物其特征在于所述化合物优先选自：
(E)-2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-4)；
(Z)-2-(苯基(4-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(((E)-1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-28)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-41)；
(Z)-2-(苯基(4-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-42)；
(Z)-2-(苯基(4-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-43)；
(Z)-2-(2-吡啶基亚甲基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-44)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-45)；
(Z)-2-(2-吡啶基亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-2-46)；
(Z)-2-(1-(2-吡啶基)亚乙基)-N-(2-(己基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-3-11)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-3-14)；
(Z)-2-(1-(2-吡啶基)亚乙基)-N-(2-(1-2，6-二烯基-3，7-二甲基辛基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-3-15)；
(Z)-2-(苯基(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(辛基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-3-18)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(丁基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-3-31)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-4-18)；
(Z)-2-(苯基(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-4-19)；
(Z)-2-(苯基(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-4-20)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-4-23)；
2-(双(2-吡啶基)亚甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)肼基硫代酰胺(ZMD-4-26)。
4.根据权利要求1，2或3任意一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为所述缩胺硫脲类化合物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。
5.根据权利要求1，2或3任意一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐，对结核杆菌具有潜在的抑制活性，使得该类化合物可作为治疗结核杆菌药物的活性成分。
6.根据权利要求1，2或3任意一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐，对耐药结核杆菌具有抑制活性，使得该类化合物可作为治疗耐药结核杆菌药物的活性成分。
7.根据权利要求1，2或3任意一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐，在制备治疗结核杆菌和耐药结核杆菌药物中的应用也属于本发明的保护范围。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3478035A (en) * 1964-07-23 1969-11-11 Burroughs Wellcome Co Dithiosemicarbazones
US4317776A (en) * 1979-01-04 1982-03-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Acetyl-and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones
WO1985000955A1 (en) * 1983-08-22 1985-03-14 A/S Cheminova A biocidal, particularly fungicidal and/or bactericidal composition and thiosemicarbazones and metal complexes thereof for use in the composition
CN103360294A (zh) * 2012-03-28 2013-10-23 复旦大学 具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用
CN106220616A (zh) * 2016-07-25 2016-12-14 宁夏医科大学 2，4‑二氨基嘧啶类化合物及其盐、制备方法及其作为抗结核分枝杆菌药物的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3478035A (en) * 1964-07-23 1969-11-11 Burroughs Wellcome Co Dithiosemicarbazones
US4317776A (en) * 1979-01-04 1982-03-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Acetyl-and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones
WO1985000955A1 (en) * 1983-08-22 1985-03-14 A/S Cheminova A biocidal, particularly fungicidal and/or bactericidal composition and thiosemicarbazones and metal complexes thereof for use in the composition
CN103360294A (zh) * 2012-03-28 2013-10-23 复旦大学 具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用
CN106220616A (zh) * 2016-07-25 2016-12-14 宁夏医科大学 2，4‑二氨基嘧啶类化合物及其盐、制备方法及其作为抗结核分枝杆菌药物的应用

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AI JENG LIN等: ""A facile synthesis of unsymmetrical heterocyclic azines by cyclodesulfurization: reaction of methyl arylalkylidenehydrazinecarbodithioates with diamines"", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
BARBARA MILCZARSKA等: ""Studies on pyrazine derivatives. XXXII. Synthesis and tuberculostatic activity of acetylpyrazine thiosemicarbazone derivatives"", 《ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA – DRUG RESEARCH》 *
DANIEL L. KLAYMAN等: ""2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 1. A new class of potential antimalarial agents"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
STN: ""CAS Registry NO. 1348967-62-3"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
STN: ""CAS Registry NO. 1349334-01-5"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
STN: ""CAS Registry NO. 696577-60-3"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
STN: ""CAS Registry NO. 719261-58-2"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
STN: ""CAS Registry NO. 741624-23-7"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
STN: ""CAS Registry NO. 763032-19-5"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
STN: ""CAS Registry NO. 790156-89-7"", 《STN INTERNATIONAL FILE REGISTRY[ONLINE]》 *
王锐等: ""噻吩酮、醛缩氨硫脲衍生物的合成"", 《中国药科大学学报》 *

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