FR2901795A1 - Derives de pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 le trait en pointillés entre les positions 2 et 3 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 3 et 4 du cycle représente une liaison, représente et représente dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ou le trait en pointillés entre les positions 3 et 4 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 2 et 3 du cycle représente une liaison, représente et représente dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C6 ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Elle concerne également un procédé de préparation de ce composé, une composition pharmaceutique ou cosmétique le comprenant et son utilisation en thérapie, en particulier en tant qu'hypnotique.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de

pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-biindoles, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux 2 0 voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % 25 du principe actif. Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR-A-2 658 3 0 818, FR-A-2 689 124).

La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés de pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indoles. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui présentent des activités pharmacologiques.

Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, dormant successivement deux dérivés de (3-carboline, à savoir le 6-méthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-(3-carboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-lméthylène-3,4-dihydro-(3-carboline, appelée valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch.Bioch.Bioph., 94, 1961, 2 0 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution 25 de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psycho-stimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité 30 hypnotique, comme le montre le tableau III ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. Son activité psycho-stimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau III ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de 13-carboline, et donc de la mélatonine, ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent 2 0 d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu 25 de sommeil paradoxal (voir tableau III ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts 30 pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux valentonergiques : les dérivés de pyrimidino [1',6'-1,2] pyrido [3,4-b] indoles. Le rôle du système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques a2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques a2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance . Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil.

En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil.

La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux valentonergiques dérivés des pyrimidino [1',6'-1,2] pyrido [3,4-b] indoles ainsi que leur utilisation seul ou en association à titre de médicament.

La présente invention concerne donc un pyrimidino [1',6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole de formule générale (I) suivante: dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3, ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; le trait en pointillés entre les positions 2 et 3 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 3 et 4 du cycle représente une liaison, ùR4 représente =O et ùR 5 représente R 5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3 ou le trait en pointillés entre les positions 3 et 4 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 2 et 3 du cycle représente une liaison, ùR 5 représente ù o et -R 4 représente R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, avantageusement un atome de chlore, un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en C1-C3, ou un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement en C1-C3; 2 0 ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, 25 les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec- RI 7 (I) butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle ou éthyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre 2 0 chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité 2 5 opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que 3 0 pharmaceutique humaine.

On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, 1'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, d'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H20, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates.

Ces nouveaux composés selon l'invention sont des structures hétérocycliques qui se rattachent aux deux hétérocycles fondamentaux de structures générales (I') et (II') suivantes : 8 2 - le 2H,12H-pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole (I') et - le 4H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole (II'). Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures pyrimidino[1',6'-2 5 1,2]pyrido[3,4-b]indoles pyrido[3,4-b]indoliques Avantageusement, ces composés se répartissent dans les deux groupes suivants : 1) 6,7-dihydro-2H, 1 2H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indol-2-ones (II). 2) 6,7-dihydro-4H, 12H-pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indol-4-ones (III). 9 10 Ainsi la présente invention a également pour objet un pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) et (III) suivantes : R1 ---"-, R1 NVR5 I R2 R3 II /~~ N O I I III dans lesquelles R1 à R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Avantageusement, le pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules 1 à 24 suivants : H MeO 1 2 R4 O H ~/~ ~NN CH3 MeO 3 4 5 6 MeO MeO 7 8 9 10 MeO 11 12 MeO 13 14 MeO 15 16 H MeO 17 18 ci 19 20 ci MeO MeO 21 22 OMe et 23 24

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention par cyclisation du 10 composé de formule générale (IV) suivante : R1 H2 IV dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) avec l'orthoester d'acide aliphatique de formule générale (V) suivante : OC2H5 R5 OC2H5 OC2H5 (V)

15 dans laquelle R5 est tel que défini dans la la formule générale (II). Avantageusement la cyclisation est réalisée par chauffage au reflux dans le réactif en excés. De façon avantageuse, les composés de formule générale (II) sont isolables soit sous forme de bases, soit sous forme de sels d'acides physiologiquement acceptables tels que l'acide méthane sulfonique.

Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant : OCZH5 R1 /--,, R5 OC2H5 OC2H5 Elle concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention dans lequel R4 représente un atome de chlore par chlorodéshydroxylation au moyen de POC13 du composé de formule 10 générale (VI) suivante : VI dans laquelle RI à R3 sont tels que définis dans la formule générale (III). Avantageusement le composé de formule générale (VI) est obtenu par cyclisation du composé de formule générale (IV) tel que défini ci-dessus avec le carbonate de 15 diéthyle, avantageusement en présence d'éthylate de sodium dans de l'éthanol, de façon avantageuse au reflux. La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention dans lequel R4 ne représente pas un atome de chlore par substitution du composé de formule générale (III) selon la 20 présente invention dans lequel R4 représente un atome de chlore avec un alcoolate de sodium de formule générale (VII) suivante : R4ONa (VII) R5 N R2 NH2 N R3 IV n R1 R1 dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule générale (III) et ne représente pas un atome de chlore.

Ainsi ces procédés peuvent être représenté par le procédé de synthèse suivant :

0CZHe O OC2H5 NH2 IV VI R1 POC13 CI R1 R4ONa R1 R4 Un autre objet de la présente invention est l'association d'un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante R16 ù N O N R18 H R17 H MeO VIII VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en C1-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités de pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, le pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T112 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T],2 z) inférieure à 2 heures. Il est également possible d'administrer un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que le pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention s'élimine. Avantageusement le pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la

présente invention est présent dans l'association en une quantité en poids supérieure à celle de l'antagoniste.

De façon avantageuse le pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VlIlbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO 20 MeO MeO MeO et H ou le composé de formule Ibis N 1 H (Ibis). MeO La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) N R16 O N H R17 R18 H MeO VIII VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VIIIbis est administré le matin.

La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention ou une association selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammiferes, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale.

La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.

La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

Un autre objet de la présente invention est un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson.

Enfin, la présente invention concerne l'utilisation du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou 3 0 l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

Les exemples de préparations des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatifs, non limitatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour préparer les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été déterminées selon les méthodes spectrométriques usuelles : infrarouge, RMN, spectrométrie de masse.

EXEMPLE I : 6,7-DIHYDRO-2H,12H-PYRIMIDINO[l',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOL-2-ONES (composés de formule générale II) Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I R1 Exemple R3 R5 R1 R2 1 H H. H H 2 H H OCH3 H 3 H H H CH3 4 H H OCH3 CH3 5 H CH3 H H 6 H CH3 H CH3 7 H CH3 OCH3 CH3 8 H CH3 OCH3 H 9 H C2H5 H H Exemple R3 R5 R1 R2 10 CH3 H H H 11 CH3 H H CH3 12 CH3 H OCH3 H 13 CH3 CH3 H H 14 CH3 CH3 OCH3 H 15 CH3 C2H5 H H 16 CH3 C2H5 OCH3 H 17 C6H5 H H H 18 C6H5 H OCH3 H Exemple 1 : 6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l ,6'-1,2]pyrido[3, 4-b] indol-2-one Une solution de 1-(1-carboxamidométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4- b]indole (1,8 g, 7,93 mmol) dans 35 ml d'orthoformiate d'éthyle est chauffée au reflux avec agitation pendant 40 min. Après refroidissement, on essore le précipité formé. On le purifie par mise en suspension dans 30 ml de chloroforme et chauffage au reflux 15 min. Après filtration, on lave avec le diéthyléther. On obtient une poudre beige (0,9 g, 50 %). F > 260 C. IR (KBr) : 3193 (NH), 1642 (CO), 1600 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 11,88 (1H, NH), 8,44 (1H, H4), 7,68 (1H, H8), 7,51 (1H, Hil), 7,33 (1H, H10), 7,15 (1H, 119), 6,44 (1H, Hl), 4,27 (2H, CH2-6), 3,19 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 237 (M+), 236, 209, 208. B) Méthane sulfonate A une solution de 6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido-[3,4-b]indol-2- one (1 g, 4,2 mmol) dans 50 ml d'éthanol anhydre, on ajoute sous agitation l'acide méthane sulfonique (1 g, 10 mmol) goutte à goutte. On agite pendant 1 h à 20 C. On essore le précipité et on le lave avec le diéthyléther. On obtient un solide jaune orangé (1,18 g, 80 %). F > 260 C. IR (KBr) : 3287 (NH), 1692 (CO). RMN 1H (DMSO) : 12,06 (1H, NH), 9,34 (1H, H4), 7,69 (1H, H8), 7,49 (1H, H11), 7,35 (1H, H10), 7,14 (1H, H9), 6,87 (1H, Hl), 4,42 (2H, CH2-6), 3,25 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H).

Exemple 2 : 6,7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[ l',6'-1,2]pyrido-[3,4-b1 indol-2-one, méthane sulfonate A) 6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[1 ', 6'-1,2]pyrido(3,4-bJindol-2one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidométhylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b] indole (790 mg, 3 mmol) dans 35 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 1 h 30. On obtient une poudre orange. F(déc.) = 225 C. IR (KBr) : 3192 (NH), 1639 (CO), 1594 (C=N). RMN 'H (DMSO) : 11,67 (1H, NE), 8,39 (1H, H4), 7, 34 (1H, H1l), 7,0 (1H, H8), 6,99 (1H, H10), 6,91 (1H, H1), 4,20 (2H, CH2-6), 3,76 (3H, CH3O), 3,10 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 267 (M+), 266, 239. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3406 (NH), 1681 (CO).

RMN 'H (DMSO) : 11,95 (1H, NH), 9,34 (1H, H1), 7,41 (1H, H11), 7,14 (1H, H8), 6,99 (1H, H10), 6,81 (1H, H1), 4,41 (2H, CH2-6), 3,78 (3H, CH3O), 3,22 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H).

Exemple 3 : 6,7-dihydro-12-méthyl-2H,12H-pyrimidino[1',6'-1,21pyrido-[3,4-bl indol -2-one, méthane sulfonate A) 6, 7-dihydro-12-méthyl-2H,12M pyrimidino[1.6'-1,2]pyrido[3,4-bJindol-2-one Une solution de 1-(1-carboxamidométhylidène)-9-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido [3,4-b]indole (4 g, 17,1 mmol) dans 60 ml d'orthoformiate de triéthyle est chauffée au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, le précipité est essoré et purifié par lavage au diéthyléther à l'ébullition. On obtient un solide orange (2,4 g, 56 %). F > 260 C. IR (KBr) : 3412 (NH), 1635 (CO), 1611 (C=N). RMN 'H (CDC13) : 8,18 (1H, H4), 7,51 (1H, H8), 7,31 (2H, H10, H11), 7,13 (1H, H9), 6,43 (1H, H1), 4,08 (2H, CH2-6), 3,85 (3H, CH3N), 3,13 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 251 (M+), 250, 236, 208.

B) Méthane sulfonate On obtient un solide jaune orangé. F > 260 C. IR (KBr) : 3422 (NH), 1712 (CO), 1654 (C=N). RMN 'H (DMSO) : 9,28 (1H, H4), 7,70 (1H, H8), 7,60 (1H, H1 l), 7,41 (1H, H9), 7,18 (1H, H10), 7,60 (1H, Hll), 7,41 (1H, H10), 7,18 (1H, H9), 6,89 (1H, H1), 4,35 (2H, CH2-6), 3,98 (3H, CH3N), 3,24 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H).

Exemple 4 : 6,7-dihydro-9-méthoxy-12-méthyl-2H,12H-pyrimidino[1',6'-1,2] pyrido[3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 6, 7-dihydro-9-m éthoxy-12-méthyl-2H,12H-pyrimidino[) ; 6'-1,2J[3,4-b] indol-2- 3 0 one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -(1 -c arbox ami dom éthyl i dène)-6-méthoxy-9-méthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydropyri do [3,4-b]indole (1,4 g, 5 mmol) dans 50 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 2 h. On obtient une poudre marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3184 (NH), 1648 (CO). RMN 1H (DMSO) : 8,28 (1H, H4), 7,39 (1H, H8), 7,29 (1H, H11), 6,91 (1H, H10), 6,38 (1H, Hl), 4,16 (2H, CH2-6), 3,83 (3H, CH3N), 3,78 (3H, CH3O), 3,14 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 281 (M+), 266, 238. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3278 (NH), 1696 (CO).

RMN 1H (DMSO) : 9,14 (1H, H4), 7,49 (1H, H11), 7,20 (1H, H8), 7,06 (1H, H10), 6,83 (1H, H1), 4,37 (2H, CH2-6), 3,95 (3H, CH3N), 3,83 (3H, CH3O), 3,24 (3H, CH2-7).

Exemple 5 : 4-méthyl-6,7-dihydro-1H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyridoj3,4-b] indol-2-one, méthane sulfonate A) 4-méthyl-6, 7-dihydro-1H,12H pyrimidino[11,6'-1,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (2 g, 8 mmol) dans 40 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 2 h 30. On obtient un solide 2 0 marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3419 (NH), 1637 (CO), 1608 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,84 (1H, NH), 7,71 (1H, H8), 7,50 (1H, H11), 7, 34 (1H, H10), 7,16 (1H, H9), 6,43 (1H, H1), 4,28 (2H, CH2-6), 3,41 (1H, NH), 3,24 (2H, CH2-7), 2,77 (3H, CH3SO3H), 2,58 (3H, CH3). B) Méthane sulfonate 25 On obtient une poudre marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3419 (NH), 1688 (CO). RMN 'H (DMSO) : 12,02 (1H, NH), 7,71 (1H, H8), 7,50 (1H, H11), 7,35 (1H, H10), 7,14 (1H, H9), 6,84 (1H, H1), 4,38 (2H, CH2-6), 3,41 (1H, NH), 3,24 (2H, CH2-7), 2,77 (3H, CH3SO3H), 2,31 (3H, CH3C). SM (m/z) : 237 (M+), 236, 222, 194. 30 Exemple 6 : 4,12-diméthyl-6,7-dihydro-1 H,12H-pyrimidino[ l',6'-1,2lpyrido-[3,4 - b] indol-2-one, méthane sulfonate A) 4,12-diméthyl-6, 7-dihydro-1H,12H pyrimidino[1, 6'-1,2]pyrido[3, 4-bJindol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthylpyrido[3,4-b]indole (900 mg, 3,39 mmol) dans 40 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 2 h 30. On obtient un solide beige. F > 260 C. IR (KBr) : 1634 (CO). RMN 'H (DMSO) : 7,64 (1H, H8), 7,56 (1H, H11), 7,32 (1H, H10), 7,10 (1H, 1-19), 6,29 (1H, H1), 4,13 (2H, CH2-6), 3,92 (3H, CH3N), 3,07 (2H, CH2-7), 2,45 (3H, CH3C). SM (m/z) : 265 (M+), 250, 235. B) Méthane sulfonate On obtient un solide rose. F > 260 C. IR (KBr) : 3384 (NH), 1696 (CO), 1609 (C=C). RMN 'H (DMSO) : 7,76 (1H, H8), 7,65 (1H, H1 l), 7,42 (1H, H10), 7,19 (1H, H9), 6,87 (1H, H1), 4,32 (2H, CH2-6), 3,98 (3H, CH3N), 3,21 (2H, CH2-7), 2,84 (3H, CH3SO3H), 2,30 (3H, CH3C).

Exemple 7 : 4,12-diméthyl-6,7-dihydro-9-méthoxy-1 H,12H-pyrimidino-[ 1',6'-1,2] pyrido{3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 4, 12-dim éth yl- 6, 7-dihydro-9-méthoxy- 1 H,12H-pyrimidino-[1, 6'-1, 2]pyrido-[3, 4 -b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -c arb ox ami dom éthyl i dène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthylpyrido [3,4-b]indole (300 mg, 1,1 mmol) dans 15 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 2 h.

On obtient un solide beige. F > 260 C. IR (KBr) : 1652 (CO), 1628 (C=C). RMN 'H (DMSO) : 7,45 (1H, H11), 7,12 (1H, H8), 6,94 (1H, H10), 6,25 (1H, Hl), 4,09 (2H, CH2-6), 3,86 (3H, CH3N), 3,78 (3H, CH3O), 3,02 (2H, CH2-7), 2,46 (3H, CH3C). SM (m/z) : 295 (M+), 266, 242. B) Méthane sulfonate On obtient un solide violet. F > 260 C. IR (KBr) : 3411 (NH), 1706 (CO), 1633 (C=C).

Exemple 8 : 4-méthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-1 H,12H-pyrimidino [ l',6'-1,2lpyrido f 3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 4-méthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-1 H,12H-pyrimidino[1 , 6'-1, 2]pyrido[3, 4-b] indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage d'une solution de 6-méthoxy- 1 -(1 -carboxamidométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro [3,4-b]indole (840 mg, 3,3 mmol) dans 40 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 3 h au reflux. On obtient un solide jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3435 (NH), 1634 (CO), 1610 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,60 (1H, NH), 7,31 (1H, Hi l), 7,10 (1H, H8), 6,88 (1H, H10), 6,31 (1H, Hl), 4,18 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,37 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C). SM (m/z) : 281 (M+), 280, 266, 238, 199. B) Méthane sulfonate On obtient un solide rouge. F > 260 C. IR (KBr) : 3485 (NH), 1692 (CO), 1616 (C=C).

Exemple 9 : 4-éthyl-6,7-dihydro-1H,12H-pyrimidino[1',6'-1,2lpyrido[3 ,4-b]indol-2 -one, méthane sulfonate A) 4-éthyl-6, 7-dihydro-1 H,12H pyrimidino[l , 6'-1, 2]pyrido[3, 4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,2 g, 4,52 mmol) dans 50 ml d'orthopropionate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre beige. F > 260 C. IR (KBr) : 3388 (NH), 1662 (CO), 1638 (C=C). SM (m/z) : 265 (M+), 264, 249, 223. B) Méthane sulfonate On obtient un solide marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3412 (NH), 1707 (CO), 1642 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 12,04 (1H, NH), 7,71 (1H, H8), 7,50 (1H, H11), 7,35 (1H, H10), 7,14 (1H, H9), 6,85 (1H, Hl), 4,45 (2H, CH2-6), 3,07 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H), 2,39 (2H, CH2CH3), 1,31 (3H, CH3CH2).

3 0 Exemple 10 : 1-méthyl-6,7-dihydro-1H,12H-pyrimidino[1',6'-1,21pyrido[3,4-b] indol-2-one, méthane sulfonate A) 1-méthyl-6,7-dihydro-1H,12Hpyrimidino[1 ,6'-1,2]pyrido[3, 4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -(1 -carbox amidoéthylidène)-1,2,3 ,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4-b]indole (420 mg, 1,7 mmol) dans 5 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 3 h. On obtient un solide jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3268 (NH), 1669 (CO), 1631 (C=N). RMN 'H (DMSO) : 11,15 (1H, NH), 8,35 (1H, H4), 7,63 (1H, H8), 7,56 (1H, H11), 7,26 (1H, H10), 7,10 (1H, H9), 4,14 (2H, CH2-6), 3,10 (2H, CH2-7), 2,31 (3H, CH3C). SM (m/z) : 251 (M+), 250, 236, 223, 222, 196. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3376, 3262 (NH), 1692 (CO), 1661 (C=N). RMN 'H (DMSO) : 11,40 (1H, NH), 9,26 (1H, H4), 7,69 (1H, H8), 7,58 (1H, H11), 7,34 (1H, H10), 7,16 (1H, H9), 4,35 (2H, CH2-6), 3,42 (2H, CH2-7), 2,33 (3H, CH3C).

Exemple 11 : 1,12-diméthyl-6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[1',6'-1,21pyrido-3,4-b] indol-2-one, méthane sulfonate A) 1,12-diméthyl-6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[1 ,6'-1,2]pyrido[3, 4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution 2 0 de 1 -(1 -carboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthylp yri do[3,4-b]indole (1 g, 3,9 mmol) dans 25 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre jaune. F = 260 C. IR (KBr) : 1606 (CO). RMN 'H (DMSO) : 8,48 (1H, H4), 7,67 (1H, H8), 7,56 (1H, Hl1), 7,33 (1H, H10), 7,17 (1H, H9), 4,03 (2H, CH2-6), 3,63 (3H, CH3N), 3,06 (2H, CH2-7), 2,09 (3H, CH3C). SM (m/z) : 265 25 (M+), 264, 250, 237, 236, 210. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre jaune. F = 266 C. IR (KBr) : 3368 (NH), 1693 (CO), 1657 (C=N). RMN 'H (DMSO) : 9,30 (1H, H4), 7,73 (1H, H8), 7,60 (1H, Hl), 7,41 (1H, H10), 7,22 (1H, H9), 4,22 (2H, CH2-6), 3,66 (3H, CH3N), 3,16 (2H, CH2-7), 2,49 3 0 (3H, CH3SO3H), 2,21 (3H, CH3C).

Exemple 12 : 1-méthyl-6,7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[1',6'-1,2] pyrido [3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate A) 1-méthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H pyrimidino[l , 6'-1, 2]pyrido[3, 4-b] indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidoéthylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b] indole (1,4 g, 5 mmol) dans 40 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 2 h. On obtient une poudre jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3116 (NH), 1630 (CO), 1592 (C=N). RMN'H (DMSO) : 11,01 (1H, NH), 8,34 (1H, H4), 7,44 (1H, H11), 7,10 (1H, H8), 6,90 (1H, H10), 4,13 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,08 (2H, CH2-7), 2,28 (3H, CH3C). SM (mlz) : 281 (M+), 280, 266, 253, 238, 210, 199. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre jaune ocre. F > 260 C. IR (KBr) : 3221 (NH), 1685 (CO), 1660 (C=N). RMN'H (DMSO) : 11,26 (1H, NH), 9,22 (1H, H4), 7,49 (1H, Hil), 7,15 (1H, H8), 6,98 (1H, H10), 4,31 (2H, CH2-6), 3,65 (3H, CH3O), 3,19 (2H, CH2-7), 2,29 (3H, CH3C).

Exemple 13 : 1,4-diméthyl-6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido-[3,4- b] indol-2-one, méthane sulfonate A) 1,4-diméthyl-6,7-dihydro-2H,12Hpyrimidino[1,6'-1,2]pyrido-[3,4-b] indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-pyrido[3,4-b]indole (900 mg, 3,39 mmol) dans 45 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 3 h. On obtient un solide beige.

F > 260 C. IR (KBr) : 3413 (NH), 1624 (CO), 1590 (C=N). RMN 'H (DMSO) : 11,07 (1H, NH), 7,55 (1H, H8), 7,25 (1H, H11), 7,11 (1H, H10), 7,07 (1H, H9), 3,74 (2H, CH2-6), 3,06 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C), 2,29 (3H, CH3C). SM (m/z) : 265 (M+), 264, 250, 237, 222. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre rouge. F > 260 C. IR (KBr) : 3358 (NH), 1698 (CO), 1630 (C=N). RMN'H (DMSO) : 11,33 (1H, NH), 7,72 (1H, H8), 7,59 (1H, H11), 7,33 (1H, H10), 7,16 (1H, H9), 4,27 (2H, CH2-6), 3,19 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H), 2,41 (3H, CH3C), 2,30 (3H, CH3C).

Exemple 14 : 1,4-diméthyl-6,7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2] pyrido [3,4-bJindol-2-one, méthane sulfonate A) 1,4-diméthyl-6,7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[1;6'-1,2]pyrido-[3, 4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carbox ami doéthyl idène)-6-méthoxy-1,2, 3 ,4-tétrahydrop yrido [3 ,4-b]indole (1,5 g, 5 mmol) dans 45 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 2 h 30. On obtient un solide jaune. F = 180 C. IR (KBr) : 3171 (NH), 1614 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,93 (1H, NH), 7,30 (1H, H11), 7,11 (1H, H8), 6,88 (1H, H10), 4,01 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,04 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C), 2,27 (3H, CH3C). SM (m/z) : 295 (M+), 268, 266, 223.

B) Méthane sulfonate On obtient une poudre marron. F > 260 C. IR (KBr) : 3408 (NH), 1668 (CO), 1625 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,26 (1H, NH), 7,48 (1H, H11), 7,20 (1H, H8), 6,99 (1H, H10), 4,29 (2H, CH2-6), 3,79 (3H, CH3O), 3,17 (2H, CH2-7), 2,49 (2H, CH3C), 2,29 (3H, CH3C).

Exemple 15 : 1-méthyl-4-éthyl-6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[1',6'-1,21 pyrido [3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 1-méthyl-4-éthyl-6, 7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[) , 6'-1, 2]pyrido[3, 4-b]-indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (3 g, 12,4 mmol) dans 90 ml d'orthopropionate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre beige. F > 260 C. IR (KBr) : 3162 (NH), 1608 (CO). RMN 1H (DMSO) : 11,06 (1H, NH), 7,63 (1H, H8), 7,54 (1H, H11), 7,23 (1H, H10), 7,10 (1H, H9), 4,12 (2H, CH2-6), 3,06 (2H, CH2-7), 2,83 (2H, CH1CH3), 2, 30 (3H, CH3C), 1,19 (3H, CH3CH2). SM (m/z) : 279 (M+), 278, 264, 261, 250, 213, 195.

B) Méthane sulfonate On obtient une poudre marron. F = 227 C. IR (KBr) : 3335 (NH), 1703 (CO), 1628 (C=C). RMN 'H (DMSO) : 11,46 (1H, NH), 7,82 (1H, H8), 7,67 (1H, H11), 7,42 (1H, H10), 7,25 (1H, H9), 4,43 (2H, CH2-6), 3,18 (2H, CH2-7), 3,08 (2H, CH7CH3), 2,51 (3H, CH3SO3H), 2,38 (3H, CH3C), 1,39 (3H, CH3CH2). Exemple 16 : 1-méthyl-4-éthyl-6,7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino-[ 1,2lpyrido[3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 1-méthyl-4-éthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,1211pyrimidino-[I , 6'-1, 2]-pyrido 10 [3, 4-Nin dol- 2-on e On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxypyrido[3,4-b] indole (2,5 g, 8 mmol) dans 75 ml d'orthopropionate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3232 (NH), 1667 (CO), 1605 (C=C). RMN 1H 15 (DMSO) : 10,97 (1H, NH), 7,44 (1H, H11), 7,11 (1H, H8), 6,89 (1H, H10), 4,11 (2H, CH2-6), 3,78 (3H, CH3O), 3,04 (2H, CH2-7), 2,82 (2H, CH2CH3), 2,28 (3H, CH3C), 1,18 (3H, CH3CH2). SM (m1z) : 309 (M+), 294, 266, 232, 185. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3434, 3263 (NH), 1699 (CO), 20 1632 (C=C). RMN 'H (DMSO) : 11,23 (1H, NH), 7,48 (1H, Hi l), 7,19 (1H, H8), 6,98 (1H, H10), 4,34 (2H, CH2-6), 3,79 (3H, CH3O), 3,17 (2H, CH2-7), 3,06 (2H, CH2 CH3), 2,49 (3H, CH3SO3H), 1,29 (3H, CH3CH2).

Exemple 17 : 1 -phényl-6,7-dihydro-2H,12H pyrimidino[1',6'-1,21pyrido[3,4-bl 25 indol-2-one, méthane sulfonate A) 1 phényl-6, 7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[) '.6'-], 2]pyrido[3, 4-bJindol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamido-1 -phényl)méthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3 ,4-b]indole (1,8 g, 5,7 mmol) dans 80 ml d'orthoformiate d'éthyle durant 3 h. On obtient une 30 poudre jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3430 (NH), 1640 (CO), 1595 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 11,10 (1H, NH), 8,25 (1H, H4), 7,53 (5H, C6H5), 7,21 (1H, H8), 7,11 (1H, H 1 l ), 7,03 (1H, H10), 6,98 (1H, H9), 4,24 (2H, CH2-6), 3,24 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 313 (M4), 271, 236. B) Méthane sulfonate On obtient un solide jaune. F = 206 C. IR (KBr) : 3379 (NH), 1694 (CO), 1630 (C=C).

Exemple 18 : 1-phényl-6,7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-p yrimidino[ 1 ',6'-1,2] pyrido [3,4-b]indol-2-one, méthane sulfonate A) 1 phényl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[I , 6'-1, 2]pyrido[3, 4-b] indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1-(1-carboxamido- l -phénylméthylidène-2,3,4-tétrahydro-6-méthoxypyrido[3,4-b]indole (3 g, 9 mmol) dans 120 ml d'orthoformiate de triéthyle pendant 3 h. On obtient un solide jaune. F = 250 C. IR (KBr) : 3415 (NH), 1678 (CO). RMN 'H (CDCI3) : 11,65 (1H, NH), 8,25 (1H, H4), 7,54 (5H, C6H5), 7,40 (1H, Hl l), 6,95 (1H, H8), 6,88 (1H, H10), 4,24 (2H, CH2-6), 3,83 (3H, CH3O), 3,22 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 343 (M+), 301, 266. B) Méthane sulfonate On obtient un solide jaune. F = 246 C. IR (KBr) : 3380 (NH), 1695 (CO). RMN 'H (CDCI3) : 11,24 (1H, NH), 9,65 (1H, H4), 7,55 (2H, H8H11), 7,41 (1H, H10), 6,86 (5H, C6H5), 4,73 (2H, CH2-6), 3,82 (3H, CH3O), 3,31 (2H, CH2-7), 2,86 (3H, CH3SO3H).

EXEMPLE 2 : 6,7-DIHYDRO-4H,12H-PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO13,4-2 5 b]INDOL-4-ONES Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau II suivant ont été synthétisés : TABLEAU II R4 Exemple R3 R4 R1 R2 19 CH3 Cl H H 20 H Cl H CH3 21 H Cl CH3O H 22 CH3 Cl CH3O H 23 CH3 Cl H CH3 24 H ! CH3O H H Exemple 19 : 1-méthyl-2-chloro-6,7-dihydro-4H,12H-pyrimidino[1',6'-1,2]-pyrido f 3,4-b]indol-4-one Une solution de 1-méthyl-3,4,6,7-tétrahydro-2H,12H-pyrimidino-[1',6'-1,2]pyrido [3,4-b]indol-2,4-dione (600 mg, 2,24 mmol) dans 6 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffée au reflux avec agitation pendant 6 h. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole au milieu de réaction et on décante le solvant après 10 min d'agitation. L'opération estréitérée 3 fois. On ajoute au résidu une solution aqueuse de soude à 30 %. On agite pendant 30 min, on essore et on lave le précipité avec le tétrahydrofuranne puis avec le diéthyléther. On obtient une poudre verte (500 mg, 58 %). F > 260 C. IR (KBr) : 3415 (NH), 1646 (CO). RMN 'H (DMSO) : 11,27 (1H, NH), 7,59 (1H, H8), 7,49 (1H, HI1), 7,17 (1H, H10), 7,00 (1H, H9), 4,19 (2H, CH2-6), 3,05 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C). SM (m/z) : 285 (M+), 270, 257, 250.

Exemple 20 : 2-chloro-6,7-dihydro-12-méthyl-4H,12H-pyrimidino[ l',6'-1,2]-pyrido f 3,4-b]indol-4-one On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de 12-méthyl-3,4,6,7-tétrahydro-2H,12H-pyrimidino [ 1 ',6'-1,2] pyrido[3,4-b]indol-2,4-dione (1 g) dans l'oxychlorure de phosphore pendant 7 h. On obtient une 33 R1 poudre jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 1656 (CO), 1582 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,70 (1H, H8), 7,61 (1H, H11), 7,39 (1H, H10), 7,16 (1H, H9), 6,88 (1H, Hl), 4,18 (2H, CH2-6), 3,95 (3H, CH3N), 3,09 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 285 (M+), 270, 257, 250.

Exemple 21 : 2-chloro-6,7-dihydro-9-méthoxy-4H,12H-pyrimidino[1',6'-1,2]-pyrido [3,4-b lindol-4-one On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de 9-méthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H,12H-pyrimidino-[ l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indol- 2,4-dione (1 g) dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 7 h. On obtient une poudre verte. F > 260 C. IR (KBr) : 3401 (NH), 1644 (CO), 1600 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,37 (1H, H11), 7,11 (1H, H8), 6,95 (1H, H10), 6,89 (1H, H1), 4,21 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,12 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 301 (M+), 273, 266.

Exemple 22 : 1-méthyl-2-chloro-6,7-dihydro-9-méthoxy-4H,12H-pyrimidino-[ 1',6'-1,21pyrido[3,4-b]indol-4-one On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -méthyl-6,7-dihydro-9-méthoxyp yrimidino [ 1 ',6'- 1 ,2]-pyrido [3 ,4-b]indol-2,4-dione (1 g) dans 15 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 7 h. On obtient une poudre kaki. F > 260 C. IR (KBr) : 3459 (NH), 1724 (CO), 1622 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,19 (1H, NH), 7,46 (1H, H11), 7,15 (1H, H8), 6,97 (1H, H10), 4,19 (2H, CH2-6), 3,78 (3H, CH3O), 3,06 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C). SM (m/z) : 315 (M+), 300, 280, 265, 252.

Exemple 23 : 1,12-diméthyl-2-chloro-6,7-dihydro-4H,12Hpyrimidino[1',6'-1,21 pyrido [3,4-b]indol-4-one On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de 1,12-diméthyl-6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b] indol-2,4- dione (1) dans 20 ml d'oxychlorure de phosphore. On obtient une poudre verte.

F > 260 C. IR (KBr) : 1624 (CO), 1584 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,23 (1H, H8), 7,58 (1H, Hl l), 7,40 (1H, H10), 7,20 (1H, H9), 3,62 (3H, CH3N), 3,31 (2H, CH2-6), 3,03 (2H, CH2-7), 2,29 (3H, CH3C). SM (m/z) : 299 (M+), 284, 264, 236.

Exemple 24 : 2-méthoxy-6,7-dihydro-4H,12H-pyrimidine[ l',6'-1,2] [3,4-b]-indol-4- one Une solution de 2-chloro-6,7-dihydro-4H,12H-pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indol-4-one (1 g, 3,68 mmol) et de méthylate de sodium dans 20 ml d'éthanol est chauffée au reflux pendant 2 h. Après élimination du solvant, on ajoute 30 ml d'eau au résidu, on agite pendant 20 min et on essore le précipité. On lave à l'eau puis avec l'acétonitrile et le diéthyléther. On obtient une poudre blanche (780 mg, 85 %). F > 260 C. IR (KBr) : 3425 (NH), 1638 (CO), 1595 (C=C). RMN 'H (DMSO) : 11,96 (1H, NH), 7,70 (1H, H8), 7,50 (1H, H11), 7,35 (1H, H10), 7,16 (1H, H9), 6,42 (1H, Hl), 4,23 (2H, CH2-6), 3, 90 (3H, CH3O), 3,14 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 267 (M+), 266, 239, 225.

EXEMPLE 3 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium.

Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates), soit en 3 0 solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux III à VI ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières 2 0 minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : - stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture 25 intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de 3 0 sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai.

Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed). Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 054 MS (mésylate soluble dans l'eau).

C F 054-M S Ethyl carbo 7 N H H3CO Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées.

TABLEAU III Composé Dose (mg/kg) TA (minutes) TS (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem ' 3,07 2 33 2,56 2-9 36-65 Valentonine 4-11 40-70 5,12 1,48 1 9 18 Ethyl carbo 7 9-11 28-101 2,96 6-méthoxy harmalan 3 I NA 0 Légende: NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période 10 d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil.

Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' l mg/kg que 10 composés sur 15 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo. Le nombre des produits testés dans ce cas, aux doses plus élevées, passe à 11/15 et à 13/15 aux doses égales à 3 et à 10 mg/kg, respectivement, ainsi qu'en atteste l'examen des Tableaux IV à VI .

Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 7 composés sur 15 dès la dose de lmg/kg, pour 11 composés sur 15 à 3 mg/kg et pour 13 composés sur 15 à 10 mg/kg. Les composés testés sont sous forme de méthane sulfonates à l'exception des composés 22 et 24 qui sont sous forme de base.

TABLEAU IV (Dose : 1 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed (% ATS/placebo période) (minutes) Exemple 1 8,0 44,0 73,0 42,0 Exemple 2 6,5 46,0 67,0 44,0 Exemple 3 4,5 43,5 48,5 43,5 Exemple 5 ' 10,0 20,0 53, 0 18,0 Exemple 8 5,0 20,5 56,0 18,5 Exemple 9 15,5 11,5 46,0 9,5 Exemple 10 9,2 18,0 44,8 16,0 - Exemple 12 5,0 25,0 58,0 - Î 23,0 Exemple 13 7,5 30, 0 50,0 28,0 Exemple 14 10,0 19,5 48,0 17,5 Exemple 15 5,0 52,5 80,6 50,5 Exemple 17 12,5 5,0 32,0 3,0 Exemple 18 10,0 32,0 58,0 30,0 Exemple 22 7, 5 4,5 8,5 4,5 Exemple 24 12,5 47,5 46,0 47,5 Ethyl carbo 7 15,0 12,5 12,5 38,0 CF 054-MS 10,0 10,0 10,0 27,0 TABLEAU V (Dose : 3 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed (% période) ATS/placebo(minutes) Exemple 1 8,0 46,0 79,0 44,0 Exemple 2 6,5 33,0 64,0 31,0 Exemple 3 5,5 79,5 80,0 79,5 Exemple 5 5,0 40,0 75,0 38,0 Exemple 8 7,0 24,0 55,0 22,0 Exemple 9 6,5 13,5 45,0 11,5 Exemple 10 26,5 ' 15,8 44,4 14,0 Exemple 12 9,0 51,0 66,0 49,0 Exemple 13 8,0 40,0 60,0 38,0 Exemple 14 10,5 1 34,5 64,0 32,5 Exemple 15 7,5 51,0 74,8 49,0 Exemple 17 19,2 34,5 58,0 32,5 Exemple 18 10,0 7,0 42,0 5,0 Exemple 22 20,0 10,0 31,5 10,0 Exemple 24 10,0 48,5 53, 5 48,5 Ethyl carbo 7 10,0 53,5 57,5 53,5 CF 054-MS 14,0 42,0 i 55,0 42,05 TABLEAU VI (Dose : 10 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed (% période) ATS/placebo(minutes) Exemple 1 4,5 42,5 74,0 42,5 Exemple 2 4,5 82,0 94,0 80,0 Exemple 3 4,5 86,0 86,5 86,0 Exemple 5 10,5 56,0 79,0 540 Exemple 8 6,0 54,5 74,0 52,5 Exemple 9 6,5 38,5 68,0 36,5 Exemple 10 10,5 16,5 60,6 15,0 Exemple 12 r 9,0 39,0 66,0 37,0 Exemple 13 8,0 42,0 65,0 40,0 Exemple 14 11,0 33,5 ; 70,0 31,5 Exemple 15 10,0 42,0 61,8 40,0 Exemple 17 4,0 24,5 62,0 22,5 Exemple 18 10,0 20,5 70,0 18,5 Exemple 22 12,0 15,0 24,5 15,0 Exemple 24 12,0 41,5 42,5 41,5 Ethyl carbo 7 7,0 67,5 76,5 67,5 CF 054-MS 9,5 42,0 55,0 42,0 41

Claims (19)

REVENDICATIONS

1. Pyrimidino[ 1 ',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole de formule générale (I) suivante: dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; le trait en pointillés entre les positions 2 et 3 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 3 et 4 du cycle représente une liaison, --R 4 représente ù et R 5 représente R 5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ou le trait en pointillés entre les positions 3 et 4 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 2 et 3 du cycle représente une liaison, -R 5 représente ù O et -- - R 4 représente R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C6 ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

2. Pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) et (III) suivantes : 1. R1 (I)R1 R1 I I III R4 dans lesquelles RI à R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

3. Pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules 1 à 24 suivants : H M e 0 1 2 MeO 3 4 CH3 CH3 5 6 MeO 7 89 N MeO 11 12 CH3 MeO CH3 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 CI 19 20ci MeO MeO 21 22 OMe et 23 24

4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 2 par cyclisation du composé de formule générale (IV) suivante : R1 H2 IV dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec l'orthoester 10 d'acide aliphatique de formule générale (V) suivante : /OC2H5 R5 ( OC2H5 0C2H5 (V) dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1.

5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la 15 revendication 2 dans lequel R4 représente un atome de chlore par chlorodéshydroxylation au moyen de POC13 du composé de formule générale (VI) suivante :5VI dans laquelle RI à R3 sont tels que définis dans la revendication 1.

6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) est obtenu par cyclisation du composé de formule générale (IV) tel que défini dans la revendication 4 avec le carbonate de diéthyle, avantageusement en présence d'éthylate de sodium dans de l'éthanol.

7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans lequel R4 ne représente pas un atome de chlore par substitution du composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans lequel R4 représente un atome de chlore avec un alcoolate de sodium de formule générale (VII) suivante : R4ONa (VII) dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 et ne représente pas un atome de chlore.

8. Association d'un pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante 46 R1 N '"ùR16 1 R18 H R17 MeO VIII VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), 5 10 15 20le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.

9. Association selon la revendication 8 caractérisé en ce que le pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.

10. Association selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.

11. Association selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO M e 0 ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO M e 0 et 48ou le composé de formule Ibis CH3 N H (Ibis) MeO

12. Composition pharmaceutique comprenant un pyrimidino [ 1 ' ,6' -1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou une association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

13. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIlbis) : N R16 1 R18 N H VIII VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), 15 le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en CI-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps 20 destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.

15. Pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 ou composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 pour son utilisation en tant que médicament.

16. Association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

17. Pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité 2 0 myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies 2 5 neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des 3 0 syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.

18. Utilisation du pyrimidino[l',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

19. Composition cosmétique comprenant un pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un excipient cosmétiquement acceptable.