JP2021514984A - インフルエンザを処置するためのオルソミクソウイルス複製の阻害剤としての10−(ジ(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン誘導体および関連化合物 - Google Patents
インフルエンザを処置するためのオルソミクソウイルス複製の阻害剤としての10−(ジ(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月28日出願の米国特許仮出願番号62/636378号(その内容が本明細書中で参考として援用される)の優先権の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、オルソミクソウイルス複製を阻害し、したがって、オルソミクソウイルスを原因とするウイルス感染の処置に有用である、化合物およびそのプロドラッグを提供する。本発明は、さらに、オルソミクソウイルスを原因とするウイルス感染を処置または予防するためのこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。
オルソミクソウイルスは、マイナス鎖の一本鎖RNAゲノムを有し、オルソミクソウイルス自体のmRNAを産生するためのキャップ構造を生成する機序を欠くために、感染細胞の核内で複製する。オルソミクソウイルス科のメンバーは、細胞mRNAのキャップ形成5’末端区分を切断するエンドヌクレアーゼ活性を有するRNA依存性RNAポリメラーゼを有し;次いで、RNAポリメラーゼは、ウイルスmRNA合成のプライマーとして切断産物を使用する。このプロセスは、キャップスナッチングとして公知である。このエンドヌクレアーゼは、オルソミクソウイルスに有効な抗ウイルス剤の開発のための有望な標的と認識されている。ACS Med.Chem.Letters,2014,vol.5,61−64。このエンドヌクレアーゼの阻害剤は、例えば、WO2015/038660号、米国特許第8,987,441号、WO2010/147068号、および米国特許出願第2012/022251号、同第2013/0197219号、同第2014/256937号、および同第2015/0072982号に開示されており、これらは、かかる阻害剤が哺乳動物におけるインフルエンザ感染を処置するのに有用であることを報告している。
オルソミクソウイルス科には、A型インフルエンザ、B型インフルエンザ、およびC型インフルエンザ(これらは全てヒトに感染することができる)、ならびに一般にヒトに感染しないいくつかの他のウイルス属が含まれる。A型インフルエンザは、これらの病原体のうちでヒトにおいて最も病原性が高く、典型的なインフルエンザの流行期のインフルエンザの重篤な症例の大部分を占めることが多い。インフルエンザの発生数を減少させるためにワクチンを広範に使用した場合でさえ、米国におけるインフルエンザの死者は年間40,000人にものぼると推定されている;したがって、インフルエンザ、特にA型インフルエンザを処置するのに有効な抗ウイルス治療薬が大いに必要とされている。本発明は、オルソミクソウイルス(A型インフルエンザ、B型インフルエンザ、およびC型インフルエンザが含まれる)の複製を阻害する化合物を提供する。理論に拘束されないが、これらの化合物はウイルスポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ機能を阻害することによってその抗ウイスル効果を発揮すると考えられる。このエンドヌクレアーゼはA型インフルエンザウイルスで高度に保存されているので(同書)、本化合物は、A型インフルエンザの処置に特に有用である。
式中、
R1は、H、ハロ、CN、COOR*、−CONR* 2、または−OR*および−NR* 2から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R*は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR2で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
Z1はNであり、Z2はC(R)2であるか;
あるいは、Z1はCHであり、Z2はNR、O、S、またはCH2であり;
Z3は、CH2、Q、−CH2−CH2−、−Q−CH2−、−CH2−Q−、−CH2−Q−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、またはCX2であり、ここで、Xはハロであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO2から選択され;
R2は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから選択され;
各R3は、Z2およびZ3を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、−OR、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR2、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar1およびAr2は、式−C(RL)2−L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO2、O、NR、C(RL)2、およびCF2から選択され;
各RLは、独立して、HまたはC1〜2アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
別段の明示がない限り、以下の定義を適用する。
式中、
Yは、式
ここで、破線は、Yを式(A)の三環式コアに接続する結合を表し;
Gは、H、またはR0、−C(O)R0、−C(O)−OR0、−C(RG)2−O−C(O)R0、−C(RG)2−O−C(O)−OR0、−C(O)−N(R0)2、および−C(RG)2−O−C(O)N(R0)2から選択される基であり、
ここで、各R0は、独立して、H、またはC1〜C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3〜C7シクロアルキル、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される基であり;Hではない各R0は、ハロ、CN、−OH、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、前記1個または2個の基は、ハロ、CN、−OH、オキソ、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシから選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており;
各RGは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R1は、H、ハロ、CN、COOR*、−CONR* 2、または−OR*および−NR* 2から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R*は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR2で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
Z1はNであり、Z2はC(R)2であるか;
あるいは、Z1はCHであり、Z2はNR、O、S、またはCH2であり;
Z3は、CH2、Q、−CH2−CH2−、−Q−CH2−、−CH2−Q−、−CH2−Q−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、またはCX2であり、ここで、Xは、ハロ、例えばFであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO2から選択され;
R2は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから選択され;
各R3は、Z2およびZ3を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、−OR、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR2、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar1およびAr2は、式−C(RL)2−L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO2、O、NR、C(RL)2、およびCF2から選択され;
各RLは、独立して、HまたはC1〜2アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
1 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
2 12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
3 12−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4 12−(ビス(3−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
5 12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
6 13−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H,13H−ピリダジノ[1’,6’:4,5][1,2,4]トリアジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−3,5−ジオン;
7 13−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H,13H−ピリダジノ[1’,6’:4,5][1,2,4]トリアジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−3,5−ジオン;
8 (R)−12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
9 (S)−12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
10 (9aR,10S)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
11 (9aR,10R)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
12 (9aS,10R)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
13 (9aS,10S)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
14 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
15 (9aR,10R)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
16 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
17 (9aS,10R)−10−((S)−(3−クロロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
18 (10aS,11R)−11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
19A 12−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシ−3,4,12,12a−テトラヒドロ−2H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−6,8−ジオン;
19B 12−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシ−3,4,12,12a−テトラヒドロ−2H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−6,8−ジオン;
20 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H,11H−ピラゾロ[1,2−a]ピリダジノ[1,6−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
21 12−(1,1−ジフェニルエチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
22 12−(ビス(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
23A 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
23B 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
24 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
25A 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,10−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
25B 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,10−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
26A 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
26B 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
27A 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
27B 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
28A 12−(7,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
28B 12−(7,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
29 (S)−12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
30 (S)−12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
31 (R)−12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
32 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
33 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
34 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
35 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
36 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
37 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
38 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
39 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
40 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
41 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
42 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(2−メトキシフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
43 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
44 (9aR,10S)−10−(ビス(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
45 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
46 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
47 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
48 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
49 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
50 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
51 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
52 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
53 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
54 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
55 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
56 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
57 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
58 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
59 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
60 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
61 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
62 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
63 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
64 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
65 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
66 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン ;
67 (9aR,10R)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
68 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
69 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
70 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
71 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
72 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
73 (9aR,10R)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
74 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
75 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
76 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
77 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
78 (9aR,10S)−10−(ビス(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
79 (9aR,10S)−10−(ビス(2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
80 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
81 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
82 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
83 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
84 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
85 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
86 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
87 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
88 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
89 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
90 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
91 (9aR,10S)−10−((S)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
92 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
93 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
94 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
95 (9aR,10S)−10−((S)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
96 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
97 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
98 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
99 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
100 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
101 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
102 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
103 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
104 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
105 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
106 10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
107 4−((R)−(3−フルオロフェニル)((9aR,10S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−イル)メチル)ベンゾニトリル;
108 (9aR,10S)−10−((S)−(4−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
109 (9aR,10S)−10−((R)−(3−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
110 (9aR,10S)−10−((S)−(2−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
111 (9aR,10S)−10−((R)−(2−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
112 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
113 (9aR,10S)−10−((S)−(3−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
114 (9aR,10S)−10−((R)−(3−クロロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
115 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
116 (9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
117 (7S,9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
118 (7S,9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
119 (7R,9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
120 (7R,9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
121 (8S,9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
122 (8R,9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
123 (10aR,11S)−11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
124A 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
124B 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
125A 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
125B 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
126 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
127 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
128 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メチルブタノアート;
129 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メチルブタノアート;
130 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアセタート;
131 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソブチラート;
132 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソプロピルカルボナート;
133 1−(((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルエチルカルボナート;
134 (S)−((12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
135 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチル(2−メトキシエチル)カルボナート;
136 1−(((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルエチルカルボナート;
137 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
138 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
139 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
140 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
141 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルイソプロピルカルボナート;
142 (((9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
143 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルピバラート;
144 (S)−((12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
145 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルL−バリナート;
146 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルジメチルカルバマート;
147 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチル(メチル)カルバマート;
148 メチル2−(((((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)(エトキシ)ホスホリル)オキシ)アセタート;
および
149 メチル2−((((((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)−2−メチルプロパノアート;
およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩から選択される化合物が含まれない。
式中、
R1は、H、ハロ、CN、COOR*、−CONR* 2、または−OR*および−NR* 2から選択される1個もしくは2個の基で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R*は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR2で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
Z1はNであり、Z2はC(R)2であるか;
あるいは、Z1はCHであり、Z2はNR、O、S、またはCH2であり;
Z3は、CH2、Q、−CH2−CH2−、−Q−CH2−、−CH2−Q−、−CH2−Q−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、またはCX2であり、ここで、Xは、ハロ、例えばFであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO2から選択され;
R2は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから選択され;
各R3は、Z2およびZ3を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、−OR、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR2、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar1およびAr2は、式−C(RL)2−L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO2、O、NR、C(RL)2、およびCF2から選択され;
各RLは、独立して、HまたはC1〜2アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式中、
Yは、
ここで、各Ryは、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから独立して選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式中、
Z1はNまたはCHであり;
Z3は、CH2、−CH2−CH2−またはCX2であり、ここで、Xは、ハロ、例えばFである、実施形態9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式中、
GはHであるか、あるいは、Gは、R0、−C(O)R0、−C(O)−OR0、−C(RG)2−O−C(O)R0、および−C(RG)2−O−C(O)−OR0から選択され、ここで、各R0は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、各RGは、HまたはC1〜C4アルキルである、化合物である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、各RGはHであり、R0はC1〜C4アルキルであり;
nは、0、1、または2であり;
各R3は、Me、OH、OMe、またはハロを表し;Yは、
ここで、各Ryは、F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3、およびCNから独立して選択され;各qは、独立して、0、1、2、または3である。
式中、
nは、0、1、または2であり;
各R3は、Me、OH、OMe、またはハロを表し;Yは、
ここで、各Ryは、H、F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3、およびCNから独立して選択される、化合物である。
a)希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン);
b)滑沢剤(例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール);錠剤については、さらに、
c)結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン);必要に応じて、
d)崩壊剤(例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物);ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、フレーバー、および甘味料
から選択される1またはそれを超える賦形剤と共に有効成分(少なくとも1つの式(I)の化合物)を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
スキームA。
スキームB。
スキームC。
略語
ATP アデノシン5’−三リン酸
Bn ベンジル
BOC 第三級ブチルカルボキシ
br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d ダブレット
dd ダブレットオブダブレット
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DBAD ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィ
h 時間(複数可)
HBTU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスファート(1−)3−オキシド
HOBt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
IR 赤外分光法
LCMS 液体クロマトグラフィおよび質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
MW マイクロ波
m マルチプレット
min 分
mL ミリリットル(複数可)
m/z 質量電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分の1量
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
rac ラセミ体
rt 室温
s シングレット
SEM(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル
t トリプレット
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TBDPS t−ブチルジフェニルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
化合物1.1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸塩酸塩
キラルN−CBZアミノアルコールの一般的合成
工程G−2:(R,E)−2−(4−フルオロスチリル)ピロリジン塩酸塩
工程G−3:ベンジル(R,E)−2−(4−フルオロスチリル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程G−4:ベンジル(R)−2−((2S,3S)−3−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートおよびベンジル(R)−2−((2R,3R)−3−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程G−5:ベンジル(R)−2−((1R,2S)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピロリジン−1−カルボキシラートおよびベンジル(R)−2−((1S,2R)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1.(9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2:(1R,2S)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((R)−ピロリジン−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルメタンスルホナート塩酸塩
工程3:(1R,2S)−1−((R)−1−(1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルメタンスルホナート
工程4:(1R,2S)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((R)−1−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルメタンスルホナート
工程5:(9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
実施例20.(9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2:(1R,7aR)−1−((R)−(4−フルオロフェニル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)テトラヒドロ−1H,3H−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
工程3:(1R,2R)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((R)−ピロリジン−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オール塩酸塩
工程4:1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−3−((R)−2−((1R,2R)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリダジン−4(1H)−オン
工程5:(1R,2R)−1−((R)−1−(1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルメタンスルホナート
工程6:(1R,2R)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((R)−1−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルメタンスルホナート
工程7:(9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2:tert−ブチル(R,E)−2−(2,3−ジフルオロスチリル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程3:(R,E)−2−(2,3−ジフルオロスチリル)ピロリジン塩酸塩
工程4:ベンジル(R,E)−2−(2,3−ジフルオロスチリル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程5:E−1:ベンジル(R)−2−((2S,3S)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートおよびE−2:ベンジル(R)−2−((2R,3R)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート
化合物3.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2:ベンジル(R)−2−((1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程3:(1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((R)−ピロリジン−2−イル)エチルメタンスルホナート塩酸塩
工程4:(1R,2R)−1−((R)−1−(1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エチルメタンスルホナート
工程5:(1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−((R)−1−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)エチルメタンスルホナート
工程6:(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
化合物4.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2:ベンジル(R)−2−((1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−((メチルスルホニル)オキシ)−2−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程3:(1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1−((R)−ピロリジン−2−イル)エチルメタンスルホナート塩酸塩
工程4:(1R,2R)−1−((R)−1−(1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フェニルエチルメタンスルホナート
工程5:(1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−フェニルエチルメタンスルホナート
工程6:(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
化合物5.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2:ベンジル(R)−2−((1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程3:(1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((R)−ピロリジン−2−イル)エチルメタンスルホナート塩酸塩
工程4:(1R,2R)−1−((R)−1−(1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルメタンスルホナート
工程5:(1R,2R)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((R)−1−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボニル)ピロリジン−2−イル)エチルメタンスルホナート
工程6:(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
実施例30.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート
工程2.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート
実施例31.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソブチラート
実施例32.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルイソブチラート
実施例33.1−(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルメチルカルボナート
実施例34.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソプロピルカルボナート
実施例35.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルジメチルカルバマート
実施例36.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチル4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
工程2.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチル4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
実施例37.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルL−バリナート
工程2.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルL−バリナート
実施例38.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
実施例39.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メトキシ−3−メチルブタノアート
工程2.(((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチル2−メトキシ−2−メチルプロパノアート
実施例42.メチル2−((((((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)−2−メチルプロパノアート
工程2.メチル2−((((((9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)−2−メチルプロパノアート
実施例43.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
工程2.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン
実施例44.(9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
インフルエンザウイルスミニゲノムアッセイ(RNPアッセイ)
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(A):
式中、
Yは、式
ここで、破線は、この基を式(A)に接続する結合を表し;
Gは、H、またはR 0 、−C(O)R 0 、−C(O)−OR 0 、−C(R G ) 2 −O−C(O)R 0 、−C(R G ) 2 −O−C(O)−OR 0 、−P(=O)(OR 0 ) 2 、−(CR G ) 2 −O−P(=O)(OR 0 ) 2 、−C(O)−N(R 0 ) 2 、および−C(R G ) 2 −O−C(O)N(R 0 ) 2 から選択される基であり、
ここで、各R 0 は、独立して、H、またはC 1 〜C 6 アルキル、フェニル、ピリジル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される基であり;Hではない各R 0 は、ハロ、CN、−OH、アミノ、C 1〜4 アルキル、COOR、フェニル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、前記1個または2個の基は、ハロ、CN、−OH、オキソ、アミノ、C 1〜4 アルキル、フェニル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、およびC 1〜4 ハロアルコキシから選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており;
各R G は、HおよびC 1〜4 アルキルから独立して選択され;
R 1 は、H、ハロ、CN、COOR * 、−CONR * 2 、またはハロ、−OR * 、および−NR * 2 から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり;
R * は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR 2 で必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり;
Z 1 はNであり、Z 2 はC(R) 2 であるか;
あるいは、Z 1 はCHであり、Z 2 はNR、O、S、またはCH 2 であり;
Z 3 は、CH 2 、Q、−CH 2 −CH 2 −、−Q−CH 2 −、−CH 2 −Q−、−CH 2 −Q−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −、またはCX 2 であり、ここで、Xはハロであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO 2 から選択され;
R 2 は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C 1〜4 アルキル、−OR、C 1〜4 ハロアルコキシ、−NR 2 、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC 1〜4 アルキルから選択され;
各R 3 は、Z 2 およびZ 3 を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、ハロ、−OR、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR 2 、ならびにハロ、CN、C 1〜4 アルキル、−OR、C 1〜4 ハロアルコキシ、−NR 2 、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC 1〜4 アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar 1 およびAr 2 は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、Ar 1 およびAr 2 は、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar 1 およびAr 2 は、式−C(R L ) 2 −L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar 1 およびAr 2 は、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO 2 、O、NR、C(R L ) 2 、およびCF 2 から選択され;
各R L は、独立して、HまたはC 1〜2 アルキルであり;但し、前記化合物が、以下:
1 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
2 12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
3 12−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4 12−(ビス(3−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
5 12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
6 13−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H,13H−ピリダジノ[1’,6’:4,5][1,2,4]トリアジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−3,5−ジオン;
7 13−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H,13H−ピリダジノ[1’,6’:4,5][1,2,4]トリアジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−3,5−ジオン;
8 (R)−12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
9 (S)−12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
10 (9aR,10S)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
11 (9aR,10R)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
12 (9aS,10R)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
13 (9aS,10S)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
14 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
15 (9aR,10R)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
16 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
17 (9aS,10R)−10−((S)−(3−クロロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
18 (10aS,11R)−11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
19A 12−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシ−3,4,12,12a−テトラヒドロ−2H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−6,8−ジオン;
19B 12−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシ−3,4,12,12a−テトラヒドロ−2H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−6,8−ジオン;
20 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H,11H−ピラゾロ[1,2−a]ピリダジノ[1,6−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
21 12−(1,1−ジフェニルエチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
22 12−(ビス(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
23A 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
23B 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
24 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
25A 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,10−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
25B 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,10−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
26A 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
26B 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
27A 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
27B 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
28A 12−(7,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
28B 12−(7,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
29 (S)−12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
30 (S)−12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
31 (R)−12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
32 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
33 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
34 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
35 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
36 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
37 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
38 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
39 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
40 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
41 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
42 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(2−メトキシフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
43 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
44 (9aR,10S)−10−(ビス(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
45 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
46 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
47 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
48 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
49 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
50 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
51 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
52 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
53 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
54 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
55 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
56 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
57 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
58 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
59 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
60 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
61 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
62 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
63 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
64 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
65 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
66 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン ;
67 (9aR,10R)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
68 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
69 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
70 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
71 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
72 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
73 (9aR,10R)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
74 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
75 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
76 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
77 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
78 (9aR,10S)−10−(ビス(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
79 (9aR,10S)−10−(ビス(2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
80 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
81 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
82 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
83 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
84 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
85 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
86 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
87 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
88 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
89 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
90 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
91 (9aR,10S)−10−((S)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
92 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
93 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
94 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
95 (9aR,10S)−10−((S)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
96 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
97 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
98 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
99 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
100 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
101 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
102 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
103 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
104 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
105 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
106 10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
107 4−((R)−(3−フルオロフェニル)((9aR,10S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−イル)メチル)ベンゾニトリル;
108 (9aR,10S)−10−((S)−(4−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
109 (9aR,10S)−10−((R)−(3−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
110 (9aR,10S)−10−((S)−(2−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
111 (9aR,10S)−10−((R)−(2−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
112 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
113 (9aR,10S)−10−((S)−(3−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
114 (9aR,10S)−10−((R)−(3−クロロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
115 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
116 (9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
117 (7S,9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
118 (7S,9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
119 (7R,9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
120 (7R,9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
121 (8S,9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
122 (8R,9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
123 (10aR,11S)−11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
124A 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
124B 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
125A 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
125B 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
126 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
127 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
128 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メチルブタノアート;
129 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メチルブタノアート;
130 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアセタート;
131 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソブチラート;
132 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソプロピルカルボナート;
133 1−(((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルエチルカルボナート;
134 (S)−((12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
135 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチル(2−メトキシエチル)カルボナート;
136 1−(((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルエチルカルボナート;
137 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
138 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
139 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
140 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
141 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルイソプロピルカルボナート;
142 (((9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
143 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルピバラート;
144 (S)−((12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
145 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルL−バリナート;
146 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルジメチルカルバマート;
147 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチル(メチル)カルバマート;
148 メチル2−(((((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)(エトキシ)ホスホリル)オキシ)アセタート;
および
149 メチル2−((((((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)−2−メチルプロパノアート;
から選択される化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩ではない、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
Gは、Hである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目3)
Gは、R 0 、−C(O)R 0 、−C(O)−OR 0 、−C(R G ) 2 −O−C(O)R 0 、−C(R G ) 2 −O−C(O)−OR 0 、−C(O)−N(R 0 ) 2 、および−C(R G ) 2 −O−C(O)N(R 0 ) 2 から選択され、ここで、各R 0 は、独立して、H、またはハロ、CN、−OH、アミノ、C 1〜4 アルキル、フェニル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アルキルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目4)
Gは、R 0 、−C(O)R 0 、−C(O)−OR 0 、−C(R G ) 2 −O−C(O)R 0 、および−C(R G ) 2 −O−C(O)−OR 0 から選択され、ここで、各R 0 は、独立して、HまたはC 1 〜C 4 アルキルから選択される基であり、各R G は、HまたはC 1 〜C 4 アルキルである、項目3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目5)
Gは、−C(O)R 0 、−C(O)−OR 0 、−CH 2 −O−C(O)R 0 、および−CH 2 −O−C(O)−OR 0 から選択され、ここで、各R 0 はC 1 〜C 4 アルキルである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目6)
式:
(項目7)
Z 2 はCH 2 であり、Z 3 はCH 2 またはCX 2 であり、ここで、Xはハロであり、nは、0、1、または2であり、各R 3 はMeである、項目6に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目8)
式(I):
式中、
R 1 は、H、ハロ、CN、COOR * 、−CONR * 2 、または−OR * および−NR * 2 から選択される1個もしくは2個の基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキルであり;
R * は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR 2 で必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり;
Z 1 はNであり、Z 2 はC(R) 2 であるか;
あるいは、Z 1 はCHであり、Z 2 はNR、O、S、またはCH 2 であり;
Z 3 は、CH 2 、Q、−CH 2 −CH 2 −、−Q−CH 2 −、−CH 2 −Q−、−CH 2 −Q−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −、またはCX 2 であり、ここで、Xはハロであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO 2 から選択され;
R 2 は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C 1〜4 アルキル、−OR、C 1〜4 ハロアルコキシ、−NR 2 、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC 1〜4 アルキルから選択され;
各R 3 は、Z 2 およびZ 3 を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、−OR、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR 2 、ならびにハロ、CN、C 1〜4 アルキル、−OR、C 1〜4 ハロアルコキシ、−NR 2 、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC 1〜4 アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar 1 およびAr 2 は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar 1 およびAr 2 は、式−C(R L ) 2 −L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar 1 およびAr 2 は、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、およびC 1〜4 ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO 2 、O、NR、C(R L ) 2 、およびCF 2 から選択され;
各R L は、独立して、HまたはC 1〜2 アルキルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目9)
Z 1 はCHである、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目10)
Z 1 はNである、項目1または項目8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目11)
Z 2 はCH 2 である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目12)
Z 3 は、CH 2 、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −O−、O、またはCX 2 であり、ここで、Xはハロである、項目1〜6または8〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目13)
Z 3 はCH 2 またはCX 2 であり、ここで、Xはハロである、項目12に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目14)
R 1 はHである、項目1〜5または8〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目15)
R 2 はHである、前記項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目16)
Ar 1 およびAr 2 の両方がフェニルであり、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されている、前記項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目17)
式:
式中、
Yは、
ここで、各R y は、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキン、およびCNから独立して選択され;
各qは、独立して、0、1、2、または3である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目18)
式
式中、
Z 1 はNまたはCHであり;
Z 3 は、CH 2 または−CH 2 −CH 2 −またはCX 2 であり、ここで、Xはハロである、項目17に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目19)
Ar 1 およびAr 2 の両方がフェニルであり、Ar 1 およびAr 2 は、F、Cl、およびC 1 〜C 4 アルキルから独立して選択される1個または3個の基で独立して必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目20)
Gは、
(項目21)
前記化合物は、以下:
(項目22)
化合物:
(項目23)
前記項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および1またはそれを超える薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
(項目24)
治療有効量の項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および1またはそれを超える治療的に活性な助剤を含む組み合わせ物。
(項目25)
インフルエンザを処置する方法であって、治療有効量の項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、インフルエンザを処置する方法。
(項目26)
医薬として使用するための項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目27)
インフルエンザの処置で用いるための項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目28)
インフルエンザ処置のための医薬の製造における項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
Claims (28)
- 式(A):
式中、
Yは、式
ここで、破線は、この基を式(A)に接続する結合を表し;
Gは、H、またはR0、−C(O)R0、−C(O)−OR0、−C(RG)2−O−C(O)R0、−C(RG)2−O−C(O)−OR0、−P(=O)(OR0)2、−(CRG)2−O−P(=O)(OR0)2、−C(O)−N(R0)2、および−C(RG)2−O−C(O)N(R0)2から選択される基であり、
ここで、各R0は、独立して、H、またはC1〜C6アルキル、フェニル、ピリジル、C3〜C7シクロアルキル、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される基であり;Hではない各R0は、ハロ、CN、−OH、アミノ、C1〜4アルキル、COOR、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、前記1個または2個の基は、ハロ、CN、−OH、オキソ、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシから選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており;
各RGは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R1は、H、ハロ、CN、COOR*、−CONR* 2、またはハロ、−OR*、および−NR* 2から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
R*は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR2で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
Z1はNであり、Z2はC(R)2であるか;
あるいは、Z1はCHであり、Z2はNR、O、S、またはCH2であり;
Z3は、CH2、Q、−CH2−CH2−、−Q−CH2−、−CH2−Q−、−CH2−Q−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、またはCX2であり、ここで、Xはハロであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO2から選択され;
R2は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから選択され;
各R3は、Z2およびZ3を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、ハロ、−OR、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR2、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar1およびAr2は、式−C(RL)2−L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO2、O、NR、C(RL)2、およびCF2から選択され;
各RLは、独立して、HまたはC1〜2アルキルであり;但し、前記化合物が、以下:
1 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
2 12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
3 12−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4 12−(ビス(3−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
5 12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
6 13−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H,13H−ピリダジノ[1’,6’:4,5][1,2,4]トリアジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−3,5−ジオン;
7 13−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H,13H−ピリダジノ[1’,6’:4,5][1,2,4]トリアジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−3,5−ジオン;
8 (R)−12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
9 (S)−12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
10 (9aR,10S)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
11 (9aR,10R)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
12 (9aS,10R)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
13 (9aS,10S)−10−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
14 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
15 (9aR,10R)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
16 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
17 (9aS,10R)−10−((S)−(3−クロロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
18 (10aS,11R)−11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
19A 12−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシ−3,4,12,12a−テトラヒドロ−2H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−6,8−ジオン;
19B 12−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシ−3,4,12,12a−テトラヒドロ−2H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−6,8−ジオン;
20 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H,11H−ピラゾロ[1,2−a]ピリダジノ[1,6−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
21 12−(1,1−ジフェニルエチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
22 12−(ビス(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
23A 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
23B 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
24 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
25A 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,10−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
25B 12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,10−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
26A 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
26B 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
27A 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
27B 12−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
28A 12−(7,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
28B 12−(7,8−ジフルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
29 (S)−12−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
30 (S)−12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
31 (R)−12−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
32 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
33 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
34 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
35 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
36 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
37 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
38 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
39 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
40 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
41 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
42 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(2−メトキシフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
43 (9aR,10S)−10−((R)−(2−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
44 (9aR,10S)−10−(ビス(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
45 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
46 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
47 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
48 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
49 (9aR,10S)−10−((R)−(2,6−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
50 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
51 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
52 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
53 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
54 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
55 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
56 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(2−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
57 (9aR,10S)−10−((S)−(2−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
58 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
59 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
60 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
61 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
62 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
63 (9aR,10S)−10−((S)−(2,6−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
64 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
65 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
66 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン ;
67 (9aR,10R)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
68 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
69 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
70 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
71 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
72 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
73 (9aR,10R)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
74 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
75 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
76 (9aR,10S)−10−((S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
77 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
78 (9aR,10S)−10−(ビス(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
79 (9aR,10S)−10−(ビス(2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
80 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
81 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
82 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
83 (9aR,10S)−10−((S)−(3,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
84 (9aR,10S)−10−((R)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
85 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
86 (9aR,10S)−10−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
87 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
88 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
89 (9aR,10S)−10−((R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
90 (9aR,10S)−10−((R)−(2,3−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
91 (9aR,10S)−10−((S)−(2,3−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
92 (9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
93 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
94 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
95 (9aR,10S)−10−((S)−(2,3−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
96 (9aR,10S)−10−((R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
97 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
98 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
99 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
100 (9aR,10S)−10−((S)−(2,5−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
101 (9aR,10S)−10−((R)−(3,5−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
102 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
103 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(フェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
104 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
105 (9aR,10S)−10−((S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
106 10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
107 4−((R)−(3−フルオロフェニル)((9aR,10S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−イル)メチル)ベンゾニトリル;
108 (9aR,10S)−10−((S)−(4−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
109 (9aR,10S)−10−((R)−(3−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
110 (9aR,10S)−10−((S)−(2−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
111 (9aR,10S)−10−((R)−(2−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
112 (9aR,10S)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
113 (9aR,10S)−10−((S)−(3−クロロフェニル)(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
114 (9aR,10S)−10−((R)−(3−クロロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
115 (9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
116 (9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
117 (7S,9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
118 (7S,9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
119 (7R,9aR,10S)−10−((R)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
120 (7R,9aR,10R)−10−((S)−(3−フルオロフェニル)(4−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
121 (8S,9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
122 (8R,9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
123 (10aR,11S)−11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
124A 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
124B 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
125A 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
125B 11−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−4−ヒドロキシ−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
126 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7,8,10a,11−テトラヒドロ−10H−ピリダジノ[1’,6’:4,5]ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−3,5−ジオン;
127 11−ベンズヒドリル−4−ヒドロキシ−7−メチル−7,8,9,10,10a,11−ヘキサヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3,5−ジオン;
128 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メチルブタノアート;
129 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル3−メチルブタノアート;
130 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアセタート;
131 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソブチラート;
132 (9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルイソプロピルカルボナート;
133 1−(((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルエチルカルボナート;
134 (S)−((12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
135 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチル(2−メトキシエチル)カルボナート;
136 1−(((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)エチルエチルカルボナート;
137 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
138 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
139 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
140 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチルカルボナート;
141 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルイソプロピルカルボナート;
142 (((9aR,10S)−10−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
143 (((9aR,10S)−10−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルピバラート;
144 (S)−((12−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−12H−ジピリダジノ[1,2−a:1’,6’−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)オキシ)メチルメチルカルボナート;
145 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルL−バリナート;
146 (9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イルジメチルカルバマート;
147 (((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メチルエチル(メチル)カルバマート;
148 メチル2−(((((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)(エトキシ)ホスホリル)オキシ)アセタート;
および
149 メチル2−((((((9aR,10S)−10−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3,5−ジオキソ−3,5,8,9,9a,10−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)−2−メチルプロパノアート;
から選択される化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩ではない、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Gは、Hである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Gは、R0、−C(O)R0、−C(O)−OR0、−C(RG)2−O−C(O)R0、−C(RG)2−O−C(O)−OR0、−C(O)−N(R0)2、および−C(RG)2−O−C(O)N(R0)2から選択され、ここで、各R0は、独立して、H、またはハロ、CN、−OH、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、ならびに環員としてN、O、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Gは、R0、−C(O)R0、−C(O)−OR0、−C(RG)2−O−C(O)R0、および−C(RG)2−O−C(O)−OR0から選択され、ここで、各R0は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルから選択される基であり、各RGは、HまたはC1〜C4アルキルである、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Gは、−C(O)R0、−C(O)−OR0、−CH2−O−C(O)R0、および−CH2−O−C(O)−OR0から選択され、ここで、各R0はC1〜C4アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z2はCH2であり、Z3はCH2またはCX2であり、ここで、Xはハロであり、nは、0、1、または2であり、各R3はMeである、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 式(I):
式中、
R1は、H、ハロ、CN、COOR*、−CONR* 2、または−OR*および−NR* 2から選択される1個もしくは2個の基で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり;
R*は、各存在で独立して、H、または−ORもしくは−NR2で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
Z1はNであり、Z2はC(R)2であるか;
あるいは、Z1はCHであり、Z2はNR、O、S、またはCH2であり;
Z3は、CH2、Q、−CH2−CH2−、−Q−CH2−、−CH2−Q−、−CH2−Q−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、またはCX2であり、ここで、Xはハロであり;
Qは、−NR−、O、S、SO、およびSO2から選択され;
R2は、H、ハロ、CN、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから選択され;
各R3は、Z2およびZ3を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、−OR、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、オキソ、CN、−NR2、ならびにハロ、CN、C1〜4アルキル、−OR、C1〜4ハロアルコキシ、−NR2、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
nは0〜2であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されており;
Ar1およびAr2は、式−C(RL)2−L−の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから独立して選択される3個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており;
Rは、各存在で独立して、H、またはハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択される3個までの基で必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルであり;
Lは、S、S=O、SO2、O、NR、C(RL)2、およびCF2から選択され;
各RLは、独立して、HまたはC1〜2アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Z1はCHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z1はNである、請求項1または請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z2はCH2である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z3は、CH2、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−、O、またはCX2であり、ここで、Xはハロである、請求項1〜6または8〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Z3はCH2またはCX2であり、ここで、Xはハロである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1はHである、請求項1〜5または8〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2はHである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Ar1およびAr2の両方がフェニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、およびCNから選択される3個までの基でそれぞれ独立して置換されている、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Ar1およびAr2の両方がフェニルであり、Ar1およびAr2は、F、Cl、およびC1〜C4アルキルから独立して選択される1個または3個の基で独立して必要に応じて置換されている、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および1またはそれを超える薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および1またはそれを超える治療的に活性な助剤を含む組み合わせ物。
- インフルエンザを処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、インフルエンザを処置する方法。
- 医薬として使用するための請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- インフルエンザの処置で用いるための請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- インフルエンザ処置のための医薬の製造における請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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