BR112020017121A2 - Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados como inibidores de da replicação de ortomixovírus para tratamento de influenza - Google Patents

Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados como inibidores de da replicação de ortomixovírus para tratamento de influenza Download PDF

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Maxime DAUPHINAIS
Qian Zhao
Rama Jain
Dennis Christofer KOESTER
James R. MANNING
Vanessa MARX
Daniel Poon
Lifeng Wan
Xiaojing Michael Wang
Aregahegn Yifru
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Abstract

a presente invenção refere-se aos derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1?,2?:4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados de fórmula (a) como inibidores da replicação de ortomixovírus para tratamento da influenza. (fórmula a) (a) um composto específico preferido é, por exemplo, (9ar,10s)-10-((s)-(4-fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona (exemplo 1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVA- DOS DE 10-(DI(FENIL)METIL)-4-HIDRÓXI-8,9,9A-10-TETRA-HIDRO- 7H-PIRROLO[1’,2’:4,5]PIRAZINO[1,2-B]PIRIDAZINA-3,5-DIONA E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO INIBIDORES DE DA REPLI- CAÇÃO DE ORTOMIXOVÍRUS PARA TRATAMENTO DE INFLU- ENZA”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[1] Este pedido reivindica o benefício de prioridade de Pedido Provisório norte americano nº 62/636378, depositado em 28 de Fe- vereiro de 2018, o teor do qual é incorporado aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[2] A invenção fornece compostos que inibem a replicação de ortomixovírus e profármacos dos mesmos, e são consequentemente úteis para o tratamento de infecções virais causadas por ortomixovírus. A invenção também fornece composições farmacêuticas contendo es- tes compostos e métodos de uso destes compostos para tratar ou pre- venir infecções virais causadas por ortomixovírus.
ANTECEDENTES
[3] Os ortomixovírus têm genomas de RNA de fita simples de sentido negativo e se replicam no núcleo das células infectadas, visto que não possuem a maquinaria para gerar a estrutura cap para produzir seu próprio mRNA. Membros da família Ortomixovírus têm uma RNA polimerase dependente de RNA com atividade de endonuclease que cliva uma seção da extremidade 5 'capeada de mRNA celular; a RNA polimerase então usa o produto de clivagem como um iniciador para a síntese de mRNA viral. Este processo é conhecido como cap-snatching. Esta endonuclease foi reconhecida como um alvo promissor para o desenvolvimento de antivirais eficazes contra ortomixovírus. ACS Med. Chem. Letters, 2014, vol. 5, 61-64. Os inibidores desta endonuclease foram descritos, por exemplo, no WO2015/038660, Patente norte amer- icana nº 8.987.441, WO2010/147068, e pedidos de patente norte amer- icana US2012/022251, US2013/0197219, US2014/256937, e US2015/0072982, que reportam que tais inibidores são úteis para tartar infecções por influenza em mamíferos.
[4] A família dos ortomixovírus inclui influenza A, influenza B e influenza C, todos os quais podem infectar humanos, bem como vários outros gêneros de vírus que geralmente não infectam humanos. A Influ- enza A é o mais virulento desses patógenos em humanos, fre- quentemente responsável pela maioria dos casos graves de influenza durante uma temporada típica de gripe. Estima-se que a influenza mata até 40.000 pessoas por ano nos Estados Unidos, apesar do uso gener- alizado de vacinas para reduzir a incidência da influenza; portanto, há uma grande necessidade de terapêuticos antivirais eficazes para tratar a influenza, especialmente a influenza A. A presente invenção fornece compostos que inibem a replicação de ortomixovírus, incluindo influenza A, influenza B e influenza C. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que estes compostos alcancem seus efeitos antivirais inibindo a função endonuclease da polimerase viral. Porque esta endonuclease é alta- mente conservada entre os vírus da influenza A (id.), os compostos são especialmente úteis para o tratamento de influenza A.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[5] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de Fór- mula (A): como também descrito aqui.
[6] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fór- mula (I):
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, halo, CN, COOR*, -CONR*2, ou C1-C6 alquila opcion- almente substituída com um ou dois grupos selecionados de –OR* e – NR*2, C1-C4 haloalquila; R* é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C6 alquila op- cionalmente substituída com –OR ou –NR2; Z1 é N, e Z2 é C(R)2; ou Z1 é CH, e Z2 é NR, O, S, ou CH2; Z3 é CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, –CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, - CH2-CH2-CH2- ou CX2 em que X é halo; Q é selecionado de –NR-, O, S, SO, e SO2; R2 é selecionado de H, halo, CN, C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2 e C1-4 haloalquila; cada R3 é um substituinte opcionalmente presente em qualquer átomo de carbono do anel contendo Z2 e Z3, e é independen- temente selecionado de –OR, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, oxo, CN, -NR2, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos inde- pendentemente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; n é 0-2; Ar1 e Ar2 cada qual independentemente representa fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, e são cada quais independentemente substituídos com até três grupos selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; e Ar1 e Ar2 são opcionalmente ligados entre si por uma ligação em ponte da fórmula –C(RL)2-L- para formar um grupo tricíclico, em que Ar1 e Ar2 são cada quais opcionalmente substituídos por até três grupos independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; R é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independente- mente selecionados de halo, OH, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e C1-4 haloalquila; L é selecionado de S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 e CF2; e e cada RL é independentemente H ou C1-2 alquila; como também descrito aqui.
[7] A invenção inclui estes compostos, seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, e composições e combinações compreendendo es- tes compostos (incluindo sai farmaceuticamente aceitáveis), e métodos de uso dos mesmos como também descrito aqui.
[8] Os compostos de Fórmula (A) são inibidores da função en- donuclease dos vírus influenza, como mostrado pelos dados fornecidos aqui, e eles inibem a replicação dos vírus influenza. Consequentemente, estes compostos são úteis no tratamento ou prevenção de infecções por ortomixovírus em mamíferos suscetíveis a tais infecções, e são particu- larmente úteis no tratamento de infecções pelo vírus influenza em hu- manos. Eles também são úteis para inibir a replicação de ortomixovírus, incluindo vírus influenza, em células.
[9] Em outro aspecto, a invenção fornece composições far- macêuticas compreendendo um composto de Fórmula (A) misturado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável,
opcionalmente misturado com dois ou mais veículos ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser usados como sais farmaceuticamente aceitáveis.
[10] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um sujeito infectado com influenza A, B ou C, que compreende a admin- istração a um indivíduo em necessidade de tal tratamento de uma quan- tidade eficaz de um composto de Fórmula (A) ou qualquer subgênero ou espécie deste como descrito neste documento, ou uma composição farmacêutica compreendendo tal composto. O indivíduo pode ser um mamífero, e é preferivelmente um humano, embora os compostos e métodos da invenção sejam adequados para o tratamento de outras es- pécies que contraem Influenza A, Influenza B ou Influenza C, bem como outros ortomixovírus. A invenção inclui compostos de Fórmula (A) e os subgêneros de Fórmula (I) descritos aqui, e todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros) exceto onde um isômero específico é expressamente descrito, bem como tautômeros e versões isotopicamente enriquecidas dos mesmos (incluindo substituições de deutério), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes compos- tos. Os compostos da presente invenção também compreendem po- limorfos de compostos de fórmula (A) (ou subfórmulas dos mesmos) e sais dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[11] As seguintes definições se aplicam, a menos que de outro modo expressamente fornecidas:
[12] Como usado aqui, o termo “halogênio” ou “halo” refere-se a flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular, ele tipicamente refere-se a flúor ou cloro quando ligado a um grupo alquila, e também inclui bromo ou iodo quando em um grupo arila ou heteroarila.
[13] Como usado aqui, a menos que de outro modo especificado, o termo “heteroatom” refere-se a um átomo de nitrogênio (N), oxigênio
(O) ou enxofre (S).
[14] Como usado aqui, o termo “alquila” refere-se a uma porção hidrocarboneto ramificado ou não ramificado, totalmente saturado tendo até 10 átomos de carbono. A menos que de outro modo fornecido, alquila refere-se às porções hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém não estão limitados à, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hex- ila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n- decila e similares. Uma alquila substituída é um grupo alquila contendo um ou mais substituintes no lugar de hidrogênio, tal como um, dois ou três substituintes, até o número de hidrogênios presentes no grupo alquila não substituído. Substituintes adequados para grupos alquila, se não de outro modo especificado, podem ser selecionados de grupos halogênio, CN, oxo, hidróxi, C1-4 alcóxi, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, amino, (C1-4 alquil)amino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilsulfonila, - C(=O)-C1-4 alquila, COOH, COO(C1-4 alquil), -O(C=O)- C1-4 alquila, – NHC(=O)C1-4 alquila e –NHC(=O)OC1-4 alquila, onde substituintes para a cicloalquila ou fenila substituída são até três grupos selecionados de Me, Et, -OMe, -OEt, CF3, halo, CN, OH, e NH2.
[15] Como usado aqui, o termo “alquileno” refere-se a um grupo divalente tendo de 1 a 10 átomos de carbono, e duas valências abertas para ligar-se a outras características. A menos que de outro modo for- necido, alquilene refere-se às porções tendo de 1 a 6 átomos de car- bono. Exemplos representativos de alquileno incluem, porém não estão limitados a, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec- butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopen- tileno, n-hexileno, 2,2- dimetilbutileno, e similares. Um alquileno sub- stituído é um grupo alquileno contendo um ou mais, tal como um, dois,
três substituintes; a menos que de outro modo especificado, substitu- intes adequados para um grupo alquileno são selecionados dos substi- tuintes listados acima para grupos alquila.
[16] Como usado aqui, o termo “haloalquila” refere-se a uma alquila como definida aqui, que é substituída por um um ou mais grupos halo. A haloalquila pode ser mono-haloalquila, di-haloalquila, tri- haloalquila, ou poli-haloalquila incluindo per-haloalquila. Uma mono- haloalquila pode ter um cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Cloro e flúor estão comumente presents como substituintes em grupos alquila ou cicloalquila; flúor, cloro e bromo estão frequentemente presentes em grupos arila ou heteroarila. Grupos di-haloalquila e poli-haloalquila po- dem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo na alquila. Tipicamente, a poli-haloalquila con- tém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluo- rometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Um per-halo-alquila refere-se a uma alquila tendo todos átomos de hi- drogênio substituídos com átomos de halo, por exemplo, trifluorometila.
[17] Como usado aqui, o termo “alcóxi” refere-se um alquil-O-, em que alquila é definida acima. Exemplos representativos de alcóxi in- cluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e similares. Tipicamente, grupos alcóxi têm de 1 a 6 carbonos, mais comumente de 1 a 4 átomos de carbono.
[18] Um “alcóxi substituído” é um grupo alcóxi contendo um ou mais, tal como um, dois ou três substituintes na porção alquila do alcóxi. A menos que de outro modo especificado, substituintes adequados são selecionados dos substituintes listados acima para grupos alquila, ex- ceto que a hidroxila e amino não são normalmente presentes no car- bono que é diretamente ligado ao oxigênio do grupo ‘alquil-O’ sub- stituído.
[19] Similarmente, cada parte alquila dos outros grupos tipo “alquilaminocarbonila”, “alcoxialquila”, “alcoxicarbonila”, “alcóxi-carboni- lalquila”, “alquilsulfonila”, “alquilsulfoxila”, “alquilamino”, “haloalquila” deve ter o mesmo significado como descrito na definição acima men- cionada de “alquila”. Quando usado deste modo, a menos que de outro modo indicado, o grupo alquila é frequentemente uma alquila de 1 a 4 carbonos e não é também substituído por grupos diferentes do compo- nente nomeado. Quando tais grupos alquila são substituídos, substitu- intes adequados são aqueles nomeados acima para grupos alquila a menos que, de outro modo especificado.
[20] Como usado aqui, o termo “haloalcóxi” refere-se a haloalquil- O, em que haloalquila é definida acima. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, porém não estão limitados a, fluorometóxi, difluo- rometóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propóxi, e similares. Tipicamente, grupos haloalquila têm de 1 a 4 átomos de carbono.
[21] Como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se aos grupos hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou espirocíclicos, não aromáticos saturados ou insaturados de 3 a 12 átomos de carbono: o grupo cicloalquila pode ser insaturado e pode ser fundido a outro anel que pode ser saturado, insaturado ou aromático, contanto que o grupo cicloalquila que é conectado à formula molecular de interesse não seja um carbono de anel aromático. A menos que de outro modo fornecido, cicloalquila refere-se aos grupos hidrocarboneto cíclico que têm entre 3 e 9 átomos de carbono de anel ou entre 3 e 7 átomos de carbono de anel. Preferivelmente, grupos cicloalquila são anéis monocíclicos satu- rados tendo de 3 a 7 átomos de anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, a menos que de outro modo especificado.
[22] Uma cicloalquila substituída é um grupo cicloalquila sub- stituído por um, ou dois, ou três ou mais do que três substituintes, até o número de hidrogênios no grupo não substituído. Tipicamente, uma cicloalquila substituída terá de 1 a 4 substituintes, a menos que de outro modo especificado. Substituintes adequados, a menos que de outro modo especificado, são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, tiol, ciano, nitro, oxo, C1-C4-alquilimino, C1-C4-alcoximino, hidróxi-imino, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- alquinila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-tioalquila, C2-C4-alquenilóxi, C2-C4- alquinilóxi, C1-C4-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C4-alcoxicarbonila, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C4-alquilamino, C1-C4-alquilaminocarbonila, di- C1-C4-alquilaminocarbonila, C1-C4-alquilcarbonilamino, C1-C4-alquil- carbonil(C1-C4-alquil)amino, C1-C4-alquilsulfonila, C1-C4-alquilsulfamoíla, e C1-C4-alquilaminosulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto anteriormente mencionados (por exemplo, resíduos de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi) pode também ser substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados em cada ocorrência da lista de substituintes para os grupos ‘alquila’ aqui. Substituintes preferidos para um grupo cicloalquila incluem C1-C4 alquila e os grupos substitu- intes listados acima como substituintes adequados para grupos alquila.
[23] Grupos hidrocarboneto monocíclico exemplares incluem, po- rém não estão limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopen- tenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila e similares. Grupos hidrocarboneto bicíclico exemplares incluem bornila, indila, hexa-hidroindila, tetra-hidro- naftila, deca-hidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, bi- ciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetil-
biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares. Grupos hidrocar- boneto tricíclico exemplares incluem adamantila e similares.
[24] Similarmente, cada parte cicloalquila de outros grupos tipo “cicloalquilóxi”, “cicloalcoxialquila”, “cicloalcoxicarbonila”, “cicloalcóxi- carbonilalquila”, “cicloalquilsulfonila”, “halocicloalquila” deve ter o mesmo significado como descrito na definição acima mencionada de “cicloalquila”. Quando usada nestes termos, a cicloalquila é tipicamente um anel monocíclico de 3 a 7 carbonos, que é não substituído ou sub- stituído com 1 a 2 grupos. Quando opcionalmente substituídos, os sub- stituintes são tipicamente selecionados de C1-C4 alquila e aqueles men- cionados acima como adequados para grupos alquila.
[25] Como usado aqui, o termo "arila" refere-se a um grupo hidro- carboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono na porção de anel. Tipicamente, arila é arila monocíclica, bicíclica ou tricíclica tendo de 6 a 14 átomos de carbono, frequentemente de 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, fenila ou naftila. Além disso, o termo "arila” como usado aqui, refere-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos entre si. Exemplos não limitantes incluem fenila, naftila e 1,2,3,4-tetra- hidronaftila, contanto que a tetra-hidronaftila seja conectada à formula sendo descrita através de um carbono do anel aromático do grupo tetra- hidronaftila. A menos que de outro modo indicado, um grupo arila pre- ferido é fenila.
[26] Uma arila substituída é um grupo arila substituído por 1 a 5 (tal como um, ou dois ou três) substituintes independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidroxila, tiol, ciano, nitro, C1-C4-alquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-tioalquila, C2-C4- alquenilóxi, C2-C4-alquinilóxi, halogênio, C1-C4-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C4-alcoxicarbonila, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C4-alquilamino,
C1-C4-alquilaminocarbonila, di-C1-C4-alquilaminocarbonila, C1-C4-alquil- carbonilamino, C1-C4-alquilcarbonil(C1-C4-alquil)amino, C1-C4- alquilsulfonila, sulfamoíla, C1-C4-alquilsulfamoíla, e C1-C4-alquilamino- sulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto anteriormente men- cionados (por exemplo, resíduos de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi) podem ser também substituídos por um ou mais grupos independente- mente selecionados em cada ocorrência dos grupos listados acima como substituintes adequados para grupos alquila. Substituintes prefer- idos para um grupo arila substituído são C1-4 alquila e aqueles grupos nomeados acima como substituintes adequados para grupos alquila, ex- cluindo grupos divalentes tal como oxo.
[27] Similarmente, cada parte arila de outros grupos como “ar- ilóxi”, “ariloxialquila”, “ariloxicarbonila”, “arilóxi-carbonilalquila” deve ter o mesmo significado como descrito na definição acima mencionada de “arila”.
[28] Como usado aqui, o termo “heterociclila” refere-se a um rad- ical heterociclica que é saturado ou parcialmente insaturado, porém não aromático, e pode ser um anel monocíclico ou policíclico (no caso de um anel policíclico, particularmente, anel bicíclico, tricíclico ou espiro- cíclico); e tem de 3 a 14, mais comumente de 4 a 10, e mais preferivel- mente de 5 ou 6 átomos de carbono; em que um ou mais, preferivel- mente, um a quatro, especialmente um ou dois átomos de anel são het- eroátomos independentemente selecionados de O, S e N (os átomos de anel restante, portanto, sendo carbono). Mesmo que seja descrito como, por exemplo, um anel de átomo C5-6, um heterociclo contém pelo menos um heteroátomo como um átomo de anel com os outros átomos de anel sendo carbono, e tem o número de átomos do anel estabelecido, por exemplo, 5-6 neste exemplo. Preferivelmente, um grupo hetero- ciclila tem um ou dois tais heteroátomos como átomos de anel, e pre- ferivelmente os heteroátomos não são diretamente conectados entre si.
O anel de ligação (isto é, o anel que se conecta à Fórmula de interesse), preferivelmente tem de 4 a 12, especialmente de 5 a 7 átomos de anel, a menos que de outro modo especificado. O grupo heterocíclico pode ser fundido a um anel aromático, contanto que o átomo do grupo heter- ocíclico ligado à Fórmula de interesse não seja aromático. O grupo het- erocíclico pode ser ligado à Fórmula de interesse por meio de um het- eroátomo (tipicamente, nitrogênio) ou um átomo de carbono do grupo heterocíclico. A heterociclila pode incluir anéis fundidos ou em ponte, bem como anéis espirocíclicos, e apenas um anel de um grupo hetero- cíclico policíclico necessita conter um heteroátomo como um átomo de anel. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di-hi- drofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetra-hi- dropirano, di-hiropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, e similares.
[29] Uma heterociclila substituída é um grupo heterociclila inde- pendentemente substituído por 1 a 5 (tal como um, ou dois ou três) sub- stituintes selecionados dos substituintes descritos acima para um grupo grupo cicloalquila.
[30] Similarmente, cada parte heterociclila de outros grupos como “heterociclilóxi”, “heterocicliloxialquila”, “heterocicliloxicarbonila” deve ter o mesmo significado como descrito na definição acima mencionada de “heterociclila”.
[31] Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros, tendo de 1 a 8 heteroátomos como membros de anel, com os átomos de anel restantes sendo carbono, e os heteroátomos são se- lecionados de N, O e S. Tipicamente, a heteroarila é um sistema de anel de 5 a 10 membros, especialmente, um grupo monocíclico de 5 a 6 membros ou um grupo bicíclico de 8 a 10 membros. Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5- isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4- triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, 1- ou 2-tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, e 2-, 4-, ou 5-pi- rimidinila.
[32] O termo “heteroarila” também refere-se a um grupo, em que, um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalquila, ou heterociclila. Exemplos não limitantes incluem 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-ben- zoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, e 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-ben- zotiazolila.
[33] Uma heteroarila substituída é um grupo heteroarila contendo um ou mais substituintes, tipicamente um ou dois substituintes, selecio- nados dos substituintes descritos acima como descrito para um grupo arila.
[34] Similarmente, cada parte heteroarila de outros grupos como “heteroarilóxi”, “heteroariloxialquila”, “heteroariloxicarbonila” deve ter o mesmo significado como descrito na definição acima mencionada de “heteroarila”.
[35] Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para fornecer outras modalidades da presente invenção. As seguintes modal- idades enumeradas são representativas dos aspectos da invenção:
[36] Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de Fór- mula (A):
(A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é um grupo da fórmula em que a linha pontilhada representa uma ligação que conecta Y ao núcleo tricíclico de Fórmula (A); G é H ou um grupo selecionado de R0, –C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, –C(RG)2-O-C(O)-OR0, –C(O)-N(R0)2, e –C(RG)2-O- C(O)N(R0)2, onde cada R0 é independentemente H ou um grupo selecio- nado de C1-C6 alquila, fenila, piridila, C3-C7 cicloalquila, e um anel het- erocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecio- nados de N, O e S como membros de anel; e cada R0 que não é H é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquila, fenila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi e um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, e opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de halo, CN, -OH, oxo, amino, C1-4 alquila, fenila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi; e cada RG é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila; R1 é H, halo, CN, COOR*, -CONR*2, ou C1-C6 alquila opcion- almente substituída com um ou dois grupos selecionados de –OR* e – NR*2, C1-C4 haloalquila; R* é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com –OR ou –NR2; Z1 é N, e Z2 é C(R)2; ou Z1 é CH, e Z2 é NR, O, S, ou CH2; Z3 é CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, –CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, - CH2-CH2-CH2- ou CX2 em que X é halo, por exemplo, F; Q é selecionado de –NR-, O, S, SO, e SO2; R2 é selecionado de H, halo, CN, C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; cada R3 é um substituinte opcionalmente presente em qualquer átomo de carbono do anel contendo Z2 e Z3, e é independen- temente selecionado de –OR, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, oxo, CN, -NR2, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos inde- pendentemente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; n é 0-2; Ar1 e Ar2 cada qual independentemente representa fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, e são cada quais independentemente substituídos com até três grupos selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; e Ar1 e Ar2 são opcionalmente ligados entre si por uma ligação em ponte da fórmula –C(RL)2-L- para formar um grupo tricíclico, em que Ar1 e Ar2 são cada quais opcionalmente substituídos por até três grupos independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; R é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independente- mente selecionados de halo, OH, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e C1-4 haloalquila; L é selecionado de S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 e CF2; e e cada RL é independentemente H ou C1-2 alquila.
[37] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (A) não in- cluem um composto selecionado de: 1 12-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2- a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 2 12-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 3 12-(bis(4-clorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 4 12-(bis(3-clorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 5 12-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 6 13-benzidril-4-hidróxi-8,9,10,11-tetra-hidro-7H,13H-pirida- zino[1',6':4,5][1,2,4]triazino[1,2-a][1,2]diazepina-3,5-diona; 7 13-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,10,11-tetra-hidro- 7H,13H-piridazino[1',6':4,5][1,2,4]triazino[1,2-a][1,2]diazepina- 3,5-diona; 8 (R)-12-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro- 12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 9 (S)-12-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro- 12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 10 (9aR,10S)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 11 (9aR,10R)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 12 (9aS,10R)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona;
13 (9aS,10S)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 14 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 15 (9aR,10R)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 16 (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 17 (9aS,10R)-10-((S)-(3-clorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; 18 (10aS,11R)-11-benzidril-4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H- piridazino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazine-3,5-diona; 19A 12-benzidril-7-hidróxi-3,4,12,12a-tetra-hidro-2H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazine-6,8-diona; 19B 12-benzidril-7-hidróxi-3,4,12,12a-tetra-hidro-2H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazina-6,8-diona; 20 11-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9-di-hidro-7H,11H-pira- zolo[1,2-a]piridazino[1,6-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 21 12-(1,1-difeniletil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 22 12-(bis(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 23A 12-benzidril-4-hidróxi-10-metil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiri- dazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 23B 12-benzidril-4-hidróxi-10-metil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiri- dazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 24 12-benzidril-4-hidróxi-7-metil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona;
25A 12-benzidril-4-hidróxi-7,10-dimetil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 25B 12-benzidril-4-hidróxi-7,10-dimetil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 26A 12-(6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-4-hidróxi-7,8,9,10- tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5- diona; 26B 12-(6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-4-hidróxi-7,8,9,10- tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5- diona; 27A 12-(6,11-di-hidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-4-hidróxi-7,8,9,10- tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5- diona; 27B 12-(6,11-di-hidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-4-hidróxi-7,8,9,10- tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5- diona; 28A 12-(7,8-difluoro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-4-hidróxi- 7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]tria- zina-3,5-diona; 28B 12-(7,8-difluoro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-4-hidróxi- 7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]tria- zina-3,5-diona; 29 (S)-12-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 30 (S)-12-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro- 12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 31 (R)-12-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro- 12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 32 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-
8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 33 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 34 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 35 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 36 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 37 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluoro-2-metilfenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 38 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 39 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 40 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 41 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluoro-2-metilfenil)(2-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona;
42 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(2-metoxifenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 43 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 44 (9aR,10S)-10-(bis(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 45 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 46 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 47 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 48 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 49 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 50 (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(3,4,5-trifluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 51 (9aR,10S)-10-((S)-(2-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona;
52 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 53 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 54 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 55 (9aR,10S)-10-((S)-(2-fluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 56 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluoro-2-metilfenil)(2-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 57 (9aR,10S)-10-((S)-(2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 58 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 59 (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 60 (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 61 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona;
62 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 63 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 64 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(3,4,5-trifluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 65 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 66 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona ; 67 (9aR,10R)-10-((S)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 68 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 69 (9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 70 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 71 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluoro-2-metilfenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona;
72 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(2,4-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 73 (9aR,10R)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 74 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 75 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 76 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(3,5-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 77 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 78 (9aR,10S)-10-(bis(3,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-di- ona; 79 (9aR,10S)-10-(bis(2,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-di- ona; 80 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 81 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona;
82 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 83 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 84 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 85 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 86 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 87 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 88 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 89 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 90 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 91 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona;
92 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluoro-2-metilfenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 93 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 94 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-2-(hidroximetil)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 95 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 96 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(3,5-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 97 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 98 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 99 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 100 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 101 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona;
102 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 103 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 104 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 105 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; 106 10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 107 4-((R)-(3-fluorofenil)((9aR,10S)-4-hidróxi-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-10-il)metil)benzonitrila; 108 (9aR,10S)-10-((S)-(4-clorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 109 (9aR,10S)-10-((R)-(3-clorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 110 (9aR,10S)-10-((S)-(2-bromofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 111 (9aR,10S)-10-((R)-(2-bromofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona;
112 (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 113 (9aR,10S)-10-((S)-(3-clorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 114 (9aR,10S)-10-((R)-(3-clorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 115 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 7,7-dimetil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 116 (9aR,10R)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 7,7-dimetil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 117 (7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-7-metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 118 (7S,9aR,10R)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-7-metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 119 (7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-7-metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 120 (7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-7-metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 121 (8S,9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8-metóxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona;
122 (8R,9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8-metóxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; 123 (10aR,11S)-11-benzidril-4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H- piridazino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona; 124A 11-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10,10a,11-hexa-hidropir- ido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 124B 11-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10,10a,11-hexa-hidropir- ido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 125A 11-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10,10a,11-hexa-hi- dropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 125B 11-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10,10a,11-hexa-hi- dropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 126 11-benzidril-4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona; 127 11-benzidril-4-hidróxi-7-metil-7,8,9,10,10a,11-hexa-hidropir- ido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 128 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-ila; 129 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-ila; 130 acetato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-ila; 131 isobutirato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-ila;
132 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila; 133 etil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)etila; 134 etil carbonato de (S)-((12-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,7,8,9,10-hexa-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]tri- azin-4-il)óxi)metila; 135 carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)metil (2-metoxietil); 136 etil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)etila; 137 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metila; 138 etil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metila; 139 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metila; 140 etil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metila; 141 isopropil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila;
142 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(4- fluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila; 143 (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metil pivalate; 144 metil carbonato de (S)-((12-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,7,8,9,10-hexa-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]tri- azin-4-il)óxi)metila; 145 L-valinato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)metila; 146 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-ila; 147 etil(metil)carbamato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila; 148 2-(((((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)(etóxi)fosforil)óxi)acetato de metila; e 149 2-((((((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
[38] Compostos de Fórmula (A), onde G não é H, podem agir como profármacos que são facilmente convertidos in vivo nos compos- tos onde G é H.
[39] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula (A), G é H.
[40] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (A), G é selecionado de R0, –C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, –C(RG)2- O-C(O)-OR0, –C(O)-N(R0)2, e –C(RG)2-O-C(O)N(R0)2, onde cada R0 é independentemente H ou um grupo selecionado de C1-C4 alquila, fenila, piridila, C3-C7 cicloalquila, e um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel; e cada R que não é H é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquila, fenil, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi e um anel het- erocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecio- nados de N, O e S como membros de anel.
[41] Em certas modalidades anteriores, G é selecionado de R0, – C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, e –C(RG)2-O-C(O)-OR0, onde cada R0 é independentemente H ou C1-C4 alquila, e cada RG é H ou C1- C4 alquila. Em algumas destas modalidades, cada RG é H e R0 é C1-C4 alquila.
[42] Em certas modalidades anteriores, o composto de Fórmula (A) é da fórmula: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[43] Em certos compostos desta fórmula, Z2 é CH2, Z3 é CH2 ou CX2 em que X é halo, por exemplo, F, n é 0, 1 ou 2, e cada R3 é Me.
[44] Em outra modalidade (Modalidade 1), a invenção fornece compostos de Fórmula (I):
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, halo, CN, COOR*, -CONR*2, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de –OR* e –NR*2, C1- C4 haloalquila; R* é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C6 alquila op- cionalmente substituída com –OR ou –NR2; Z1 é N, e Z2 é C(R)2; ou Z1 é CH, e Z2 é NR, O, S, ou CH2; Z3 é CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, –CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, -CH2-CH2- CH2- ou CX2 em que X é halo, por exemplo, F; Q é selecionado de –NR-, O, S, SO, e SO2; R2 é selecionado de H, halo, CN, C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, CN, C1- 4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; cada R3 é um substituinte opcionalmente presente em qualquer átomo de carbono do anel contendo Z2 e Z3, e é independentemente selecio- nado de –OR, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, oxo, CN, -NR2, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independente- mente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; n é 0-2; Ar1 e Ar2 cada qual independentemente representam um anel fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecio- nados de N, O e S como membros de anel, e são cada quais inde- pendentemente substituídos com até três grupos selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN;
e Ar1 e Ar2 são opcionalmente ligados entre si por uma ligação em ponte da fórmula –C(RL)2-L- para formar um grupo tricíclico, em que Ar1 e Ar2 são cada quais opcionalmente substituídos por até três grupos inde- pendentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; R é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila opcion- almente substituída com até três grupos independentemente seleciona- dos de halo, OH, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e C1-4 haloalquila; L é selecionado de S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 e CF2; e e cada RL é independentemente H ou C1-2 alquila.
[45] Em uma modalidade preferida de qualquer um dos compos- tos de Fórmula (G) ou Fórmula (I) nas modalidades anteriores, se Z2 é NR, O ou S, então Z3 é CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CX2 em que X é halo, por exemplo, F.
[46] As seguintes modalidades enumeradas descrevem e ilus- tram certos aspectos da invenção.
[47] 2. Um composto de acordo com a modalidade 1, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z1 é CH.
[48] 3. Um composto de acordo com a modalidade 1 ou modali- dade 2, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z1 é N.
[49] 4. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades 1 a 3, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z2 é CH2 ou –CH2- CH2-.
[50] 5. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z3 é CH2 , –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-, O-, O, ou CX2 em que
X é halo, por exemplo, F.
[51] 6. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H.
[52] 7. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H.
[53] 8. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar1 e Ar2 são ambos fenila e são cada quais independentemente substituídos com até três grupos selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN.
[54] 9. Um composto de qualquer uma das modalidades anteri- ores, que é da fórmula: ou em que Y representa um grupo selecionado de e em que cada Ry é independentemente selecionado de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[55] 10. Um composto de modalidade 9, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, que é da fórmula ou ou em que Z1 é N ou CH; e Z3 é CH2, –CH2-CH2- ou CX2 em que X é halo, por exemplo, F.
[56] 11. Um composto de modalidade 1, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), em que G é selecionado de: Estrutura e um sal farmaceuticamente aceitável destes compostos.
[57] 12. Um composto de modalidade 1, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), em que o composto é selecionado de:
Estrutura e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
[58] 13. Um composto de modalidade 1, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), que é selecionado do grupo que consiste nos exemplos 1 a 116, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Cada um dos compostos dos exemplos é uma modalidade es- pecífica da invenção, desse modo a invenção fornece um composto se- lecionado de: Exemplo Nº Estrutura Nome 1 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona 2 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
3 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
4 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina- 3,5-diona
5 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina- 3,5-diona
6 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(2-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
7 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(4-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
8 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(2- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
9 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
10 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(m-tolil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
11 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluoro-2-metilfenil)(3- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
12 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluoro-3-metilfenil)(3- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
13 (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-8,8-difluoro- 4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
14 (10aR,11S)-11-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)- 4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona
15 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-metilfenil)(3- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
16 (9aR,10S)-4-hidróxi-10-((R)-fenil(2,3,6-tri- fluorofenil)metil)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
17 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluoro-3-metilfenil)(o- tolil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
18 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-metilfenil)(4- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
19 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2- metilfenil)(fenil)metil)-4-(l1-oxidanyl)-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona
20 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
21 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
22 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina- 3,5-diona
23 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina- 3,5-diona
24 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
25 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(2-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
26 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(4-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
27 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(3,4- difluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
28 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(2- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
29 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(3-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
30 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
31 isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
32 isobutirato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
33 metil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)etila
34 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
35 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
36 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (((9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
37 L-valinato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
38 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4- metóxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
39 3-metóxi-3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
40 2-metóxi-2-metilpropanoato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
41 2-metóxi-2-metilpropanoato de (((9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
42 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila
43 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4- ((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona
44 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
45 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(3,4- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
46 (2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
47 etil(metil)carbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
48 piperidina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
49 ((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il) carbonato de terc-butila
50 (2-metoxietil) carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
51 etil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
52 isopropil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
53 etil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
54 metil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
55 ((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metil) carbonato de terc-butila
56 etil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)etila
57 dimetilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
58 acetato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
59 propionato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
60 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
61 3-metoxipropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
62 pivalato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
63 pivalato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
64 3-metoxipropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
65 [1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de (9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
66 morfolina-4-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
67 dietilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
68 etil(metil)carbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
69 benzoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
70 metil ftalato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
71 dietilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila
72 3-metilbutanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
73 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetato de (9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
74 carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il (tetra-hidro-2H-piran-4-ila)
75 tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de (9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
76 acetato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
77 propionato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metila
78 morfolina-4-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
79 [1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de (((9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
80 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-4-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
81 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-4-metóxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
82 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
83 acetato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
84 isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
85 dimetilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
86 (2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
87 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
88 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
89 isopropil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
90 2-metóxi-2-metilpropanoato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
91 ((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metil) carbonato de terc-butila
92 etil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
93 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
94 acetato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
95 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
96 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
97 (2-metoxietil) carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
98 piperidina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
99 (2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
100 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
101 dimetilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
102 [1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de (9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
103 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
104 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila
105 acetato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
106 propionato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
107 isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
108 isobutirato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
109 pivalato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
110 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
111 pivalato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
112 3-metoxipropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
113 3-metoxipropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
114 acetato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
115 metil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
116 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-4-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
[59] 14. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das modalidades anteriores ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceu- ticamente aceitáveis.
[60] 15. Uma composição que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 to 13, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais co- agentes terapeuticamente ativos.
[61] 16. Um método de tratamento de influenza, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das modali- dades 1 a 13, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[62] 17. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades 1 a 13, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medica- mento.
[63] 18. Um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades 1 a 13, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de influenza.
[64] 19. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 13, ou qualquer uma das modalidades de Fórmula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de influenza.
[65] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) é um composto de uma das seguintes Fórmulas: , , , , ,e ; em que G é H, ou G é selecionado de R0, –C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2- O-C(O)R0, e –C(RG)2-O-C(O)-OR0, onde cada R0 é independentemente H ou C1-C4 alquila, e cada RG é H ou C1-C4 alquila. Em algumas destas modalidades, cada RG é H e R0 é C1-C4 alquila;
n é 0, 1 ou 2; cada R3 representa Me, OH, OMe, ou halo; e Y representa ou em que cada Ry é independentemente selecionado de F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3, e CN; e cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
[66] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de uma das seguintes Fórmulas: , , , , ,e ; em que n é 0, 1 ou 2; cada R3 representa Me, OH, OMe, ou halo; e Y representa ou em que cada Ry é independentemente selecionado de H, F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3, e CN.
[67] Como usado aqui, o termo “um isômero óptico” ou “um estereoisômero” refere-se a quaisquer das várias configurações estereo isoméricas que podem existir para um determinado composto da presente Invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de car- bono. O termo "quiral" refere-se às moléculas que têm a propriedade de não sobreponibilidade em seu par de imagem refletida, ao mesmo tempo em que o termo "quiral” refere-se às moléculas que são sobrep- oníveis em seu par de imagem refletida. Consequentemente, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. Os “enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens refleti- das não sobreponíveis um do outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O termo é usado para designer uma mistura racêmica, quando apropriado. "Diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens refletidas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-lngold-Prelog ‘R-S’. quando um composto é um enantiômero puro, a química em cada car- bono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados como (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou laboratório) em que eles girem a luz polarizada do plano no comprimento de onda da linha de sódio D. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais cen- tros assimétricos ou eixos e podem desse modo dar origem a enan-
tiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que po- dem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[68] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedi- mentos de síntese, os compostos podem estar presentes na forma de um dos isômeros possíveis ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros ópticos puros, ou como misturas de isômeros, tais como misturas de racematos e diastereoisômero, dependendo do Número de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção destina-se a in- cluir todos os tais isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, misturas diasterioméricas e formas opcionalmente puras. Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencion- ais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser configuração E ou Z, a menos que de outro modo especificado. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de ciclo- alquila pode ter uma cis- ou trans-configuração, a menos que de outro modo especificado. Todas as formas tautoméricas são também destina- das a serem incluídas.
[69] Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a isto. Como usados aqui, os termos “sal” ou “sais” referem-se a um sal de adição de ácido ou adição de base de um composto da invenção. Os “sais” incluem, em particular, “sais aceitáveis farmacêuticos”. O termo “sais farmaceuti- camente aceitáveis” refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis.
[70] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po-
dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por ex- emplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/hidrobrometo, bi- carbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/clorid- rato, cloroteofilinato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesi- lato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartrato, sais de tosilato e trifluoroacetato. As listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20ª edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[71] Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser deriva- dos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[72] Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicíclico, e similares.
[73] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com bases inorgânicas ou orgânicas e podem ter contraíons inorgânicos ou orgânicos.
[74] Os contraíons iorgânicos para tais sais de base incluem, por exemplo, sais de alumínio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, o contraíon é selecionado de sódio,
potássio, amônio, alquilamônio tendo um a quatro grupos C1-C4 alquila, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; os sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[75] As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, ami- nas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de ferro básicas, e similares. As aminas or- gânicas adequadas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietan- olamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[76] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente Invenção podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonate de Na, Ca, Mg, ou K ou similares), ou reagindo-se formas de base destes compostos com uma quantidade es- tequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente real- izadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, tetra-hidrofurano, tolueno, clorofórmio, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, quando praticável.
[77] Qualquer fórmula fornecida aqui é também destinada a rep- resentar formas não rotuladas (isto é, compostos em que todos os áto- mos são abundâncias isotópicas naturais, e não isotopicamente en- riquecidas) bem como formas isotopicamente enriquecidas ou rotuladas dos compostos. Isotopicamente, os compostos enriquecidos ou rotula- dos têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas aqui, ex- ceto que pelo menos um átomo do composto seja substituído por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou a distribuição de massa atômica que ocorre natural- mente. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em com- postos enriquecidos ou rotulados da Invenção incluem isótopos de hi- drogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, e 125I. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definidos aqui, por ex- emplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H e 14 C, ou aqueles em que isótopos não radioativos, tais como 2H e 13 C, estão presentes em níveis significativamente acima da abundância natural para estes isótopos. Estes compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (por exemplo, com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou im- ageamento, tal como tomografia de emissão tomografia de emissão de pósitron (PET) ou estudo de tomografia computadorizada de fotônica única (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, 18 um composto rotulado de F pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente rotulados de fórmula (I)podem geralmente ser preparados por técnicas convencion- ais conhecidos por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos acompanhantes usando um reagente isotopicamente rotulados apropriados no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.
[78] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, par- ticularmente deutério (isto é, 2H ou D)pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos ou um uma melhora no índice terapêutico. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta Invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incor- poração de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deu- tério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[79] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO, bem como solvatos com solventes não enriquecidos.
[80] Os compostos da invenção, isto é, os compostos de fórmula (I) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de fórmula (I)por procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aqueci- mento, cossublimação, cofusão, ou contato com compostos de solução de fórmula (I) com o formador de cocrystal sob condições de cristaliza- ção e cocristais de isolamento, desse modo. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO2004/078163. Conse- quentemente, a invenção também forneceu cocristais compreendendo um composto de fórmula (I).
[81] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, re- vestimentos, tensoativos, antioxidants, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de absorção, sais, preservativos, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrifi- cantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes, e simi- lares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica para uso em uma composição farmacêutica para adminnistração a um paciente humano (veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª edição). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional for compatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é con- templado.
[82] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a um composto da presente invenção que obterá a resposta biológica ou médica em um paciente, por exemplo, uma quantidade suficiente para reduzir um ou mais sintomas, aliviar condições, atrasar ou retardar progressão de doença, ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrado a um pa- ciente, é eficaz para reduzir um ou mais sintomas associados com uma infecção de virus da influenza, ou para encurtar a duração do estágio sintomático de uma infecção de vírus da influença, ou retardar a pro- gressão de uma infecção de vírus da influença, ou reduzir ou inter- romper a exacerbação de uma condição subjacente por uma infecção de vírus da influença.
[83] Em outra modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se às quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a uma célula, ou um te- cido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para causar uma redução estatisticamente significante na taxa de aplicação ou proliferação de uma linhagem de ortomixovírus.
[84] Como usado aqui, o termo “paciente” refere-se a um animal. Tipicamente, o paciente é um ser humano.
[85] Como usado aqui, o termo “inibir”, "inibição” ou “inibição” refere-se à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma decréscimo significante na atividade de linha de base de uma atividade biológica ou processo.
[86] Como usado aqui, o termo “tratar”, “tratando” ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se a uma modalidade, para melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardando ou parando ou reduz- indo o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clí- nicos dos mesmos). Em outra modalidade, “tratar”, "tratando” ou "trata- mento” refere-se a alívio ou melhora de pelo menos um parâmetro físico que inclui aqueles que não podem ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” refere-se a modulação da doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabi- lização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modal- idade, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” refere-se a prevenção ou re- tardo do desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[87] Como usado aqui, um paciente está “em necessidade de” um tratamento se tal paciente beneficiar-se biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[88] Como usado aqui, o termo "um/uma(a)”, "um/uma(an)”, "o/a(the)” e termos similares usados em relação à presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpreta- dos como cobrindo tanto o singular como o plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contrariado pelo contexto.
[89] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contrariado pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como”), fornecidos aqui é destinado meramente a melhor iluminar a invenção e não representam uma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicado.
[90] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou simi- lares) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em racêmico ou enantiomericamente enriquecido, por exemplo, a configu- ração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assi- métrico tem pelo menos 50 % de excesso anantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excess enantio- mérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico da configuração (R)- ou (S)-; isto é, para compostos opticamente ativos, é frequentemente preferível usar um enantiômero para a exclusão substancial do outro enantiômero, desse modo tipicamente uma pureza enantiomérica de pelo menos 95% é preferida. Os substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[91] Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode ser na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por ex- emplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente pu- ros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesms. ‘Substancialmente puro’ ou ‘substancialmente li- vre de outros isômeros’ como usado aqui significa que o produto contém menos do que 5%, e preferivelmente menos do que 2%, de outros isômeros em relação à quantidade do isômero preferido, em peso.
[92] As misturas resultantes de isômeros podem tipicamente ser separadas na base das diferenças fisioquímicas dos contituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, di- astereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cris- talização fracional.
[93] Os racematos de produtos finais ou intermediários podem tipicamente ser resolvidos nas antípodas conhecidas, por exemplo, sep- arando os sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com uma base ou ácido opticamente ativo, e liberando o composto básico ou acídico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em suas antípodas ópticas, por exemplo, por exemlo por criatalização fra- cional de um sal formado co um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, diacetyl ácido tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos podem também ser re- solvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alto pressão (HPLC) usando uma fase estacionária quiral.
[94] Alé disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por planejamento formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); consequentemente, entende-se que a invenção abrange tantos as for- mas solvaadas quanto não solvatadas. O termo "solvato” refere-se a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas geral- mente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas por serem inócuas ao recipiente, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato” refere-se ao complexo em que a molécula de solvente é água.
[95] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma com- posição farmacêutica compreendendo um composto da presente in- venção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modali- dades, a composição farmacêutica compreende pelo menos dois excip- ientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos farmaceu- ticamente aceitáveis e outros excipientes são conhecidos por aqueles versados na técnica, e podem ser selecioanados, por exemplo, de veículos e excipientes usados em agentes terapêuticos formulados aprovados (registrados) que são administrados por meio de rotina simi- lar de administração. A composição farmacêutica pode ser formulada por rotinas particulares de adminnistração tais como adminnistração oral, adminnistração parenteral, e adminnistração retal, e similares. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção po- dem ser feitas de uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações far- macêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento, bem como adjuvantes, tais como preservativos, estabi- lizadores, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[96] Em uma modalidade, os compostos da invenção são formu- lados para liberação oral. Tipicamente, estas composições farmacêuti- cas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingre- diente ativo (pelo menos um composto de Fórmula (I)) juntamente com um ou mais excipientes selecionados de: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
[97] Os comprimidos podem ser revestidos por película ou re- vestidos entericamente de acordo com os métodos conhecidos na téc- nica.
[98] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de com- primidos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elíxires. As composições entendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conser- vantes para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingredient ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são ad- equados à fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por ex- emplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granu- lação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ácido algínico;
agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastroin- testinal e, desse modo, fornecer a ação durante um período maior. Por exemplo, um material de retardo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser paresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingredient ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exem- plo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquido ou óleo de oliva.
[99] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões gordurosas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes conservan- tes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulalção ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
[100] As composições adequadas para aplicação transdérmica in- cluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Os veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para aux- iliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dis- positivos transdérmicos são na forma de uma bandagem com-
preendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o com- posto opcionalmente com veículos, opcionalmente um veículo de con- trole de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiroem uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meio para assegurar o dispositivo na pela.
[101] As composições adequadas para aplicação tópica, por ex- emplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguen- tos, cremes, ou formulações em gel ou vaporizável, por exemplo, para liberação por aerossol ou similares. Tais sistemas de liberação tópica podem pertencer a uma aplicação por inalação ou intranasal que pode ser adequada ao uso do tratamento de influenza, por exemplo, e pode conter solubilizantes, estabilizadores, agentes de realce de tonicidade, tampões e preservativos. Eles podem ser convenientemente liberados na forma de um pó seco (sozinhos, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturada, por exemplo, com fosfolipídeos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray em aerosol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, atmizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[102] A presente invenção também fornece composições far- macêuticas anidrosas e formas de dosagem que compreendem os com- postos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[103] As composições farmacêuticas anidrosas e formas de dos- agem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes con- tendo baixa umidade ou anidrosos e condições de baixa umidade (mois- ture) ou condições de baixa umidade (humidity). Uma composição far- macêutica anidroso pode ser preparade e armazenada de tal forma que sua natureza anidroso seja mantida. Consequentemente, as com- posições anidrosas são embaladas usando materiais conhecidos para prevenirem a exposição à água de tal forma que elas possam ser in- cluídas em kits de formulário adequados. Os exemplos de embalagem adequada incluem, porém não são limitadas a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frasconetes), embalagens de bolha, e embalagens de tira.
[104] A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que re- duzem a taxa pela qual o composto da presente invenção, como um ingrediente ativo, decompor-se-á. Tais agentes, que são refereidos aqui como "estabilizadores”, incluem, porém não são limitados a, antioxi- dantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
[105] Os compostos de fórmula (I), em forma livre ou em forma de sal, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, eles exibem ou previnem replicação de ortomixovírus, como indicado pelos dados de teste fornecidos nas seções seguintes, e são, conse- quentemente, indicados para terapia ou para uso como materiais quími- cos de pesquisa, por exemplo, como compostos ferramenta tal como para o estudo de replicação de um ortomixovírus, particularmente Influ- enza A, Influenza B ou Influenza C. Consequentemente, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por um ortimixovírus, particularmente Influenza A, Influenza B ou Influenza C, especialmente em pacientes humanos. Em algumas modalidades, o pa- ciente a ser tratado é um ser humano tendo ou em risco de contrair uma infecção viral da influenza. Por exemplo, os indivíduos tendo condições pré-existentes tal como asma ou COPD que podem ser muito exacer- bados por uma infecção de nfluenza podem ser tratados com os méto- dos ou compostos da invenção antes da exibição de sintomas de uma infecção de influenza, especialmente se eles estiverem em risco de con-
trair influenza devido à proximidade de pessoas tais como membros fa- miliars que têm ou parecem ter influenza. Em outras modalidades, o pa- ciente para tratamento pelos métodos e composições da invenção é aquele diagnosticado como tendo sintomas consistentes com uma in- fecção de influenza. Em outras modalidades, o paciente pode ser um ser humano que tenha sido testado com métodos de diagnóstico conhe- cidos tais como métodos de Teste de Diagnóstico de Influenza Rápido (RIDT) PCT de Transcriptase Reversa (RT-PCR) para detectar a presença de virus da influenza, e descoberto estar infectado com influ- enza, independente da presença de sintomas de influenza típicos.
[106] Como uma outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou qualquer das modalidades dentro do escopo de Fórmula (I) como descrito aqui, em terapia. Em particular, os compostos são adequados ao uso para tratamento de um paciente tendo ou em risco particularmente alto de uma infecção viral de ortomix- ovírus, especialmente Influenza A, Influenza B, ou Influenza C.
[107] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença que é causada por um ortomixovírus, com- preendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou qualquer das modalidades dentro do escopo de Fórmula (I) como descrito aqui a um paciente com neces- sidade de tal tratamento. Em algumas modalidades, o composto de fór- mula (I) é administrado oralmente. Em outra modalidade, a doença é selecionada de Influenza A, Influenza B, e Influenza C. O método tipica- mente compreende administração de uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz de tal composto, a um paciente com necessidade de tal tratamento. O composto pode ser administrado por qualquer método adequado tal como aqueles descritos aqui, e a admin- istração pode ser repetida em intervalos que podem ser selecionados por um medico assistente. Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrada oralmente.
[108] Desse modo, como outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou qualquer das modali- dades de tais compostos descritos aqui para a fabricação de um medicamento. Em uma modalidade particular, o medicamento é para tratamento de um infecção de ortomixovírus, especialmente Influenza A, Influenza B, ou Influenza C.
[109] O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, antes ou depois, ou ou mais coagentes terapêu- ticos. O composto da presente invenção pode ser administrado separa- damente, pela rotina igual ou diferente de administração, ou juntamente na mesma composição farmacêutica como o coagente(s). Coagente ad- equado para uso com os compostos da invenção incluem antivirais ativos sobre vírus da influenza, such as inbidores neuraminidase inclu- indo oseltamivir, peramivir, zanamivir e laninamivir, octanoato de laminamivir, e adamantanos tais como amantadina e rimantadina. Co- agentes adicionais para uso nestes métotos incluem um inibidor de proteína M2, um inibidor de polmerase, um inibidor de PB2, favipiravir, fludase, ADS-8902, beraprost, Neugene®, ribavirina, CAS Reg. nº. 1422050-75-6, VX-787, Flu Mist Quadrivalent®, Fluarix® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent, Flucelvax® e FluBlok®.
[110] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto com- preendendo um composto de fórmula (I) e pelo menos um outro co- agente terapêutico como uma preparação combinada para uso su- multâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma infecção viral causada por um ortomixo- vírus, particularmente influenza A, Influenza B ou Influenza C. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) e pelo menos um do(s) outro(s) coagente(s) terapêutico(s) juntamente na mesma composição farmacêutica, ou o composto de fórmula (I) e pelo menos um outro coagente(s) terapêutico em forma separada, por exemplo, na forma de um kit para uso para tratar um paciente pelos métodos descri- tos aqui.
[111] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e outro(s) co- agente(s) terapêutico(s). O coagente adequado inclui antivirais ativos sobre vírus da influenza, tais como inbidores neuraminidase incluindo oseltamivir, peramivir, zanamivir e laninamivir, e adamantanos tais como amantadina e rimantadina. Opcionalmente, a composição far- macêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
[112] Em uma modalidade, a invenção forneceu um kit com- preendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (I). A outra com- posição farmacêtica pode conter um dos coagentes adequados. Em uma modalidade, o kit compreende meios para separadamente reter as referidas composições, tal como recipiente, garrafa dividida, ou em- balagem de folha dividida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem de bolha, como tipicamente usada a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[113] O kit da invenção pode ser usado para adminnistração de formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para ad- minnistração das composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titulação das composições separadas uma contra ou- tra. Para auxiliar na conformidade, o kit da invenção tipicamente com- preende direções para administração.
[114] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da in-
venção e o coagente terapêutico pode ser fabricado e/ou formulado pe- los fabricantes iguais ou diferentes. Além disso, o composto da invenção e o coagente terapêutico podem ser reunidos em uma terapia de com- binação: (i) antes da liberação do produto de combinação para os mé- dicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) na pró- pria patente, por exemplo, durante a adminnistração sequencial do com- posto da invenção e do cossolvente terapêutico.
[115] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um com- posto de fórmula (I) para tratamento de uma infecção viral causada por um ortomixovírus, particularmente influenza, que pode ser Influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o medicamento é preparado para adminnistração com um coagente terapêutico. Tipicamente, nos méto- dos de uso dos compostos da invenção, o sorotipo de influenza não é identificado antes do tratamento. A invenção também fornece o uso de coagente terapêutico para tratamento de uma doença ou condição, em que o medicamento é administrado é administrado com um composto de fórmula (I).
[116] A invenção também fornece um composto de fórmula (I) para uso em um método de tratamento de uma infecção viral causada por um ortomixovírus, particularmente influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o composto de fórmula (I) é preparado para administração com um coagente terapêutico. A invenção também fornece outro coagente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma infecção viral causada por um ortomixovírus, particularmente influenza, por exemplo, Influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o coagente terapêutico é preparado para administração com um composto de fórmula (I). A in- venção também fornece um composto de fórmula (I) para uso em um método de tratamento de uma infecção viral causada por um ortomixo- vírus, particularmente influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o composto de fórmula (I) é administrado com um coagente terapêutico. A invenção também fornece um coagente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma infecção viral causada por um ortomixo- vírus, particularmente influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o coagente terapêutico é administrado com um composto de fórmula (I).
[117] A invenção também fornece o uso de um composto de fór- mula (I) para tratamento de uma infecção viral causada por um ortomix- ovírus, particularmente influenza, por exemplo, Influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratamento de uma in- fecção viral causada por um ortomixovírus, particularmente influenza A, Influenza B ou Influenza C, em que o paciente foi previamente (por ex- emplo, dentro 24 horas) tratado com um composto de fórmula (I).
[118] Em uma modalidade, o coagente terapêutico é selecionado de antivirais supostamente úteis ao tratamento de infecções causadas por vírus da influenza, tais como inbidores neuraminidase incluindo osel- tamivir, peramivir, zanamivir e laninamivir, e adamantanos tais como amantadina e rimantadina.
[119] A composição ou combinação farmacêutica da presente in- venção pode ser em dosagem unitária contendo cerca de 1 a 1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um paciente humano de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg, ou cerca de 1-250 mg, ou cerca de 1 a 150 mg, ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a com- posição farmacêutica, ou as combinações dos mesmos, é independente da espécie do paciente, do peso corporal, idade e Condição do indi- víduo, do distúrbio ou doença ou da gravidade do mesmoa a ser tratada.
Um medico, clínico ou veterinário pode facilmente determiner a quan- tidade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessário para prevenir, tartar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[120] As propriedades de dosagem acima citadas são demonstra- das em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou outros ógãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo entericamente, parenteral- mente, vantajosamente, intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg, ou entre cerca de 0,1 a 50 mg/kg.
[121] A invenção também inclui processos para preparar os com- postos de Fórmula (I) como descrito aqui, e qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estádio do mesmo é usado como material de partida e as etapas restantes são realizadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componen- tes de reaçãosão usados na forma de seus sais ou materiais opcional- mente puros.
[122] Os compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos um no outro de acordo com os métodos geralmente conhecidps por aqueles versados na técnica.
[123] Os métodos para sintetizar os compostos de Fórmula (I) são representados nos esquemas A a D e são ilustrados pelos exemplos aqui. O Esquema A representa um modo de preparar compostos em que Z1 é N, Z2 é C(R)2, e Z3 é –CR2–CR2-, e deve também permitir a síntese de compostos com outras lidações de Z3. Ele começa com um composto de ácido 5-hidroxipirdazina-4-ona-3-carboxílico, em que tanto 5-hidróxi quanto o anel NH são protegidos com um grupo de proteção de proteção adequado que pode facilmente ser removido. O ácido car- boxílico é condensado com uma ligação de hidrazina cíclica para for- necer os dois anéis externos. Após a desproteção do nitrogênio de anel, o anel de centro é formado por condensação com um aldeído. Esquema A.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[124] O Esquema B representa um método alternativo para fazer intermediário após a Etapa 1 do Esquema A. Esquema B. puro 0°C a TR (reagente de Bredereck) 2) HCl (4,0 em dioxano)
[125] Os esquemas C e D representam métodos para preparar compostos de Fórmula (I) em que Z1 é CR, Z2 é CR2, e Z3 é CR2. Esquema C.
Etapa 1 Etapa 2 HATU, Base de Huenig piridina Etapa 4 Etapa 3 Etapa 5 Etapa 6 Esquema D.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8
[126] Usando estes esquemas de síntese e os exemplos forneci- dos, a pessoa versada pode preparer os compostos de Fórmula (I).
EXEMPLOS
[127] Os Exemplos a seguir são destinados a ilustrar a invenção e não são interpretados como limitações da mesma. As temperaturas são fornecidas em graus Celsius. Se não mencionadas de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg de 100 mm Hg (cerca de 20 a 133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é con- firmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e ca- racterísticas espectroscópicas, por exemplo, EM, IV, RMN. As abre- viações usadas são aquelas convencionais na técnica.
[128] Todos os materiais de partida, blocos de contrução, rea- gentes, ácidos, bases, agentes de desintegração, solventes, e catalisa- dores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Houben- Weyl 4ª Edição, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica em vista dos exemplos seguintes. Abreviações ATP 5'-trifosfato de adenosina Bn benzila BOC bultil carbóxi terciário br amplo BSA albumina de soro bovino d dupleto dd dupleto de dupletos DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietila DBAD azodicarboxilato de di-terc-butila DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio DIEA dietilisopropilamina
DME 1,4-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxida DTT ditiotreitol EDTA ácido tetra-acético etilenodiamina ESI ionização por eletrovaporização EtOAc acetato de etila FCC cromatografia de coluna rápida h hora(s) HBTU 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazoliohexafluo- rofosfato (1-) 3- óxido HOBt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografia líquida de alta pressão IV espectroscopia por infravermelho LCMS cromatografia líquida e espectroscopia de massa MeOH metanol MS espectroscopia de massa MW micro-ondas m multipleto min minutos mL mililitro(s) m/z relação de massa para carga NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NMP N-metil pirrolidinona RMN ressonância magnética nuclear ppm partes por milhão PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio rac racêmico ta temperatura ambiente s singleto SEM (2-(trimetilsilil)etóxi)metila t tripleto TBDMS t-butildimetilsilila TBDPS t-butildifenilsilila TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofuran Tris∙HCl cloridrato de aminotris(hidroximetil)metano Composto 1. Cloridrato de ácido 1-benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hi- dropirdazina-3-carboxílico Composto 1
[129] A uma suspensão de cloridrato de 5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di- hidropirdazina-3-carboxilato de etila (50 g, 161 mmol: veja US 2015/0072982 A1) em MeOH (800 mL) em TA foi adicionado NaOH (26,4 g, 660 mmol). Foram agitados em TA durante 10 min. Brometo de benzila (99 g, 579 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 2 horas. A reação foi concentrada, em seguida água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi em seguida acidificada com HCl a 2 M para pH 2, formando um precipitado branco. O sólido branco foi coletado por fil- tração a vácuo e lavado com água. O sólido branco coletado no filtro foi secado sob vácuo para fornecer cloridrato de ácido 1-benzil-5-(ben- zilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carboxílico (57,5 g, 154 mmol, 96% de produção), que foi usado sem outra purificação. EM m/z 337,3 (M+1). Síntese Geral de Álcoois de Amino de N-CBZ Quiral
Dioxano Etapa G-1 Etapa G-2 Etapa G-3 Etapa G-4 Etapa G-5 Etapa G-1: (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[130] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 78 mL, 78 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de (4-fluoro- benzil)fosfonato de dietila (19,5 g, 79 mmol) em THF (100 mL) a 0 °C. Foi agitada a 0 °C durante 20 min, em seguida foi adicionada uma solução de 2-formilpirrolidina-1-carboxilato (R)-terc-butila (15 g, 75 mmol) em THF (40 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e em seguida lentamente aquecida para TA durante 1 h e em seguida agitada durante mais 2 h em TA. A reação foi saciada com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (11,65 g, óleo incolor) em 53% de produção. EM m/z 236,3 (M-tBu+H). Etapa G-2: Cloridrato de (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina
[131] Foi adicionada uma solução de HCl (4,0 M em dioxano, 29,6 ml, 118 mmol) ao (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (11,5 g, 39,5 mmol) em TA e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada para fornecer cloridrato de (R,E)-2- (4-fluoroestiril)pirrolidina bruto, que foi usado na etapa seguinte sem ou- tra purificação. EM m/z 192,1 (MH+).
Etapa G-3: (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[132] Cloroformiato de benzila (6,8 ml, 47,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de trietilamina (13,8 ml, 99,9 mmol) e clorid- rato de (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina (8,99 g, 39,5 mmol) em DCM (200 ml) a 0 °C e a mistura foi deixada aquecer para TA e agitada du- rante a noite. A reação foi, em seguida, diluída com DCM adicional, lavada sucessivamente com água, em seguida salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina-1-carboxi- lato de benzila (11,6 g, óleo incolor) em 90% de produção durante duas etapas. EM m/z 348,2 (M+Na)+. Etapa G-4: (R)-2-((2S,3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-car- boxilato de benzila e (R)-2-((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)pirroli- dina-1-carboxilato de benzila
[133] A uma solução de (R,E)-2-(4-fluoroestiril)pirrolidina-1-car- boxilato de benzila (3,5 g, 10,8 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (4,52 g, 53,8 mmol) e mCPBA (70%, 13,3 g, 53,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 h. DCM adi- cional (50 mL) foi adicionado e agitada durante mais 1 h. A reação foi saciada com água e extraída com DCM (duas vezes). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados sequencialmente com Na2S2O3 aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada or- gânica foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu uma mistura inseparável de (R)-2-((2S,3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)pirroli- dina-1-carboxilato de benzila e (R)-2-((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2- il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (2,25 g, óleo incolor) em 61% de produção. A mistura foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 342,4 (MH+).
Etapa G-5: (R)-2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-2-(3-(trifluo- rometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2-((1S,2R)-2- (4-fluorofenil)-1-hidróxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxi- lato de benzila
[134] Foi adicionado complexo de sulfeto de dietila-brometo de co- bre(I) (452 mg, 2,20 mmol) a uma mistura de (R)-2-((2S,3S)-3-(4- fluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2- ((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (750 mg, 2,20 mmol) em THF (12 mL) em TA. Foi resfriada entre -20 e -30 °C em um banho de acetona com adições de gelo seco periódicas. Uma solução de brometo de (3-(trifluorometil)fenil)magnésio (0,25 M em THF, 35,2 mL, 8,79 mmol) foi adicionado gota a gota. Foi agitada 10 minutos e a temperatura deixada aquecer para 0 °C. Adicionou-se mais 2 equivalentes de brometo de (3-(trifluorometil)fenil)magnésio e ela foi agitada mais 30 min. A reação foi saciada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos com- binados foram secados sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromato- grafia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2S)- 2-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-car- boxilato de benzila (195 mg, óleo incolor, eluído primeiro) em 18% de produção e (R)-2-((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-2-(3-(trifluo- rometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (440 mg, eluído em segundo) em 41% de produção. EM m/z 488,4 (MH+). Exemplo 1. (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona
Piridina etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Exemplo 1 Etapa 1: (R)-2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[135] A uma solução de (R)-2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-hidróxi- 2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (195 mg, 0,400 mmol) em piridina (6 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (0,47 mL, 6,0 mmol). Após 5 minutos, o banho de gelo foi re- movido e a reação foi agitada durante 2 h em TA. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e lavada sequencialmente com HCl aquoso a 1N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (130 mg) em 58% de produção. EM m/z 566,4 (MH+). Etapa 2: cloreto de metanossulfonato de (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1- ((R)-pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila
[136] Uma solução de (R)-2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1- ((metilsulfonil)óxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (130 mg, 0,23 mmol) em metanol (6 mL) e HCl (4,0 M em dioxano, 0,12 mL, 0,46 mmol) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em carbono (98 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio.
O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente em TA sob um balão de hidrogênio. Após 2H, a mistura de reação foi filtrada através de celita, e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer cloreto de metanossulfonato de (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-pirroli- din-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila bruto, que foi usado na etapa se- guinte sem outra purificação. EM m/z 432,4 (MH+). Etapa 3: metanossulfonato de (1R,2S)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)- 4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-2- (3-(trifluorometil)fenil)etila
[137] Foram adicionados Base de Huenig (0,16 mL, 0,91 mmol) e HATU (112 mg, 0,29 mmol) a uma solução de cloridrato de ácido 1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carboxílico (84 mg, 0,25 mmol) em DCM (2 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 15 min, em seguida foi adicionada uma solução de cloreto de metanossul- fonato de (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluo- rometil)fenil)etila bruto (98 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 mL) e 2 equiva- lentes de base de Huenig. A mistura foi agitada em TA durante 30 min. A reação foi, em seguida, diluída com DCM e lavada com água e sal- moura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/EtOH/heptano) produziu (1R,2S)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropir- dazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(trifluo- rometil)fenil)etila metanossulfonato (150 mg) em 80 % de produção. EM m/z 750,5 (MH+). Etapa 4: metanossulfonato de (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-1-(5- hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)etila
[138] Uma solução de (1R,2S)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)-4- oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-
(trifluorometil)fenil)etila metanossulfonato (150 mg, 0,200 mmol) em metanol (6 mL) foi purgada com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em carbono (85 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em se- guida agitado vigorosamente durante 2h em TA sob um balão de hi- drogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer metanossulfonato (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo- 1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluo- rometil)fenil)etila bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação. EM m/z 570,4 (MH+). Etapa 5: (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
[139] A uma solução de metanossulfonato de (1R,2S)-2-(4- fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila bruto (110 mg, 0,19 mmol) em FMF (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (107 mg, 0,773 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofil- izadas para fornecer um sal de formiato de (9aR,10S)-10-((S)-(4- fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (56 mg, 0,11 mmol, sólido branco) em 55% de produção durante duas etapas. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,63 (dd, J=8,63, 5,21 Hz, 2 H) 7,37 (br d, J=7,24 Hz, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 4 H) 7,18 (t, J=8,68 Hz, 2 H) 5,77(dd, J=9,59, 3,62 Hz, 1 H) 4,72 (d, J=9,63 Hz, 1 H) 4,44 - 4,58 (m, 1 H) 3,82 - 3,95 (m, 1 H) 3,62 - 3,76 (m, 1 H) 2,02 - 2,13 (m, 2 H) 1,73 - 1,96(m, 2 H) 1,54 - 1,71 (m, 1 H), EM m/z 474,4 (MH+).
Tabela 1a. ompostos adicionais podem ser preparados pelos métodos de Exemplo 1 usando os reagentes comercialmente disponíveis.
Exemplo nº Massa Estrutura 1H RMN M+H
2
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,62 (br dd, J=8,34, 5,26 Hz, 2 H) 7,38 (br d, J=8,02 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,11 - 7,24 (m, 4 H) 5,79 (dd,J=9,73, 3,23 Hz, 1 H) 4,69 (br d, J=9,78 474,4 Hz, 1 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) 3,82 - 3,94 (m, 1 H) 3,60 - 3,74 (m, 1 H) 1,99 - 2,13 (m, 1 H) 1,74 - 1,97 (m,2 H) 1,50 - 1,68 (m, 1 H)
3
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,78 (br t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,43 (br d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,22 - 7,40 (m, 5 H) 5,85 (dd, J=9,59, 3,67 Hz, 1 H) 4,54 (dt, J=10,18, 5,10 Hz, 1 H) 492,3 3,84 - 3,95 (m, 1 H) 3,68 (td, J=11,25, 7,43 Hz, 1 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 1,97 - 2,04 (m, 1 H) 1,81 - 1,95 (m, 1 H)1,53 (qd, J=11,70, 6,75 Hz, 1 H)
4
(500 MHz, metanol-d4) δ 7,63 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,66 490,2 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,60 (m, 1H),
5
(500 MHz, metanol-d4) δ 7,63 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,64 490,4 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,63 (m, 1H),
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,41 (br s, 2 H) 7,26 - 7,32 (m, 2 H) 7,03 - 7,15 (m, 2 H) 6,89 (br d, J=7,57 Hz, 1 H) 6,74 (br t, J=7,39 Hz, 1 H) 6,62 (br d, 436,4 J=7,92 Hz, 1 H) 5,34 (br d, J=9,93 Hz, 1 H) 5,14 (br d, J=9,69 Hz, 1 H) 4,37 - 4,43 (m, 1 H) 3,96 (br t, J=10,29 Hz, 1 H) 3,64 - 3,72 (m, 4 H) 2,12 (br d, J=9,10 Hz, 1 H) 1,78 - 1,95 (m, 2 H) 1,58 - 1,78 (m, 1 H)
7
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,35 - 7,41 (m, 3 H) 7,12 (t, J=8,33 Hz, 2 H) 6,78 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,62 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 5,35 (dd, J=9,58, 3,43 Hz, 1 H) 4,42 436,4 (br dd, J=10,40, 4,97 Hz, 1 H) 4,24 (d, J=9,58 Hz, 1 H) 3,88 - 4,00 (m, 1 H) 3,61 - 3,73 (m, 4 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 1,82 - 1,95 (m, 2 H) 1,55 - 1,65 (m, 1 H)
8
(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 (br t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,23 - 7,45 (m, 3 H) 7,10 - 7,21 (m, 3 H) 6,91 - 7,05 (m, 442,4 2 H) 5,82 - 5,92 (m, 1 H) 5,0 - 5,12 (m, 1 H) 4,50-4,54 (m, 1H) 3,62 - 3,79 (m, 1 H) 3,50-3,61 (m, 1 H) 1,88 - 2,01 (m, 2 H) 1,62-1,85 (m, 1 H) 1,22 - 1,41 (m, 1 H)
9
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,70 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,25 (2 H) 7,04 (t, 1 H) 6,65 (d, 1 H) 6,52 (m, 2 436,4 H) 5,58 (1 H) 4,60 (1 H) 4,48 (m, 1 H) 3,78 (m, 1 H) 3,65 (m, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 1,90 (m, 1 H) 1,78 (m, 1 H) 1,75 (m, 1H) 1,45 (m,1H)
10
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,24 – 7,14 (m, 3H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 – 6,63 (m, 2H), 5,61 (dd, J = 9,2, 3,6 420,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 3,76 – 3,65 (m, 1H), 3,64 – 3,54 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,91 (dt, J = 12,1, 6,6 Hz, 1H), 1,84 – 1,62 (m, 2H), 1,44 (qd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H),
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 456,1 10,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,46 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,59 (td, J = 11,2, 7,0 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 1H),
12
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (dt, J = 9,4, 3,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 2H), 7,05 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 – 6,72 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,8 Hz, 438,5 1H), 4,43 (dt, J = 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 12,3, 8,6 Hz, 1H), 3,66 (td, J = 11,0, 7,1 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,11 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,03 – 1,82 (m, 2H), 1,54 (td, J = 11,7, 6,8 Hz, 1H),
13
(500 MHz, Metanol-d4) δ 7,47 (td, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 3H), 7,09 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 2H), 6,85 460,5 – 6,74 (m, 3H), 5,79 (dd, J = 9,9, 3,6 Hz, 1H), 4,85 – 4,77 (m, 2H), 4,33 – 3,99 (m, 2H), 2,39 (td, J = 13,4, 6,2 Hz, 1H), 2,22 – 2,04 (m, 1H),
14
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,32 (s, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 6H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 5,05 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,68 440,2 - 4,62 (m, 2H), 4,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,12 (t, J = 12,8 Hz, 1H),
15
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,94 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 9,9, 3,7 Hz, 438,1 1H), 4,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,20 - 1,08 (m, 1H),
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,30 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 3H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 10,1, 3,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J 442,2 = 10,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H),
17
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 – 7,49 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 – 7,11 (m, 3H), 7,02 – 6,89 (m, 3H), 5,52 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,45 (dt, 434,5 J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,3, 8,6 Hz, 1H), 3,66 (td, J = 11,4, 7,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,99 – 1,77 (m, 2H), 1,54 (qd, J = 11,8, 6,6 Hz, 1H),
18
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 8,6 Hz, 438,2 2H), 5,45 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 4,47 – 4,31 (m, 2H), 4,00 (dd, J = 13,0, 8,3 Hz, 1H), 3,67 – 3,52 (m, 1H), 2,07 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,86 (q, J = 10,1, 8,5 Hz, 2H), 1,31 (dt, J = 19,7, 7,9 Hz, 2H),
19
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 5,46 (dd, J = 10,1, 420,2 3,5 Hz, 1H), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,62 (td, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 4H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 1H),
Composto 2. (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
Composto 2
[140] Preparado pelo método geral de Exemplo 1 usando rea- gentes comercialmente disponíveis. LCMS (m/z): 442,5 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 – 7,72 (m, 1H), 7,53 – 7,36 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,16 – 7,04 (m, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,85 – 6,72 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,75 – 3,64 (m, 1H), 3,62 – 3,50 (m, 1H), 1,89 (dd, J = 12,6, 6,4 Hz, 1H), 1,79 (dt, J = 12,3, 5,9 Hz, 1H), 1,73 – 1,59 (m, 1H), 1,31 (qd, J = 11,5, 6,6 Hz, 1H). Exemplo 20. (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9, 9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona Piridina Piridina dioxano etapa 1 etapa 2 etapa 3 2,6-lutidina etapa 5 Etapa 4 Etapa 7 Etapa 6 Exemplo 20
Etapa 1: (R)-2-((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[141] A uma solução de (R)-2-((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-hidróxi- 2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (440 mg, 0,90 mmol) em piridina (8 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (1,1 mL, 13,5 mmol). Após 5 minutos, o banho de gelo foi re- movido e a reação foi agitada durante 2h em TA. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e lavada sequencialmente com HCl aquoso a 1N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (450 mg) em 80 % de produção. EM m/z 566.5 (MH+). Etapa 2: (1R,7aR)-1-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)tetra- hidro-1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol-3-ona
[142] Uma solução de (R)-2-((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-1- ((metilsulfonil)óxi)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (450 mg, 0,796 mmol) em piridina (8 mL) foi aquecida a 155 °C durante 3 h em um reator de micro-ondas. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (1R,7aR)-1-((R)-(4- fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)tetra-hidro-1H,3H-pirrolo[1,2- c]oxazol-3-ona (175 mg) em 58% de produção. EM m/z 380,5 (MH+). Etapa 3: Cloridrato de (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)-2- (3-(trifluorometil)fenil)ethan-1-ol
[143] Adicionou-se solução de HCl aquosa a 6N a uma solução de (1R,7aR)-1-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)tetra-hidro- 1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol-3-ona (175 mg, 0,461 mmol) em dioxano (2,5 mL) e a mistura foi aquecida a 95 °C durante 2 dias em um frasconete selado até a reação ficar completa. A reação foi em seguida concen- trada para fornecer cloridrato de (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-pirroli- din-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)ethan-1-ol bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 354,3 (MH+). Etapa 4: 1-benzil-5-(benzilóxi)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-1- hidróxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carbonil)piridazin-4(1H)- ona
[144] Foram adicionados Base de Huenig (0,32 mL, 1,8 mmol) e HATU (224 mg, 0,589 mmol) a uma solução de cloridrato de ácido 1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carboxílico (168 mg, 0,498 mmol) em DCM (4 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 15 min, em seguida foi adicionada uma solução de cloridrato de (1R,2R)-2- (4-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)ethan-1-ol bruto (160 mg, 0,453 mmol) em DCM (4 mL) e Base de Huenig (0,32 mL, 1,8 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 60 min. A mistura foi em seguida diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/EtOH/heptano) produziu 1-benzil-5-(benzilóxi)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-2-(3- (trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-carbonil)piridazin-4(1H)-ona (290 mg, 0,432 mmol) em 95% de produção. EM m/z 672,7 (MH+). Etapa 5: Metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)- 4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-2- (3-(trifluorometil)fenil)etila
[145] A uma solução de 1-benzil-5-(benzilóxi)-3-((R)-2-((1R,2R)-2- (4-fluorofenil)-1-hidróxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina-1-car- bonil)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,447 mmol) em 2,6-lutidina (6 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,52 mL, 6,7 mmol) em em um banho de gelo. Após 5 minutos, o banho foi removido e a mistura de reação foi agitada durante 4 h em TA. A mistura de reação foi em se- guida dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e lavada sequencialmente com HCl aquoso a 1N, NaHCO3 aquoso satu- rado e salmoura. A camada de DCM foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2- il)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila (280 mg, 0,373) em 84% de produção. EM m/z 750,7 (MH+). Etapa 6: metanossulfonato de (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-1-(5- hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-(tri- fluorometil)fenil)etila
[146] A uma solução de metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2- il)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila (280 mg, 0,373 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 0,19 mL, 0,75 mmol), em seguida a solução foi purgada com nitrogênio. Adicio- nou-se paládio a 10 % em carbono (199 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente durante 2 h em TA sob um balão de hidrogênio. Adicionou-se mais paládio em carbono (199 mg) e agitou-se durante mais 3 h em TA. A mistura de reação foi filtrada atra- vés de celita, e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer metanossulfonato de (1R,2R)-2-(4- fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 570,5 (MH+). Etapa 7: (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
[147] A uma solução de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(4- fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etila bruto (210 mg, 0,369 mmol) em FMF (6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (204 mg, 1,48 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em TA.
A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa.
As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofil- izadas para fornecer um sal de formiato de (9aR,10S)-10-((R)-(4- fluorofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (30 mg, 0,112 mmol, sólido branco) em 30% de produção durante duas etapas. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δppm 7,88 (br s, 2 H) 7,62 (br s, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 1 H) 6,89 - 7,05 (m, 2 H) 6,82 (br t, J=8,41 Hz, 2 H) 5,83 (br d,J=8,02 Hz, 1 H) 4,52 (br s, 1 H) 3,80 - 3,92 (m, 1 H) 3,62 - 3,74 (m, 1 H) 2,03 - 2,12 (m, 1 H) 1,78 - 1,98 (m, 2 H) 1,49 - 1,66 (m, 1 H), EM m/z 474,4 (MH+). Tabela 1b.
Os compostos adicionais pode ser preparados pelo método de Exemplo 20 usando reagentes comercialmente disponíveis.
Exemplo nº Massa Estrutura 1H RMN M+H
21
(400 MHz, MeOD) δppm 7,62 - 7,86 (m, 4 H) 7,42 (s, 1 H) 6,99 (dd, J=8,58, 5,31 Hz, 2 H) 6,82 (t, J=8,68 Hz, 2 H) 5,81 (dd, J=9,44,3,57 Hz, 1 H) 4,69 (d, J=9,49 Hz, 1 H) 4,45 - 474,4 4,56 (m, 1 H) 3,81 - 3,95 (m, 1 H) 3,67 (td, J=11,02, 7,56 Hz, 1 H) 2,00 - 2,12 (m, 1 H) 1,77 - 1,98(m, 2 H) 1,47 - 1,65 (m, 1 H)
(500 MHz, metanol-d4) δ 7,62 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,84 (m, 490,2 2H), 5,78 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (m, 1H),
23
(500 MHz, metanol-d4) δ 7,68 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,62 (m, 490,4 1H), 4,51 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,60 (m, 1H),
24
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,33 - 7,38 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,00 (br d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,85 - 6,94 (m, 4 H) 6,76 - 6,85 (m, 2 H) 5,39 (br d, J=9,93 Hz, 1 H) 436,4 4,41 (br s, 1 H) 4,23 (br d, J=9,93 Hz, 1 H) 3,94 (br t, J=10,17 Hz, 1 H) 3,84 (br s, 3 H) 3,60 - 3,69 (m, 1 H) 2,01 - 2,17 (m, 1 H) 1,79 - 1,97 (m, 2 H) 1,56 - 1,66 (m, 1 H)
25
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,59 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 7,26 - 7,38 (m, 2 H) 7,10 (t, J=7,51 Hz, 1 H) 6,87 - 7,01 (m, 3 H) 6,77 (t, J=8,39 Hz, 2 H) 5,46 (dd, J=10,29, 3,43 436,4 Hz, 1 H) 4,76 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 4,37 (br dd, J=10,46, 4,91 Hz, 1 H) 3,88 - 3,95 (m, 1 H) 3,74 - 3,84 (m, 3 H) 3,57 - 3,74 (m, 1 H) 2,00 - 2,11 (m, 1 H) 1,73 - 1,93 (m, 2 H) 1,42 - 1,60 (m, 1 H)
26
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 7,31 (d, J=8,75 Hz, 2 H) 6,96 (d, J=7,54 Hz, 2 H) 6,88 (t, J=6,43 Hz, 2 H) 6,79 (t, J=8,15 Hz, 2 H) 5,36 (dd, J=9,93, 436,5 3,66 Hz, 1 H) 4,37 - 4,44 (m, 1 H) 4,24 (d, J=10,05 Hz, 1 H) 3,91 - 3,98 (m, 1 H) 3,77 - 3,85 (m, 3 H) 3,59 - 3,72 (m, 1 H) 1,99 - 2,13 (m, 1 H) 1,74 - 1,94 (m, 2 H) 1,54 - 1,68 (m, 1 H)
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,58 (s, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,20 - 7,26 (m, 3 H) 6,93 - 7,04 (m, 1 H) 6,80 - 6,92 (m, 1 H) 6,62 (br t, J=6,98 Hz, 1 H) 5,51 (dd, J=8,75, 460,4 3,55 Hz, 1 H) 4,71 (d, J=8,63 Hz, 1 H) 4,46 (dt, J=10,02, 5,10 Hz, 1 H) 3,91 - 3,99 (m, 1 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 2,25 - 2,31 (m, 1 H) 2,14 - 2,23 (m, 2 H) 1,62 - 1,71 (m, 4 H)
28
(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,91 (br t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,33 - 7,49 (m, 3 H) 7,10 - 7,15 (m, 3 H) 6,89 - 7,02 (m, 2 442,4 H) 5,79 - 5,88 (m, 1 H) 4,98 - 5,02 (m, 1 H) 4,50-4,54 (m, 1H) 3,60 - 3,69 (m, 1 H) 3,54-3,61 (m, 1 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 1,73-1,81 (m, 1 H) 1,36 - 1,46 (m, 1 H)
29
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,46 (s, 1 H) 7,35 (t, J=7,98 Hz, 1 H) 7,05 (br d, J=7,57 Hz, 1 H) 6,81 - 6,98 (m, 4 H) 6,72 - 6,81 (m, 1 H) 5,50 - 5,57 (m, 1 H) 4,71 (br d, 454,4 J=9,46 Hz, 1 H) 4,39 - 4,47 (m, 1 H) 3,89 - 3,98 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,60 - 3,82 (m, 1 H) 2,06 - 2,18 (m, 1 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 1,77 - 1,93 (m, 1 H) 1,57 - 1,77 (m, 1 H)
Composto E-1: (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina- 1-carboxilato de benzila e E-2: (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3- difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila dioxano Etapa 1 Etapa 2 etapa 3
Etapa 4 Etapa 5
Etapa 1: (2,3-difluorobenzil)fosfonato de dietila
[148] Uma mistura de fosfito de trietila (26,6 ml, 152 mmol) e brometo de 2,3-difluorobenzila (18,43 ml, 145 mmol) foi aquecida a 145 °C durante 3 horas, em seguida resfriada para TA. Tolueno (~50 mL) foi adicionado e e a mistura foi em seguida concentrada para fornecer (2,3- difluorobenzil)fosfonato de dietila bruto (41 g, óleo incolor), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 265,3 (MH+). Etapa 2: (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de terc-bu- tila
[149] Foi adicionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 26,3 mL, 26,3 mmol) gota a gota a uma solução de 2,3- difluorobenzilfosfonato de dietila (7,13 g, 25,1 mmol) em THF (84 mL) a 0 °C. Foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida foi adicionado 2-formil- pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (5,0 g, 25,1 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em banho de gelo durante 1 h e em seguida lentamente aquecida para TA durante 1 h e em seguida agitada durante mais 2h em TA. A reação foi saciada com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Croma- tografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R,E)-2-(2,3- difluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (6,87 g, sólido branco) em 80 % de produção. EM m/z 254,3 (M-tBu+H). Etapa 3: Cloridrato de (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina
[150] Foi adicionada uma solução de HCl (4,0 M em dioxano, 19,6 ml, 78 mmol) ao (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (6,07 g, 19,6 mmol) em TA e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada para fornecer cloridrato (R,E)-2- (2,3-difluoroestiril)pirrolidina bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 210,2 (MH+). Etapa 4: (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[151] Cloroformiato de benzila (3,1 ml, 21,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de trietilamina (6,84 ml, 49,1 mmol) e clorid- rato de (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina (4,11 g, 19,6 mmol) em DCM (98 ml) a 0 °C e a mistura foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A reação foi, em seguida, diluída com DCM adicional, lavada sucessivamente com água, em seguida salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina-1-car- boxilato de benzila (6,67 g, óleo incolor) em 99% de produção durante duas etapas. EM m/z 344,3 (MH+). Etapa 5: E-1: (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1- carboxilato de benzila e E-2: (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-difluorofenil)oxiran- 2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[152] Ao (R,E)-2-(2,3-difluoroestiril)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (5,9 g, 17,2 mmol) em DCM (286 mL) foi adicionado mCPBA (21,2 g, 86 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. A reação foi saciada com água e extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com Na2S2O3 aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu uma mistura inseparável de benzila (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3- difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (E-1) e (R)-2-((2R,3R)- 3-(2,3-difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (E-2) (5,16 g, óleo incolor) em 84% de produção. A mistura foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. Composto 3. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
Etapa 1 Piridina Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Composto 3 Etapa 1: (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1-hidrox- ietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3- difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[153] Foi adicionado complexo de sulfeto de dietila-brometo de co- bre(I) (286 mg, 1,39 mmol) a uma mistura de (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3- difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2- ((2R,3R)-3-(2,3-difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ben- zila (500 mg, 1,39 mmol) em THF (8 mL) em TA. Foi resfriada entre -20 e -30 °C em um banho de acetona com adições de gelo seco periódicas. Uma solução de brometo de (4-fluorofenil)magnésio (1,0 M em THF, 8,35 mL, 8,35 mmol) foi adicionado gota a gota. Foi agitada 10 minutos e a temperatura deixada aquecer para 0°C. Adiciounou-se mais 2 equiv- alentes de brometo de (4-fluorofenil)magnésio e agitada mais 30 min. A reação foi saciada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram seca- dos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3- difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (88 mg, óleo incolor, eluído primeiro) em 14% de produção e (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1-hidroxietil)pirroli- dina-1-carboxilato de benzila (350 mg, eluído em segundo) em 55% de produção. EM m/z 456,4 (MH+). Etapa 2: (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1- ((metilsulfonil)óxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[154] A uma solução de (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (88 mg, 0,19 mmol) em piridina (2,5 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossul- fonila (0,23 mL, 2,9 mmol). Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 2h em TA. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e lavada sequen- cialmente com HCl aquoso a 1N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2- ((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1- ((metilsulfonil)óxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (85 mg) em 82% de produção. EM m/z 534,5 (MH+). Etapa 3: Cloreto de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2- (4-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etila
[155] Uma solução de (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (85 mg, 0,16 mmol) em metanol (4 mL) e HCl (4,0 M em dioxano, 0,080 mL, 0,32 mmol) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em carbono (68 mg, 0,064 mmol) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente em TA sob um balão de hidrogênio. Após 2H, a mistura de reação foi filtrada através de celita, e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer metanossulfonato de cloreto de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etila bruto, que foi usado na etapa se- guinte sem outra purificação. EM m/z 400,4 (MH+). Etapa 4: metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)- 4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(2,3- difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)etila
[156] Foram adicionados Base de Huenig (0,11 mL, 0,62 mmol) e HATU (77 mg, 0,20 mmol) a uma solução de cloridrato de ácido 1-benzil- 5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carboxílico (57 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 15 min, em seguida foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etila bruto (62 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) e 2 equivalentes de base de Huenig. A mistura foi agitada em TA durante 30 min. A reação foi, em seguida, diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromato- grafia de coluna em sílica-gel (EtOAc/EtOH/heptano) produziu metanos- sulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidro- pirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)etila (100 mg) em 90% de produção. EM m/z 718,6 (MH+). Etapa 5: metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)etila
[157] Uma solução de metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2- il)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)etila (100 mg, 0,139 mmol) em metanol (6 mL) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10
% em carbono (59 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em se- guida agitado vigorosamente durante 1h em TA sob um balão de hi- drogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1- ((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2- il)etila bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 538,3 (MH+). Etapa 6: (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
[158] A uma solução de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)etila metanossulfonato bruto (74 mg, 0,138 mmol) em FMF (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (76 mg, 0,551 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A reação foi filtrada atra- vés de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer um sal de formiato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (24 mg, 0,049 mmol, sólido branco) em 36% de produção durante duas etapas. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,79 – 7,65 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 – 7,21 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,79 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,53 (dt, J = 10,2, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12,7, 8,8 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 11,1, 7,0 Hz, 1H), 2,04 (ddt, J = 38,5, 18,2, 6,4 Hz, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,51 (qd, J = 11,7, 6,7 Hz, 1H). EM m/z 442,4 (MH+). Composto 4. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-
8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5- diona Etapa 1 Piridina Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Composto 4 Etapa 1: (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1-hidróxi-2-feniletil)pirroli- dina-1-carboxilato de benzila e (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-difluorofenil)-1- hidróxi-2-feniletil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[159] Foi adicionado complexo de sulfeto de dietila-brometo de co- bre(I) (3,65 g, 17,7 mmol) a uma mistura de (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3- difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2- ((2R,3R)-3-(2,3-difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ben- zila (5,8 g, 16,1 mmol) em THF (161 mL) em TA. Foi resfriada entre -20 e -30°C em um banho de acetona com adições de gelo seco periódicas. Uma solução de brometo de fenilmagnésio (1,0 M em THF, 97 mL, 97 mmol) foi adicionada gota a gota. Foi agitada 10 minutos e a tempera- tura deixada aquecer para 0°C e agitada durante mais 1 h. A reação foi saciada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre
Na2SO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1-hidróxi- 2-feniletil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (1,5 g, óleo incolor, eluído primeiro) em 13% de produção e (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-difluorofenil)-1- hidróxi-2-feniletil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (2,5 g, eluído em segundo) em 35% de produção. EM m/z 438,5 (MH+). Etapa 2: (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)-2-fe- niletil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[160] A uma solução de (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1- hidróxi-2-feniletil)pirrolidina-1-carboxilato (900 mg, 2,06 mmol) em pi- ridina (21 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,92 mL, 24,7 mmol). Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a rea- ção foi agitada durante 2 h em TA. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e lavada sequencialmente com HCl aquoso a 1N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromato- grafia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2R)- 2-(2,3-difluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)-2-feniletil)pirrolidina-1-carboxi- lato de benzila (700 mg) em 66% de produção. EM m/z 516,5 (MH+). Etapa 3: cloreto de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2- fenil-1-((R)-pirrolidin-2-il)etila
[161] Uma solução de (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1- ((metilsulfonil)óxi)-2-feniletil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (700 mg, 1,36 mmol) em metanol (27 mL) e HCl (4,0 M em dioxano, 0,68 mL, 2,7 mmol) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em carbono (722 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente em TA sob um balão de hidrogênio. Após 30 minutos, a mistura de reação foi filtrada através de celita, e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer cloreto de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-fenil-1-((R)-pirroli- din-2-il)etila bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação. EM m/z 382,4 (MH+). Etapa 4: metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)- 4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(2,3- difluorofenil)-2-feniletila
[162] Foram adicionados Base de Huenig (0,95 mL, 5.46 mmol) e HATU (674 mg, 1.77 mmol) a uma solução de cloridrato de ácido 1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carboxílico (559 mg, 1,5 mmol) em DCM (7 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 15 min, em seguida foi adicionada uma solução de cloreto de metanossul- fonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-fenil-1-((R)-pirrolidin-2-il)etila bruto (570 mg, 1,36 mmol) em DCM (2 mL) e 1,1 equiv de base de Huenig. A mistura foi agitada em TA durante 1 h. A reação foi, em se- guida, diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A camada or- gânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/EtOH/heptano) produziu metanossul- fonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropir- dazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(2,3-difluorofenil)-2-feniletila (900 mg) em 94% de produção. EM m/z 700,6 (MH+). Etapa 5: Metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1-((R)-1-(5- hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-feniletila
[163] Uma solução de metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2- il)-2-(2,3-difluorofenil)-2-feniletila (900 mg, 1.29 mmol) em metanol (26 mL) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em car- bono (684 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente durante 1 h em TA sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer metanossul- fonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di- hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-feniletila bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 520,4 (MH+). Etapa 6: (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5- diona
[164] A uma solução de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3- difluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)-2-feniletila bruto (670 mg, 1,29 mmol) em FMF (13 mL) foi adicionado carbonato de potássio (535 mg, 3,87 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5- diona (259 mg, 0,606 mmol, sólido branco) em 47% de produção du- rante duas etapas. (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37 (ddt, J = 16,0, 13,4, 8,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,14 – 7,03 (m, 3H), 6,98 – 6,85 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 10,0, 5,1 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 2H), 1,92 (ddt, J = 30,6, 12,3, 6,1 Hz, 2H), 1,74 (q, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 1,34 (qd, J = 11,6, 6,6 Hz, 1H). EM m/z 424,4 (MH+). Composto 5. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
Etapa 1 Piridina Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Composto 5 Etapa 1: (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-hidrox- ietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3- difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[165] Foi adicionado complexo de sulfeto de dietila-brometo de co- bre(I) (2,83 g, 13,8 mmol) a uma mistura de (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3- difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila e (R)-2- ((2R,3R)-3-(2,3-difluorofenil)oxiran-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de ben- zila (4,95 g, 13,8 mmol) em THF (120 mL) em TA. Foi resfriada entre - 20 e -30 °C em um banho de acetona com adições de gelo seco periódicas. Uma solução de brometo de (3-fluorofenil)magnésio (1,0 M em THF, 55,1 mL, 55,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Foi agitado 10 minutos e a temperatura deixada aquecer para 0°C e agitada durante mais 15 min. Adicionou-se mais 2 equivalentes de brometo de (3- fluorofenil)magnésio e agitou-se mais 30 min. A reação foi saciada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-hidrox- ietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (1,4 g, óleo incolor, eluído primeiro) em 10% de produção e (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-difluorofenil)-2- (3-fluorofenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (3,2 g, eluídos em segundo) em 51% de produção. EM m/z 456,4 (MH+). Etapa 2: (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1- ((metilsulfonil)óxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
[166] A uma solução de (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3- fluorofenil)-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato (1,4 g, 1,38 mmol) em piridina (20 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,62 mL, 20,7 mmol). Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a rea- ção foi agitada durante 2 h em TA. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi separada e lavada sequencialmente com HCl aquoso a 1N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromato- grafia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu (R)-2-((1R,2R)- 2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)etil)pirrolidina- 1-carboxilato de benzila (575 mg) em 78% de produção. EM m/z 534,4 (MH+). Etapa 3: Cloreto de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2- (3-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etila
[167] Uma solução de (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3- fluorofenil)-1-((metilsulfonil)óxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (575 mg, 1,08 mmol) em metanol (15 mL) e HCl (4,0 M em dioxano, 0,54 mL, 2,2 mmol) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em carbono (459 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente em TA sob um balão de hidrogênio. Após 2 h, a mistura de reação foi filtrada através de celita, e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer cloreto de metanossul- fonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin- 2-il)etila bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 400,4 (MH+). Etapa 4: metanossulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)- 4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(2,3- difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)etila
[168] Foram adicionados Base de Huenig (0,75 mL, 4,3 mmol) e HATU (532 mg, 1,40 mmol) a uma solução de cloridrato de ácido 1- benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carboxílico (398 mg, 1,18 mmol) em DCM (6 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 15 min, em seguida foi adicionada uma solução de cloreto de metanossul- fonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-((R)-pirrolidin- 2-il)etila bruto (430 mg, 1,08 mmol) em DCM (6 mL) e 1,1 equiv de base de Huenig. A mistura foi agitada em TA durante 1 h. A reação foi, em seguida, diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromato- grafia de coluna em sílica-gel (EtOAc/EtOH/heptano) produziu metanos- sulfonato de (1R,2R)-1-((R)-1-(1-benzil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidro- pirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3- fluorofenil)etila (735 mg) em 95% de produção. EM m/z 718,6 (MH+). Etapa 5: Metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3- fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-car- bonil)pirrolidin-2-il)etila
[169] Uma solução de metanossulfonato (1R,2R)-1-((R)-1-(1-ben- zil-5-(benzilóxi)-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)-2- (2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)etila (735 mg, 1,02 mmol) em metanol (15 mL) foi purgado com nitrogênio. Adicionou-se paládio a 10 % em carbono (436 mg) e ligou-se a um balão de hidrogênio. O frasconete foi evacuado e refinado com hidrogênio (3 vezes) e em seguida agitado vigorosamente durante 1 h em TA sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer metanossul- fonato de (1R,2R)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-((R)-1-(5- hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirdazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)etila bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 538,5 (MH+). Etapa 6: (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona
[170] A uma solução de metanossulfonato de (1R,2R)-2-(2,3- difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1-((R)-1-(5-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropir- dazina-3-carbonil)pirrolidin-2-il)etila bruto (550 mg, 1,02 mmol) em FMF (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (566 mg, 4,09 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona (252 mg, 0,571 mmol, sólido branco) em 56% de produção durante duas etapas. (400 MHz, MeOD) δppm 7,74 (br t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,37 (br s, 1 H) 7,23 - 7,36 (m, 1 H) 7,06 - 7,16 (m, 1 H) 6,82 - 6,91(m, 1 H) 6,72 - 6,81 (m, 2 H) 5,81 (dd, J=9,61, 3,59 Hz, 1 H) 4,76 (d, J=9,63 Hz, 1 H) 4,61 (br s, 1 H) 4,48 - 4,55 (m, 1 H) 3,84 - 3,94 (m, 1 H) 3,65(td, J=11,25, 7,38 Hz, 1 H) 2,04 - 2,14 (m, 1 H) 1,95 - 2,03 (m, 1 H) 1,80 - 1,92 (m, 1 H) 1,50 (qd, J=11,67, 6,80 Hz, 1 H). EM m/z 442,4 (MH+) Exemplo 30. Metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-
difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila Acetona Etapa 1 Etapa 2 Composto 4 Exemplo 30 Etapa 1. metil carbonato de iodometila
[171] Foi adicionado iodeto de sódio (1,81 g, 12 mmol) a uma solução de metil carbonato de crolometila (1 g, 8 mmol) em acetona (4 ml). A suspensão amarela foi em seguida agitada a 40°C durante a no- ite. A reação foi resfriada para TA e concentração. O resíduo foi diluído com água e tiossulfato de sódio aquoso e em seguida extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer metil carbonato de io- dometila bruto (1,27 g, 5,88 mmol, 73 % de produção) como um óleo amarelo, usado sem outra purificação. Etapa 2. Metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
[172] Foram adicionados carbonato de potássio (499 mg, 3,61 mmol) e metil carbonato de iodometila (520 mg, 2,41 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-
diona (510 mg, 1.21 mmol) em FMF (Volume: 8,6 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida TA durante mais uma hora. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer metil carbonato de (((9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila (367 mg, 0,710 mmol, sólido branco) em 59% de produção. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (s, 1H), 7,47 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,81 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,71 – 5,65 (m, 1H), 4,66 – 4,59 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,85 (t, J = 2,2 Hz, 3H), 3,78 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,63 (q, J = 10,4 Hz, 1H), 2,11 – 1,95 (m, 2H), 1,85 (s, 1H), 1,56 – 1,44 (m, 1H). EM m/z 512,4 (MH+). Exemplo 31. isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila Composto 4 Exemplo 31
[173] A uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (40 mg, 0,094 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado trietilamina (0,040 mL, 0,28 mmol) seguido por cloreto de isobutirila (0,020 mL, 0,19 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min em TA, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1’,2’:4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila (26 mg, 0,052 mmol, sólido branco) em 55% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37 (dddd, J = 21,7, 15,9, 11,5, 4,8 Hz, 3H), 7,20 – 7,02 (m, 3H), 6,88 (s, 2H), 5,78 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 10,1, 4,9 Hz, 2H), 3,62 (dd, J = 12,1, 8,0 Hz, 1H), 3,48 (td, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 2,77 (hept, J = 7,1 Hz, 1H), 1,84 (dd, J = 11,8, 6,1 Hz, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,22 (dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 6H). EM m/z 494,5 (MH+). Exemplo 32. isobutirato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila Composto 4 Exemplo 32
[174] Foram adicionados carbonato de potássio (118 mg, 0,85 mmol), iodeto de potássio (141 mg, 0,85 mmol) e isobutirato de clorometila (116 mg, 0,85 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (60 mg, 0,142 mmol) em FMF (Volume: 1,4 mL) em TA. Ela foi agitada em TA durante a noite. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer isobutirato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila (19 mg, 0,036 mmol, sólido branco) em 25% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,46 – 7,27 (m, 3H), 7,18 – 7,03 (m, 3H), 6,96 – 6,83 (m, 2H), 5,84 – 5,67 (m, 2H), 5,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,52 – 4,31 (m, 2H), 3,67 – 3,38 (m, 2H), 2,02 – 1,76 (m, 2H), 1,66 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,45 – 1,17 (m, 1H), 1,09 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 6H). EM m/z 524,3 (MH+). Exemplo 33. metil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)etila Composto 4 Exemplo 33
[175] Foram adicionados carbonato de potássio (98 mg, 0,71 mmol), iodeto de potássio (118 mg, 0,71 mmol), 18-crown-6 (12 mg, 0,05 mmol) e 1-cloroetil metil carbonato (98 mg, 0,71 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5- diona (50 mg, 0,118 mmol) em FMF (Volume: 1 mL) em TA. Ela foi agitada a 60 °C durante 4 h. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer metil carba- mato de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-
3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)etila (12 mg, 0,022 mmol, sólido branco) em 19% de produção. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 5H), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,70 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,37 (ddd, J = 10,1, 6,3, 3,4 Hz, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 4H), 3,64 (td, J = 11,2, 6,6 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 4H), 1,51 - 1,40 (m, 1H). EM m/z 526,3 (MH+). Exemplo 34. isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila Composto 4 Exemplo 34
[176] A uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (60 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado Base de Huenig (0,074 mL, 0,43 mmol) se- guido por cloroformiato de isopropila (0,18 mL, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h em TA, em seguida diluída com ace- tato de etila. A mistura foi lavada com água e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-
3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-ila (17 mg, 0,032 mmol, sólido branco) em 23% de produção. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 (br t, J=6,92 Hz, 1 H) 7,34 - 7,49 (m, 3 H) 7,10 - 7,17 (m, 3 H) 6,88 - 6,95 (m, 2 H) 5,82 (dd, J=10,23, 3,37 Hz, 1 H) 4,90 (dt, J=12,44, 6,13 Hz, 1 H) 4,54 - 4,59 (m, 2 H) 3,63 - 3,70 (m, 1 H) 3,45 - 3,63 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 1,65 - 1,83 (m, 1 H) 1,18 - 1,37 (m, 7 H), EM m/z 510,4 (MH+). Exemplo 35. dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila Composto 4 Exemplo 35
[177] A uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (50 mg, 0,12 mmol) em DCM (1.2 mL) foi adicionado trietilamina (0,13 mL, 0,95 mmol) seguido por DMAP (7 mg, 0,06 mmol) e cloreto de dimetilcarbâmico (0,065 mL, 0,71 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA, fil- trada e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram com- binadas, congeladas e liofilizadas para fornecer dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila (32 mg, 0,064 mmol, sólido branco) em 54% de produção. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (br m, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H),
7,29 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 5,81 (br m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (br m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,15 (br s, 3H), 3,02 (br s, 3H), 2,01 (br m, 2H), 1,85 (br m, 1H), 1,49 (br m, 1H). EM m/z 495,3 (MH+). Exemplo 36. 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila Etapa 1 Composto 4 Exemplo 36 Etapa 1. 4-metilpiperazina-1-carboxilato de clorometila
[178] A uma solução de 1-metilpiperazina (0,51 mL, 4,6 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado carbonocloridato de clorometila (0,2 mL, 2.25 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 3 h. A reação foi saciada com solução de NaHCO3 aquosa a 5% e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 4-metilpiperazina-1-carboxilato de clorometila bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 193,5 (MH+). Etapa 2. 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-
difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
[179] Foram adicionados carbonato de potássio (118 mg, 0,85 mmol), iodeto de potássio (94 mg, 0,57 mmol) e 4-metilpiperazina-1-car- boxilato de clorometila (109 mg, 0,57 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (60 mg, 0,142 mmol) em FMF (1 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 3 h. 4-metilpiperazina-1-carboxilato de clorometila adicional (109 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A rea- ção foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por SFC (CO2/MeOH). As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila (8 mg, 0,013 mmol, sólido branco) em 9% de produção. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 3H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 5,83 - 5,70 (m, 2H), 5,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 13,9, 7,2 Hz, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,54 (td, J = 11,2, 6,6 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 2,30 (s, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 1,30 (ddd, J = 17,8, 15,4, 9,0 Hz, 1H). EM m/z 580,4 (MH+). Exemplo 37. L-valinato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b] piridazin-4-il)óxi)metila Etapa 1 Etapa 2 Composto 4 Exemplo 37
Etapa 1. (terc-butoxicarbonil)-L-valinato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
[180] A uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (80 mg, 0,19 mmol) em FMF (Volume: 1,8 mL) foram adicionado K2CO3 (78 mg, 0,57 mmol) e KI (94 mg, 0,57 mmol). A mistura foi resfriada para 0 °C e (terc-butoxi- carbonil)-L-valinato de clorometila (151 mg, 0,57 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em TA durante a noite e em seguida diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH) produziu (terc-butoxicarbonil)-L-valinato de (((9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila (90 mg) em 73% de produção. EM m/z 654,2 (MH+). Etapa 2. L-valinato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metila
[181] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)-L-valinato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila (90 mg, 0,138 mmol) em dioxano (Volume: 460 µl) a 0°C foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 0,7 mL, 2,8 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada du- rante 5 h a 0°C e mantida a 0C durante a noite. A reação foi concen- trada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer um sal de formiato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metil L-valinato (14 mg) em 14% de produção. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ 7,74 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (m, 1H),
7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 5,93 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,73 (m, J = 6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7 Hz, 3H). EM m/z 553,3 (M+1). Exemplo 38. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-metóxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5- diona Composto 4 Exemplo 38
[182] Foram adicionados carbonato de potássio (49 mg, 0,35 mmol) e iodometano (67 mg, 0,47 mmol) a uma solução de (9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (50 mg, 0,12 mmol) em FMF (Volume: 1 mL) em TA. Ela foi agitada em TA durante a noite. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, con- geladas e liofilizadas para fornecer (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-4-metóxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (20 mg, 0,046 mmol, sólido branco) em 39% de produção. 1H RMN do mono-hidrato (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 5,41 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (ddd, J = 10,1, 6,5, 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,73 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,11 (dt, J = 13,2, 6,9 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 12,8, 6,6 Hz, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,53 (m, 3H). EM m/z 438,2 (MH+).
Exemplo 39. 3-metóxi-3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila Composto 4 Exemplo 39
[183] Foram adicionados Base de Huenig (0,10 mL, 0,57 mmol) e HATU (70 mg, 0,18 mmol) a uma solução de ácido 3-metóxi-3-metilbuta- noico (21 mg, 0,16 mmol) em FMF (1 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 15 min, em seguida foi adicionada uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (60 mg, 0,14 mmol) e Base de Huenig (0,027 mL, 0,16 mmol) em FMF (1 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA, filtrada e em seguida purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer 3-metóxi-3- metilbutanona (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila (5 mg, 0,008 mmol, sólido branco) em 6% de produção. 1HRMN (500 MHz, metanol-d4) δ 7,71 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H, sobreposto), 2,90 (s, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,43 (s, 6H). EM m/z 538,2 (MH+). Exemplo 40. 2-metóxi-2-metilpropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-
difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila Cloreto de oxalila Composto 4 Exemplo 40
[184] Uma mistura de ácido 2-metóxi-2-metilpropanoico (56 mg, 0,47 mmol) e cloreto de oxalila (115 µl, 1,31 mmol) foi suavemente aque- cida durante 5 min a 50°C. A mistura foi mantida em TA durante 1 h,e em seguida a 40°C durante 30 min. O excesso de cloreto de oxalila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (40 mg, 0,094 mmol) e trimetilamina (0,040 mL, 0,28 mmol) em DCM (1 mL) e agitado em TA durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada e em seguida purificado por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer 2-metóxi-2- metilpropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-ila (28 mg, 0,052 mmol, sólido branco) em 56% de produção. 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50 – 7,25 (m, 3H), 7,18 – 7,02 (m, 3H), 6,88 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,67 – 4,40 (m, 2H), 3,63 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,49 (td, J = 11,0, 6,5 Hz, 1H), 1,94 – 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 5H), 1,32 – 1,11 (m, 1H). EM m/z 524,3 (MH+). Exemplo 41. 2-metóxi-2-metilpropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-
difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila Etapa 1 Etapa 2 Composto 4 Exemplo 41 Etapa 1. 2-metóxi-2-metilpropanoato de clorometila
[185] Uma mistura de ácido 2-metóxi-2-metilpropanoico (1 g, 8,5 mmol), NaHCO3 (2,84 g, 33,9 mmol), sulfato de hidrogênio de tetrabu- tilamônio (0,287 g, 0,847 mmol) e sulfocloridrato de clorometila (0,942 mL, 9,31 mmol) em 20 mL de água: diclorometano (1:1) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. Após filtração, o solvente foi removido a vácuo para produzir 2-metóxi-2-metilpropanoato de clorometila bruto (1 g, líquido incolor) que foi usado sem outra purifi- cação. Etapa 2. 2-metóxi-2-metilpropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
[186] Foram adicionados carbonato de potássio (118 mg, 0,85 mmol), iodeto de potássio (141 mg, 0,85 mmol) e clorometila 2-metóxi- 2-metilpropanoato (142 mg, 0,85 mmol) a uma solução de (9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-
pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona (60 mg, 0,142 mmol) em FMF (1,4 mL) em TA. A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofil- izadas para fornecer 2-metóxi-2-metilpropanoato de (((9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila (8 mg, 0,015 mmol, sólido branco) em 10% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 – 7,25 (m, 3H), 7,17 – 6,95 (m, 3H), 6,99 – 6,84 (m, 2H), 5,85 – 5,69 (m, 2H), 5,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,58 – 4,32 (m, 2H), 3,68 – 3,41 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,86 (dt, J = 12,3, 6,5 Hz, 2H), 1,64 (q, J = 17,2, 13,7 Hz, 1H), 1,31 (s, 6H). EM m/z 554,3 (MH+). Exemplo 42. 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila piridina Etapa 1 Etapa 2 Composto 4 Exemplo 42 Etapa 1. 2-(((clorometóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila
[187] A uma solução de carbonocloridato de clorometila (600 mg,
4,65 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foi adicionado piridina ((0,5 mL, 1,3 mmol) e 2-hidróxi-2-metilpropanoato de metila (600 mg, 5,08 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e em seguida em TA durante 2 h. A reação foi saciada com solução de HCl aquosa a 2 N e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na 2SO4, filtrada e concen- trada para fornecer 2-(((clorometóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila bruto que foi foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2. 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zin-4-il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila
[188] Foram adicionados carbonato de potássio (118 mg, 0,85 mmol), iodeto de potássio (94 mg, 0,57 mmol) e 2-(((clorometóxi)car- bonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila (30 mg, 0,14 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5- diona (60 mg, 0,142 mmol) em FMF (0,5 mL) em TA. Foram agitados em TA durante 4 h. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer 2-((((((9aR,10S)- 10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metóxi)car- bonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila (9 mg, 0,015 mmol, sólido branco) em 11% de produção. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,39 (d, J = 23,5 Hz, 3H), 7,12 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,84 – 5,58 (m, 3H), 4,50 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,68 (m, 5H), 1,88 (s, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,29 (s, 1H). EM m/z 598,2 (MH+). Exemplo 43. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-((5- metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona
Etapa 1 Etapa 2 Composto 4 Exemplo 43 Etapa 1. 4-(iodometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
[189] A uma solução de 4-(clorometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (500 mg, 3,37 mmol) em butanona (10 mL) em TA foi adicionado iodeto de sódio (1,51 g, 10,1 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 90 min. A reação foi filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/heptano) produziu 4-(iodometil)-5-metil-1,3-dioxol-2- ona (622 mg, 2,59 mmol) em 77% de produção. EM m/z 241,0 (MH+). Etapa 2. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-((5-metil-2- oxo-1,3-dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]pirdazina-3,5-diona
[190] Foram adicionados carbonato de potássio (41 mg, 0,30 mmol) e 4-(iodometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (57 mg, 0,24 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona (50 mg, 0,12 mmol) em FMF (1 mL) em TA. Ela foi agitada em TA durante a noite. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-((5-metil-2-oxo-1,3-
dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]pirdazina-3,5-diona (32 mg, 0,059 mmol, sólido branco) em 50% de produção. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 4H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 5,41 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (ddd, J = 10,0, 6,4, 3,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,68 (td, J = 12,1, 11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 1,97 (dt, J = 13,5, 6,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,78 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), EM m/z 536,2 (MH+). Exemplo 44. 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila Composto 4 Exemplo 44
[191] Foram adicionados carbonato de potássio (98 mg, 0,71 mmol) e cloreto de 4-metilpiperazina-1-carbonila (58 mg, 0,35 mmol) a uma solução de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pir- dazina-3,5-diona (60 mg, 0,14 mmol) em FMF (1,5 mL) em TA. Ela foi agitada em TA durante a noite. A reação foi filtrada através de um filtro de 1 mícron e purificada por HPLC de fase reversa. As frações produzidas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para fornecer 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-
difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1’,2’:4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila (63 mg, 0,11 mmol, sólido branco) em 81% de produção. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,70 (br s, 1 H) 7,45 (br s, 1 H) 7,23 - 7,38 (m, 2 H) 7,04 - 7,20 (m, 3 H) 6,90 - 7,04 (m, 2 H) 5,81 (br s, 1 H)4,64 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,68 - 3,89 (m, 3 H) 3,43 - 3,66 (m, 3 H) 2,70 (br s, 4 H) 2,44 (br s, 3 H) 1,92 - 2,08 (m, 2 H) 1,75 - 1,89(m, 1 H) 1,47 (br s, 1 H), EM m/z 550,5 (MH+). Tabela 1c. Os exemplos adicionais podem ser preparados pelos méto- dos acima usando os reagentes comercialmente disponíveis e os com- postos 2 a 5. Exem- plo nº Preparado pelo Massa Estrutura 1H RMN método de: M+H 45 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,83 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 - 6,63 (m, 2H), 5,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,32 - 5,29 (m, 1H), 4,46 - 4,38 Exemplo 30 530,4 (m, 1H), 4,27 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,58 - 1,47 (m, 1H). 46 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,74 (m, 1 H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,77 (m, 1H), 5,74 (d, 1H, J Exemplo 32 556,3 = 6 Hz), 4,64 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
47 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (br m, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,82 (br m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (br m, 1H), Exemplo 35 509,3 3,81 (m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,53 (br m, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,13 (br s, 2H), 3,00 (br s, 2H), 2,02 (br m, 2H), 1,86 (br m, 1H), 1,50 (br m, 1H), 1,28 (br s, 3H),
(500 MHz, metanol-d4) δ 7,73 (br m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,34 (br m, 1H), 7,29 (br m, 1H), 7,14 (br m, 3H), 7,02 (br m, 2H), 5,82 (br Exemplo 35 535,3 m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (br m, 1H), 3,82 (br m, 1H), 3,63 (br m, 3H), 3,49 (br m, 2H), 2,02 (br m, 2H), 1,85 (br m, 1H), 1,72 (br m, 6H), 1,49 (br m, 1H).
49 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (br t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,33 - 7,49 (m, 3 H) 7,10 - 7,15 (m, 3 H) 6,89 - 6,96 (m, 2 H) 5,77 - 5,85 Exemplo 34 524,4 (m, 1 H) 4,50 - 4,59 (m, 2 H) 3,60 - 3,69 (m, 1 H) 3,54 (td, J=11,14, 6,80 Hz, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 2 H) 1,73 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 1,51 (s, 9 H) 1,24 - 1,47 (m, 1 H) 50 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 (br t, J=6,92 Hz, 1 H) 7,34 - 7,49 (m, 3 H) 7,10 - 7,15 (m, 3 H) 6,88 - 6,95 (m, 2 H) 5,83 (dd, J=10,29, 3,43 Hz, 1 H) 4,53 - Exemplo 34 526,3 4,60 (m, 2 H) 4,30 - 4,40 (m, 2 H) 3,61 - 3,70 (m, 3 H) 3,42 - 3,61 (m, 1 H) 1,85 - 1,93 (m, 2 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,24 - 1,33 (m, 1 H) 51 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 5,80 - 5,71 (m, 3H), 5,61 (d, J = Exemplo 32 526,3 6,5 Hz, 1H), 4,54 - 4,45 (m, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 4H), 52 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 3H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,63 (d, Exemplo 32 540,3 J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 11,5, 8,6 Hz, 1H), 3,49 (td, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,31 - 1,25 (m, 7H).
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 1H), Exemplo 34 496,3 4,62 - 4,51 (m, 2H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 4H).
54 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 10,2, Exemplo 34 482,2 3,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 11,8, 8,5 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 11,1, 6,7 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 1H), 1,27 (dt, J = 18,0, 9,2 Hz, 1H).
55 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,5 Hz, Exemplo 32 554,3 1H), 5,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,33 - 1,22 (m, 1H).
56 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (s, 1H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, Exemplo 33 540,3 1H), 4,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,94 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,52 - 1,41 (m, 1H).
57 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 7,01 (dt, J = 6,1, 1,6 Hz, 2H), 5,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,7, 3,4 Hz, Exemplo 36, 1H), 4,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 525,3 etapa 2 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,84 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 11,1, 6,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 12,8 Hz, 6H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H). 58 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,48 – 7,27 (m, 3H), 7,12 – 7,03 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 2H), 5,92 – 5,69 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 10,3, Exemplo 31 466,5 6,1 Hz, 2H), 3,70 – 3,56 (m, 1H), 3,54 – 3,41 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (dq, J = 12,9, 6,7, 5,4 Hz, 2H), 1,68 (s, 1H), 1,38 – 1,13 (m, 1H).
59 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,48 – 7,25 (m, 3H), 7,18 – 6,97 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 2H), 5,78 (dd, J = 10,6, 3,3 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 2H), 3,69 – Exemplo 31 480,5 3,56 (m, 1H), 3,48 (td, J = 11,1, 6,7 Hz, 1H), 2,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,85 (dq, J = 13,3, 7,1 Hz, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,23 (td, J = 14,0, 12,8, 6,8 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
60 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50 – 7,26 (m, 3H), 7,17 – 7,01 (m, 3H), 6,87 (s, 2H), 5,78 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz, 2H), Exemplo 31 508,5 3,73 – 3,38 (m, 2H), 2,41 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 2,09 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 11,9, 6,6 Hz, 2H), 1,68 (s, 1H), 1,26 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,00 (t, J = 5,8 Hz, 6H).
61 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 (dtd, J = 26,2, 8,3, 7,9, 5,9 Hz, 3H), 7,18 – 7,03 (m, 3H), 6,87 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 5,79 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), Exemplo 31 510,5 4,52 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 9,9, 8,0 Hz, 3H), 3,48 (td, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,86 (dt, J = 12,2, 6,7 Hz, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,41 – 1,07 (m, 1H).
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,49 – 7,23 (m, 3H), 7,09 (s, 2H), 6,87 (s, 2H), Exemplo 31 508,6 5,77 (s, 1H), 4,67 – 4,40 (m, 2H), 3,71 – 3,55 (m, 1H), 3,49 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,94 – 1,75 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).
63 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,49 – 7,24 (m, 3H), 7,20 – 7,03 (m, 3H), 6,98 – 6,80 (m, 2H), 5,82 – 5,68 (m, 2H), 5,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), Exemplo 32 538,3 4,53 – 4,34 (m, 2H), 3,65 – 3,41 (m, 2H), 1,86 (dq, J = 12,1, 6,3 Hz, 2H), 1,71 – 1,56 (m, 1H), 1,26 (qd, J = 11,2, 10,6, 6,7 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
64 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 – 7,27 (m, 3H), 7,21 – 7,04 (m, 3H), 6,94 – 6,81 (m, 2H), 5,80 – 5,66 (m, 2H), 5,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), Exemplo 41 540,3 4,54 – 4,37 (m, 2H), 3,65 – 3,44 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 11,7, 6,0 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 1,27 (qt, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H).
65 (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,71 (br s, 1 H) 7,38 - 7,59 (m, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 2 H) 7,06 - 7,20 (m, 3 H) 6,99 (br d, J=6,26 Hz, 2 H) 5,81(br s, 1 H) 4,64 (br d, J=10,17 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) Exemplo 44 618,5 4,31 (br s, 2 H) 3,73 - 3,88 (m, 1 H) 3,59 (br s, 1 H) 3,03 - 3,18 (m, 1 H) 2,89 (br s, 5 H)2,01 (br d, J=13,89 Hz, 4 H) 1,63 - 1,91 (m, 6 H) 1,58 (br s, 2 H) 1,47 (br s, 1 H)
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,71 (br s, 1 H) 7,46 (br s, 1 H) 7,21 - 7,38 (m, 2 H) 7,05 - 7,19 (m, 3 H) 6,90 - 7,04 (m, 2 H) 5,81 (br s, 1 Exemplo 44 537,5 H)4,51 - 4,71 (m, 1 H) 4,49 - 4,62 (m, 1 H) 3,71 - 3,97 (m, 5 H) 3,36 - 3,71 (m, 5 H) 2,02 (br d, J=11,25 Hz, 2 H) 1,84 (br s, 1 H) 1,48 (br s, 1 H) 67 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,17 - 7,07 (m, 3H), 6,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 9,9, 3,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 10,0 Hz, Exemplo 36, 553,3 1H), 4,44 (ddd, J = 10,0, 6,1, 3,3 etapa 2 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 12,1, 8,0 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 11,6, 11,1, 6,5 Hz, 1H), 3,20 (dq, J = 14,8, 7,1 Hz, 4H), 1,90 (tt, J = 8,2, 3,9 Hz, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,31 (qd, J = 11,2, 6,7 Hz, 1H), 1,06 (dt, J = 10,8, 5,3 Hz, 6H).
68 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (dq, J = 26,0, 8,6, 7,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,83 - 5,75 (m, 2H), 5,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 Exemplo 36, 539,4 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), etapa 2 3,79 (s, 1H), 3,64 (q, J = 10,5 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,15 (q, J = 6,7 Hz, 3H). " 69 (500 MHz, metanol-d4) δ 8,19 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,04 Exemplo 31 528,2 (m, 2H), 5,85 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).
(500 MHz, metanol-d4) δ 8,26 (br m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,52 (br s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,03 Exemplo 31 586,2 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,32 (br s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).
71 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (br m, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,81 (br m, 1H), Exemplo 35 523,3 4,68 (m, 1H), 4,58 (br m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,57 – 3,36 (br m, 4H), 2,02 (br m, 2H), 1,85 (br m, 1H), 1,50 (br m, 1H), 1,40 – 1,10 (br m, 6H).
72 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,73 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,77 (m, 1H), 5,75 (d, 1H, J Exemplo 32 538,3 = 6 Hz), 4,64 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,29 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,11 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,00 (d, 6H, J = 7 Hz).
73 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,81 (m, 1H), 4,66 Exemplo 31 550,2 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,62 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,48 (m, 3H).
(500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 4,99 Exemplo 35 552,2 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 3H), 2,02 (m, 2H), 3H), 1,86 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 75 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 4,65 Exemplo 31 536,2 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,00 (m, 6H), 1,86 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
76 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 – 7,28 (m, 3H), 7,23 – 7,07 (m, 3H), 7,04 – 6,80 (m, 2H), 5,81 – 5,64 (m, 2H), 5,59 (d, J = 6,2 Hz, 1H), Exemplo 32 496,2 4,56 – 4,37 (m, 2H), 3,72 – 3,45 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,90 (dq, J = 12,5, 6,4 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,32 (qd, J = 11,2, 10,8, 6,9 Hz, 1H).
77 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 – 7,30 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 6,97 – 6,83 (m, 2H), 5,76 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 6,3 Exemplo 32 510,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,70 – 3,45 (m, 2H), 2,36 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 (dt, J = 12,4, 6,5 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,31 (qd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 2H), 5,80 - 5,75 (m, 2H), 5,60 (d, J = 6,3 Hz, Exemplo 36, 567,3 1H), 4,55 - 4,46 (m, 2H), 3,68 - etapa 2 3,50 (m, 6H), 3,37 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,91 (dq, J = 12,3, 6,0 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,32 (qd, J = 11,1, 10,5, 6,7 Hz, 1H).
79 (400 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (dddd, J = 19,4, 7,5, 5,8, 3,6 Hz, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 3H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 5,94 - 5,44 (m, 3H), 4,64 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,53 Exemplo 36 648,4 (ddd, J = 10,0, 6,2, 3,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,19 (m, 2H), 3,78 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,60 (td, J = 11,2, 6,7 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 26,6 Hz, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 4H), 1,87 (d, J = 8,1 Hz, 5H), 1,68 (s, 3H), 1,51 (qd, J = 11,7, 11,1, 6,9 Hz, 1H).
80 (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,6 Exemplo 43 554,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,67 (td, J = 12,1, 11,4, 6,7 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 1,96 (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H).
81 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 7,43 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,37 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Exemplo 38 456,2 Hz, 1H), 4,38 (ddd, J = 10,0, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,70 (td, J = 11,1, 7,0 Hz, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 1H).
82 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7.42 (t, J =
6.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 8,4 Hz, 1H),
6.98 (dd, J = 8.5, 5,1 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6,04 -
5.96 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 6,3, 0,8 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9.7, 3.4 Exemplo 30 530,3 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9.7 Hz, 1H),
4.41 (dt, J = 10,0, 5.7 Hz, 1H),
3.93 (t, J = 0,6 Hz, 3H), 3.90 - 3,81 (m, 1H), 3.67 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.0, 6,6 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,54 - 1,39 (m, 1H). 83 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 24,0, 14,6, 7,0 Hz, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,87 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,43 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = Exemplo 31 484,5 10,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,64 (td, J = 11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,07 (dt, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 1,97 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 21,2, 12,2 Hz, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 1H).
84 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,42 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,93 - Exemplo 31 512,5 3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 2,96 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,95 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
85 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,19 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,02 - 5,94 (m, 1H), 5,79 Exemplo 36, (dd, J = 6,3, 0,8 Hz, 1H), 5,37 543,5 etapa 2 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,67 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 15,8 Hz, 6H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 1H).
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 7,43 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,03 - 5,97 (m, 1H), 5,93 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,8, Exemplo 41 574,3 3,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,49 (ddd, J = 11,5, 6,0, 3,3 Hz, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 3H), 3,43 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,49 (dd, J = 11,2, 6,5 Hz, 1H).
87 (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,44 (d, J = 45,4 Hz, 2H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 5,39 (dd, J = 10,1, 3,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = Exemplo 35 513,3 10,1 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 1H), 3,60 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 77,4 Hz, 6H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 1H).
88 (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (s, 1H), 7,36 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 5,40 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 1H), 5,01 (p, J = 6,3 Hz, 1H), Exemplo 34 528,5 4,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 3,93 - 3,79 (m, 1H), 3,63 (td, J = 11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,04 (dt, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 19,0, 11,0 Hz, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 6H).
89 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 5,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,03 - 5,86 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 9,9, 3,3 Hz, 1H), 5,12 - 5,01 (m, 1H), Exemplo 32 558,3 4,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,41 (td, J = 7,9, 6,3, 4,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 1H), 3,64 (td, J = 11,4, 6,7 Hz, 1H), 2,04 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,95 (dt, J = 12,8, 6,6 Hz, 1H), 1,83 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 1H), 1,40 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 6H).
(500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 5,52 - 5,36 (m, 1H), 4,62 (d, J = Exemplo 40 542,3 10,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 11,9, 5,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,06 (q, J = 5,7, 4,7 Hz, 1H), 1,95 (dt, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 1,84 (dd, J = 20,3, 11,1 Hz, 1H), 1,48 (qd, J = 11,5, 6,5 Hz, 1H).
91 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 (s, 1H), 7,42 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,20 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 9,6, 7,5 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,38 (dd, Exemplo 32 572,3 J = 10,0, 3,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,41 (ddd, J = 10,1, 6,2, 3,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 3,65 (td, J = 11,1, 6,7 Hz, 1H), 2,04 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,47 (qd, J = 11,6, 6,7 Hz, 1H).
92 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,82 - 5,73 (m, 2H), 5,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 2H), 4,20 Exemplo 32 544,2 (qq, J = 10,6, 7,1 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 11,8, 8,2 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 11,1, 6,5 Hz, 1H), 1,90 (q, J = 6,2, 5,8 Hz, 2H), 1,72 (q, J = 10,3 Hz, 1H), 1,32 (dd, J = 11,2, 6,6 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 93 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,36 (td, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 5,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), Exemplo 31 526,2 3,53 (dd, J = 10,9, 6,8 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 7,2, 4,2 Hz, 2H), 2,14 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 12,1, 5,9 Hz, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,30 (qd, J = 11,4, 6,6 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
94 (500 MHz, metanol-d4) δ 7,73 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,32 (dq, J = 31,2, 8,3 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), Exemplo 32 514,2 4,67 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,54 (ddd, J = 10,3, 6,1, 3,2 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 12,3, 8,1 Hz, 1H), 3,64 (td, J = 11,2, 6,7 Hz, 1H), 2,03 (ddt, J = 19,8, 13,2, 5,4 Hz, 2H), 1,87 (ddq, J = 19,4, 12,4, 7,4 Hz, 1H), 1,51 (qd, J = 11,7, 6,9 Hz, 1H). 95
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (br t, J=6,87 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 2 H) 7,09 - 7,20 (m, 1 H) 6,84 - 6,92 (m, 1 H) 6,69 -6,84 (m, 2 H) 5,72 - 5,86 (m, 2 Exemplo 30 530,5 H) 5,68 (d, J=6,46 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 4,47 - 4,59 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 3,57 -3,69 (m, 1 H) 1,93 - 2,09 (m, 2 H) 1,76 - 1,91 (m, 1 H) 1,39 - 1,53 (m, 1 H)
96
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,72 (br s, 1 H) 7,55 (br s, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 1 H) 6,87 (br t, J=8,24 Hz, 1 H) 6,73 - 6,83(m, 2 H) 5,83 (br d, J=7,92 Exemplo 35 513,5 Hz, 1 H) 4,69 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,75 - 3,84 (m, 1 H) 3,54 - 3,65 (m, 1 H) 3,13 (br s, 3 H) 3,00 (br s, 3H) 2,01 (br d, J=13,79 Hz, 2 H) 1,84 (br s, 1 H) 1,45 (br s, 1 H)
97 (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,72 (br t, J=6,82 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 2 H) 7,07 - 7,20 (m, 1 H) 6,82 - 6,92 (m, 1 H) 6,72 -6,85 (m, 2 H) 5,83 (dd, J=10,22, 3,42 Hz, 1 H) 4,68 (d, J=10,27 Exemplo 34 544,3 Hz, 1 H) 4,54 - 4,62 (m, 1 H) 4,36 - 4,48 (m, 2 H) 3,76 - 3,85 (m, 1 H) 3,72 (t,J=4,52 Hz, 2 H) 3,59 (td, J=11,26, 6,97 Hz, 1 H) 3,42 (s, 3 H) 1,92 - 2,06 (m, 2 H) 1,75 - 1,89 (m, 1 H) 1,44 (qd, J=11,66, 7,02 Hz, 1 H)
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,72 (br s, 1 H) 7,54 (br s, 1 H) 7,25 - 7,40 (m, 2 H) 7,10 - 7,21 (m, 1 H) 6,87 (br t, J=7,68 Hz, 1 H) 6,75 - 6,83(m, 2 H) 5,84 (br s, 1 H) 4,69 Exemplo 35 553,5 (d, J=10,22 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,73 - 3,85 (m, 1 H) 3,53 - 3,71 (m, 3 H) 3,48 (br s, 1 H) 2,01 (br d, J=15,16 Hz,2 H) 1,83 (br s, 1 H) 1,70 (br s, 5 H) 1,44 (br s, 1 H)
99
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (br t, J=6,85 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,24 - 7,42 (m, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 1 H) 6,72 - 6,94 (m, 3 H) 5,76 -5,86 (m, 2 H) 5,73 (d, J=6,41 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=10,03 Hz, 1 H) Exemplo 32 574,5 4,48 - 4,58 (m, 1 H) 4,23 - 4,44 (m, 2 H) 3,75 - 3,87 (m, 1 H) 3,52 - 3,72 (m, 3 H)3,38 (s, 3 H) 1,92 - 2,07 (m, 2 H) 1,76 - 1,91 (m, 1 H) 1,44 (qd, J=11,52, 6,97 Hz, 1 H)
100
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,72 (br s, 1 H) 7,55 (br s, 1 H) 7,24 - 7,40 (m, 2 H) 7,09 - 7,20 (m, 1 H) 6,87 (br t, J=8,02 Hz, 1 H) 6,73 - 6,82(m, 2 H) 5,82 (br s, 1 H) 4,69 Exemplo 44 568,5 (br d, J=10,27 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,66 - 3,84 (m, 3 H) 3,44 - 3,66 (m, 3 H) 2,66 (br s, 4 H) 2,42 (s, 3 H) 1,93 -2,08 (m, 2 H) 1,83 (br s, 1 H) 1,44 (br s, 1 H)
101
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (br t, J=6,87 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 2 H) 7,09 - 7,21 (m, 1 H) 6,83 - 6,91 (m, 1 H) 6,73 -6,83 (m, 2 H) 5,69 - 5,83 (m, 2 H) 5,63 (d, J=6,41 Hz, 1 H) 4,66 Exemplo 36, 543,5 (d, J=9,83 Hz, 1 H) 4,52 (ddd, etapa 2 J=9,89, 6,13, 3,45 Hz, 1 H) 3,70 - 3,80 (m, 1 H)3,63 (td, J=11,25, 6,80 Hz, 1 H) 2,91 (d, J=7,14 Hz, 6 H) 2,01 (tt, J=12,59, 6,36 Hz, 2 H) 1,76 - 1,92 (m, 1 H) 1,37 - 1,55 (m, 1 H)
(400 MHz, MeOD) δ ppm 7,72 (br s, 1 H) 7,54 (br s, 1 H) 7,23 - 7,41 (m, 2 H) 7,08 - 7,23 (m, 1 H) 6,87 (br t, J=7,75 Hz, 1 H) 6,80 (br d,J=10,07 Hz, 2 H) 5,84 (br s, 1 H) 4,68 (br d, J=10,27 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 4,30 (br s, 2 H) Exemplo 44 636,4 3,74 - 3,88 (m, 1 H) 3,59 (br d, J=6,31 Hz, 1 H) 3,10(br d, J=15,31 Hz, 1 H) 2,87 (br s, 4 H) 2,01 (br d, J=15,41 Hz, 4 H) 1,67 - 1,67 (m, 1 H) 1,67 - 1,90 (m, 5 H) 1,57 (br s, 2 H) 1,44 (br s, 1 H)
103
(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (br t, J=6,98 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,35 - 7,48 (m, 2 H) 7,13 - 7,20 (m, 1 H) 7,00 (t, J=8,29 Hz, 1 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 5,85 (dd, Exemplo 34 528,2 J=10,17, 3,43 Hz, 1 H) 4,89 (dt, J=12,38, 6,16 Hz, 1 H) 4,55 - 4,65 (m, 2 H) 3,63 - 3,69 (m, 1 H) 3,54 (td, J=11,11, 6,86 Hz, 1 H) 2,56 (d, 6H) 1,85 - 1,93 (m, 2 H) 1,27 - 1,38 (m, 2 H)
104
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 – 7,33 (m, 2H), 7,17 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 5,81 (dd, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), Exemplo 42 616,3 5,68 (dd, J = 34,3, 6,5 Hz, 2H), 4,61 – 4,44 (m, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,55 – 3,47 (m, 1H), 1,95 – 1,83 (m, 2H), 1,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,33 – 1,20 (m, 1H),
105 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,85 (t, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, Exemplo 31 484,2 1H), 5,44 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H),
106 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 (s, 1H), 7,39 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,78 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, Exemplo 31 498,2 1H), 4,64 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,41 (m, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 3H).
107 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 (s, 1H), 7,39 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 6,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,41 (m, 1H), Exemplo 31 512,3 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 2,96 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,06 (dt, J = 13,2, 7,0 Hz, 1H), 1,95 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H). 108 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 – 7,34 (m, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 7,04 – 6,95 (m, 1H), 6,79 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,86 – 5,73 (m, Exemplo 32 542,3 2H), 5,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,63 – 4,40 (m, 2H), 3,68 – 3,47 (m, 2H), 2,60 – 2,54 (m, 1H), 1,99 – 1,82 (m, 2H), 1,77 – 1,61 (m, 1H), 1,38 – 1,20 (m, 1H), 1,12 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 6H), 109 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 – 7,34 (m, 2H), 7,26 – 7,15 (m, 1H), 6,99 (td, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 5,85 – 5,75 (m, 2H), 5,66 (d, J = 6,3 Exemplo 32 556,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,48 (ddd, J = 9,9, 6,2, 3,3 Hz, 1H), 3,67 – 3,48 (m, 2H), 1,95 – 1,83 (m, 2H), 1,76 – 1,62 (m, 1H), 1,30 (ddt, J = 17,7, 12,9, 6,7 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H).
110 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (s, 1H), 7,40 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), Exemplo 31 526,3 3,86 (dd, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 3,64 (td, J = 11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,96 (dt, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H). 111 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,43 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (dt, J = 18,8, 9,3 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 2H), 5,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 10,2 Exemplo 31 526,3 Hz, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,63 (td, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,94 (dt, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 10H).
112 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,85 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 5,43 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 10,0 Exemplo 31 528,3 Hz, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 3H), 3,64 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,07 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H).
113 (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (s, 1H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, Exemplo 41 558,3 1H), 4,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,94 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,52 - 1,41 (m, 1H).
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 – 7,34 (m, 2H), 7,26 – 7,15 (m, 1H), 6,99 (td, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 5,85 – 5,75 (m, 2H), 5,66 (d, J = 6,3 Exemplo 32 514,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,48 (ddd, J = 9,9, 6,2, 3,3 Hz, 1H), 3,67 – 3,48 (m, 2H), 1,95 – 1,83 (m, 2H), 1,76 – 1,62 (m, 1H), 1,30 (ddt, J = 17,7, 12,9, 6,7 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H).
115 (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 – 7,33 (m, 2H), 7,23 – 7,14 (m, 1H), 7,05 – 6,95 (m, 1H), 6,77 – Exemplo 34 500,1 6,72 (m, 2H), 5,86 (dd, J = 10,1, 3,5 Hz, 1H), 4,69 – 4,53 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 – 3,52 (m, 2H), 1,98 – 1,82 (m, 2H), 1,72 (s, 1H), 1,29 (dd, J = 18,7, 12,2 Hz, 1H).
116 (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,50 (s, 1H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 2H), 6,86 - 6,79 (m, 1H), 6,78 - 6,72 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 13,3 Hz, 1H), Exemplo 43 554,2 4,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (ddd, J = 10,0, 6,3, 3,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,67 (td, J = 11,9, 6,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 1,96 (dt, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H).
Ensaios e Dados Biológicos
[192] A atividade de um composto de acordo com a presente in- venção pode ser avaliada pelos métodos in vitro e in vivo seguintes. Usando os ensaios de teste descritos aqui, os compostos da invenção exibiram eficácia inibidora de acordo com a Tabela 2. Na Tabela 2, + significa ≥ 1µM; ++ significa < 1µM e ≥ 0,1µM; +++ significa < 0,1µM. Ensaios sobre Minigenoma do Vírus de Influenza (Ensaio sobre RNP)
[193] Para ensaios sobre repórter de minigenoma de virus da in- fluenza A, as células 293T foram transfectadas com vetores de ex- pressão que codificam as proteínas PB2, PB1, PA, NP e um plasmídeo repórter da influenza A Luciferase.
As células foram colhidas em meio de de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) menos Vermelho fenol, suplementado com 10% de FBS (soro bovino fetal) inativado por calor, 1% de piruvato de sódio e 1% de L-glutamina (Cellgro, Manassas, VA). Os cinco plasmídeos foram cotransferidos com reagente de transfecção de Fugene 6 (Promega, Madison, WI) com uma relação de 1:3 de DNA (µg):Fugene 6 (µl), em OptiMEM® (Gibco, Carlsbad, CA). As trans- fecções foram realizadas em densidades celulares de 1,8 x104 célu- las/cavidade em formato de 384 cavidades.
Os compostos foram adicio- nados 2 horas pós-transfecção, e as placas foram incubadas a 37oC, 5% de CO2 durante 48 horas.
Após a incubação, as células foram lisa- das e a produção de luciferase quantificou-se pela adição de Britelite Plus® (Perkin-Elmer, Waltham, MA). Para a medição de toxicidade celu- lar, CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) foi adicionado para tratar as células seguindo as instruções do fabricante.
Tabela 2. Atividade de Compostos Selecionados em múltiplas linhagens de gripe usando o ensaio de RNP Exemplo No.
RNP_Alasca RNP_CAL_ RNP_Hubei EC50 (µM) EC50 (µM) EC50 (µM) 1 +++ +++ +++ 2 ++ ++ ++ 3 +++ +++ +++ 4 ++ +++ +++ 5 ++ ++ ++ 6 ++ ++ ++ 7 ++ ++ ++ 8 +++ +++ +++ 9 ++ ++ +++ 10 +++ +++ +++ 11 +++ +++ +++
12 ++ ++ ++ 13 + + ++ 14 +++ +++ +++ 15 +++ +++ +++ 16 +++ +++ +++ 17 ++ ++ +++ 18 +++ +++ +++ 19 +++ +++ +++ 20 ++ ++ ++ 21 ++ ++ ++ 22 ++ ++ ++ 23 + ++ ++ 24 ++ ++ ++ 25 ++ ++ ++ 26 ++ ++ ++ 27 ++ +++ +++ 28 +++ +++ +++ 29 ++ ++ ++ 30 +++ +++ +++ 31 +++ +++ +++ 32 +++ +++ +++ 33 ++ +++ +++ 34 +++ +++ +++ 35 + + + 36 + + + 38 + + 39 +++ +++ +++ 40 +++ +++ +++ 41 +++ +++
42 ++ ++ ++ 43 +++ +++ +++ 44 ++ ++ +++ 45 +++ +++ +++ 46 + + 47 + + 48 +++ +++ +++ 49 +++ +++ +++ 50 +++ +++ +++ 51 +++ +++ +++ 52 +++ +++ +++ 53 +++ +++ +++ 54 +++ +++ 55 ++ ++ +++ 56 ++ ++ +++ 57 +++ +++ +++ 58 +++ +++ +++ 59 +++ +++ +++ 60 +++ +++ +++ 61 +++ +++ +++ 62 +++ +++ +++ 63 +++ +++ +++ 64 + + 65 + + 66 + + 67 + + + 68 + + + 69 +++ +++ +++ 70 +++ +++ +++
71 ++ ++ ++ 72 +++ +++ +++ 73 +++ +++ +++ 74 +++ +++ +++ 75 +++ +++ +++ 76 +++ +++ +++ 77 +++ +++ +++ 80 +++ +++ +++ 81 + + 82 +++ +++ +++ 83 +++ +++ +++ 84 +++ +++ +++ 85 + ++ ++ 86 +++ +++ +++ 87 + + 88 +++ +++ +++ 89 +++ +++ 90 +++ +++ 91 +++ +++ 92 +++ +++ +++ 93 +++ +++ +++ 95 +++ +++ +++ 96 + + ++ 97 +++ +++ +++ 98 + + + 99 +++ +++ +++ 100 + + ++ 101 + ++ 102 + + +
103 +++ +++ 104 ++ ++ ++ 105 +++ +++ +++ 106 +++ +++ +++ 107 +++ +++ +++ 108 +++ +++ +++ 109 +++ +++ 110 +++ +++ +++ 111 +++ +++ 112 +++ +++ +++ 114 +++ +++ +++ 115 +++ +++ +++ 116 +++ +++ +++

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fór- mula (A): (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é um grupo da fórmula em que a linha pontilhada representa uma ligação que conecta este grupo à Fórmula (A); G é H ou um grupo selecionado de R0, –C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2- O-C(O)R0, –C(RG)2-O-C(O)-OR0, -P(=O)(OR0)2, -(CRG)2-O-P(=O)(OR0)2, –C(O)-N(R0)2, e –C(RG)2-O-C(O)N(R0)2, onde cada R0 é independentemente H ou um grupo selecionado de C1- C6 alquila, fenila, piridila, C3-C7 cicloalquila, e um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel; e cada R0 que não é H é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquila, COOR, fenila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, e um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, e opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de halo, CN, -OH, oxo, amino, C1-4 alquila, fenila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi; e cada RG é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila;
R1 é H, halo, CN, COOR*, -CONR*2, ou C1-C6 alquila que é opcional- mente substituída com um ou dois grupos selecionados de halo, –OR*, e –NR*2; R* é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C6 alquila op- cionalmente substituída com –OR ou –NR2; Z1 é N, e Z2 é C(R)2; ou Z1 é CH, e Z2 é NR, O, S, ou CH2; Z3 é CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, –CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, -CH2-CH2- CH2- ou CX2 em que X é halo; Q é selecionado de –NR-, O, S, SO, e SO2; R2 é selecionado de H, halo, CN, C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, CN, C1- 4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; cada R3 é um substituinte opcionalmente presente em qualquer átomo de carbono do anel contendo Z2 e Z3, e é independentemente selecio- nado de halo, –OR, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, oxo, CN, -NR2, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independen- temente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, - NR2, e C1-4 haloalquila; n é 0-2; Ar1 e Ar2 cada qual independentemente representam um anel fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 het- eroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, e Ar1 e Ar2 são cada quais independentemente substituídos com até três grupos selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; e Ar1 e Ar2 são opcionalmente ligados entre si por uma ligação em ponte da fórmula –C(RL)2-L- para formar um grupo tricíclico, em que Ar1 e Ar2 são cada quais opcionalmente substituídos por até três grupos inde- pendentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; R é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila opcion- almente substituída com até três grupos independentemente seleciona- dos de halo, OH, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e C1-4 haloalquila; L é selecionado de S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 e CF2; e e cada RL é independentemente H ou C1-2 alquila; com a condição de que o composto não seja um composto selecionado de: 12-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2- a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(bis(4-clorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(bis(3-clorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 13-benzidril-4-hidróxi-8,9,10,11-tetra-hidro-7H,13H-pirida- zino[1',6':4,5][1,2,4]triazino[1,2-a][1,2]diazepina-3,5-diona; 13-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,10,11-tetra-hidro-7H,13H- piridazino[1',6':4,5][1,2,4]triazino[1,2-a][1,2]diazepina-3,5-diona; (R)-12-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; (S)-12-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona;
(9aR,10R)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aS,10R)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aS,10S)-10-benzidril-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10R)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aS,10R)-10-((S)-(3-clorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (10aS,11R)-11-benzidril-4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona; 12-benzidril-7-hidróxi-3,4,12,12a-tetra-hidro-2H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazina-6,8-diona; 11-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9-di-hidro-7H,11H-pirazolo[1,2- a]piridazino[1,6-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(1,1-difeniletil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2- a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(bis(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-benzidril-4-hidróxi-10-metil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-benzidril-4-hidróxi-7-metil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-benzidril-4-hidróxi-7,10-dimetil-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipirida- zino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona;
12-(6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hi- dro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(6,11-di-hidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hi- dro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; 12-(7,8-difluoro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-4-hidróxi- 7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5- diona; (S)-12-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-dipiridazino[1,2- a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; (S)-12-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; (R)-12-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10-tetra-hidro-12H-di- piridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,b9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina- 3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluoro-2-metilfenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona;
(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluoro-2-metilfenil)(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(2-metoxifenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-(bis(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona;
(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(3,4,5-trifluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2-fluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluoro-2-metilfenil)(2-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona;
(9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(3,4,5-trifluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10R)-10-((S)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona;
(9aR,10S)-10-((S)-(4-fluoro-2-metilfenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(2,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10R)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-difluorofenil)(3,5-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-(bis(3,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-(bis(2,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hi- dro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona;
(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluoro-2-metilfenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona;
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-2- (hidroximetil)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorofenil)(3,5-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona;
(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-difluorofenil)(3,4-difluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; 10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 4-((R)-(3-fluorofenil)((9aR,10S)-4-hidróxi-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-10-il)metil)ben- zonitrila; (9aR,10S)-10-((S)-(4-clorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3-clorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(2-bromofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(2-bromofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3-fluorofenil)(o-tolil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10- tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; (9aR,10S)-10-((S)-(3-clorofenil)(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona;
(9aR,10S)-10-((R)-(3-clorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,7- dimetil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; (9aR,10R)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,7- dimetil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; (7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7- metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; (7S,9aR,10R)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7- metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; (7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7- metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; (7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-fluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7- metil-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]pirida- zina-3,5-diona; (8S,9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8-metóxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (8R,9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8-metóxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona; (10aR,11S)-11-benzidril-4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona;
11-benzidril-4-hidróxi-7,8,9,10,10a,11-hexa-hidropirido[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 11-(bis(3-fluorofenil)metil)-4-hidróxi-7,8,9,10,10a,11-hexa-hidropir- ido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 11-benzidril-4-hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona; 11-benzidril-4-hidróxi-7-metil-7,8,9,10,10a,11-hexa-hidropir- ido[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona; 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-ila; 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-ila; acetato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-ila; isobutirato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-ila; isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-ila; etil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)etila; etil carbonato de (S)-((12-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,7,8,9,10-hexa-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazin-4- il)óxi)metila;
(2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazin-4-il)óxi)metila; etil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)etila; metil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)metila; etil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)metila; metil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)metila; etil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)metila; isopropil carbonato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)metila; metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(fenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)metila; pivalato de (((9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)metila; metil carbonato de (S)-((12-(bis(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,7,8,9,10-hexa-hidro-12H-dipiridazino[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]triazin-4- il)óxi)metila;
L-valinato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-il)óxi)metila; dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin- 4-ila; etil(metil)carbamato de (((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piri- dazin-4-il)óxi)metila; 2-(((((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)(etóxi)fosforil)óxi)acetato de metila; 2-((((((9aR,10S)-10-(bis(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é selecionado de R0, –C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2- O-C(O)R0, –C(RG)2-O-C(O)-OR0, –C(O)-N(R0)2, e –C(RG)2-O- C(O)N(R0)2, onde cada R0 é independentemente H ou C1-C4 alquila que é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquila, fenila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1- 4 haloalcóxi e um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que G é selecionado de R0, –C(O)R0, –C(O)-OR0, -C(RG)2-
O-C(O)R0, e –C(RG)2-O-C(O)-OR0, onde cada R0 é independentemente H ou um grupo selecionado de C1-C4 alquila, e cada RG é H ou C1-C4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que G é selecionado de – C(O)R0, –C(O)-OR0, -CH2-O-C(O)R0, e –CH2-O-C(O)-OR0, em que cada R0 é C1-C4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Z2 é CH2, Z3 é CH2 ou CX2 em que X é halo, n é 0, 1 ou 2, e cada R3 é Me; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é H, halo, CN, COOR*, -CONR*2, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de –OR* e –NR*2, C1- C4 haloalquila; R* é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C6 alquila op- cionalmente substituída com –OR ou –NR2; Z1 é N, e Z2 é C(R)2; ou Z1 é CH, e Z2 é NR, O, S, ou CH2; Z3 é CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, –CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, -CH2-CH2- CH2- ou CX2 em que X é halo; Q é selecionado de –NR-, O, S, SO, e SO2; R2 é selecionado de H, halo, CN, C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, CN, C1- 4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; cada R3 é um substituinte opcionalmente presente em qualquer átomo de carbono do anel contendo Z2 e Z3, e é independentemente selecio- nado de –OR, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, oxo, CN, -NR2, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com até três grupos independente- mente selecionados de halo, CN, C1-4 alquila, -OR, C1-4 haloalcóxi, -NR2, e C1-4 haloalquila; n é 0-2; Ar1 e Ar2 cada qual independentemente representam um anel fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 het- eroátomos selecionados de N, O e S como membros de anel, e são cada quais independentemente substituídos com até três grupos se- lecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; e Ar1 e Ar2 são opcionalmente ligados entre si por uma ligação em ponte da fórmula –C(RL)2-L- para formar um grupo tricíclico, em que Ar1 e Ar2 são cada quais opcionalmente substituídos por até três grupos independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; R é independentemente, em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila opcion- almente substituída com até três grupos independentemente seleciona- dos de halo, OH, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e C1-4 haloalquila; L é selecionado de S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 e CF2; e cada RL é independentemente H ou C1-2 alquila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Z1 é CH.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é N.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Z2 é CH2.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 6 ou 8 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z3 é CH2 , –CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-, -CH2-O-, O ou CX2 em que X é halo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z3 é CH2 ou CX2 em que X é halo.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5 ou 8 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ar1 e Ar2 são ambos fenila e são cada quais independentemente substituídos com até três grupos seleciona- dos de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2- 4 alcina, e CN.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: ou em que Y representa um grupo selecionado de e em que cada Ry é independentemente selecionado de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alcina, e CN; e cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula ou ou em que Z1 é N ou CH; e Z3 é CH2 ou –CH2-CH2- ou CX2 em que X é halo.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ar1 e Ar2 são ambos fenila, e Ar1 e Ar2 são independentemente opcionalmente substituídos com um ou três grupos independentemente selecionados de F, Cl, e C1-C4 alquila.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que G é selecionado de:
Estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é de uma fórmula selecionada de:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que é selecionado de: Exemplo Nº Estrutura Nome 1 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona 2 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
3 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
4 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
5 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
6 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(2-metoxifenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
7 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
8 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)- 4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
9 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(3-metoxifenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
10 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(m-tolil)metil)-4-hidróxi- 8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2- b]piridazina-3,5-diona
11 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluoro-2-metilfenil)(3- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
12 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluoro-3-metilfenil)(3- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
13 (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorofenil)metil)-8,8-difluoro-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
14 (10aR,11S)-11-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4- hidróxi-7,8,10a,11-tetra-hidro-10H-pirida- zino[1',6':4,5]pirazino[2,1-c][1,4]oxazina-3,5-diona
15 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-metilfenil)(3- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
16 (9aR,10S)-4-hidróxi-10-((R)-fenil(2,3,6-tri- fluorofenil)metil)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
17 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluoro-3-metilfenil)(o-tolil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
18 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-metilfenil)(4- fluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
19 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-metilfenil)(fenil)metil)-4- (l1-oxidanyl)-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
20 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
21 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometil)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
22 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
23 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(4-(trifluo- rometóxi)fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
24 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(3-metoxifenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
25 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorofenil)(2-metoxifenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
26 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metil)-4- hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
27 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(3,4- difluorofenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
28 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(2-fluorofenil)metil)- 4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
29 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorofenil)(3-metoxi- fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
30 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
31 Isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
32 isobutirato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
33 metil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)etila
34 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
35 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
36 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
37 L-valinato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
38 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4- metóxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
39 3-metóxi-3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
40 2-metóxi-2-metilpropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
41 2-metóxi-2-metilpropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
42 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)- 3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pir- rolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metóxi)car- bonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila
43 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-4-((5- metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra-hidro- 7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
44 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
45 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(3,4- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
46 (2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
47 etil(metil)carbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
48 piperidina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
49 ((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-di- oxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il) carbonato de terc-butila
50 (2-metoxietil) carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
51 etil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
52 isopropil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
53 etil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
54 metil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
55 ((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5- dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metil) carbonato de terc- butila
56 etil carbonato de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)etila
57 dimetilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
58 acetato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
59 Propionato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
60 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
61 3-metoxipropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
62 pivalato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
63 pivalato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
64 3-metoxipropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
65 [1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
66 morfolina-4-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
67 dietilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
68 etil(metil)carbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
69 benzoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
70 metil ftalato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
71 dietilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
72 3-metilbutanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
73 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetato de (9aR,10S)-10- ((R)-(2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
74 carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il (tetra-hidro-2H-piran-4-ila)
75 tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
76 acetato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
77 propionato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
78 morfolina-4-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
79 [1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de (((9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(fenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
80 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)- 4-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona
81 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)- 4-metóxi-8,9,9a,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazina-3,5-diona
82 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
83 Acetato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
84 isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
85 dimetilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
86 (2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
87 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
88 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
89 isopropil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
90 2-metóxi-2-metilpropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
91 ((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metil) carbonato de terc-butila
92 etil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
93 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(4-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
94 acetato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(4- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
95 metil carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
96 dimetilcarbamato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
97 (2-metoxietil) carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
98 piperidina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
99 (2-metoxietil) carbonato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
100 4-metilpiperazina-1-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
101 dimetilcarbamato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
102 [1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de (9aR,10S)-10-((R)- (2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo- 3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pi- razino[1,2-b]piridazin-4-ila
103 isopropil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
104 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metóxi)carbonil)óxi)-2-metilpropanoato de metila
105 acetato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
106 propionato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
107 isobutirato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
108 isobutirato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
109 pivalato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
110 3-metilbutanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
111 pivalato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-ila
112 3-metoxipropanoato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila
113 3-metoxipropanoato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- il)óxi)metila
114 acetato de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3- fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexa-hidro-7H- pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4-il)óxi)metila
115 metil carbonato de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3- difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10- hexa-hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazin-4- ila e 116 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorofenil)(3-fluorofenil)metil)- 4-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metóxi)-8,9,9a,10-tetra- hidro-7H-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5- diona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
24. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais coagentes terapeuti- camente ativos.
25. Método de tratamento de influenza, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de influenza.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medica- mento para o tratamento de influenza.
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