WO2007101863A1 - Association therapeutique d'un antagoniste du recepteur 5ht2 et d'activateur du recepteur 5ht2 - Google Patents

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WO2007101863A1
WO2007101863A1 PCT/EP2007/052117 EP2007052117W WO2007101863A1 WO 2007101863 A1 WO2007101863 A1 WO 2007101863A1 EP 2007052117 W EP2007052117 W EP 2007052117W WO 2007101863 A1 WO2007101863 A1 WO 2007101863A1
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phenyl
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hydrogen atom
methoxy
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PCT/EP2007/052117
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Jean-Bernard Fourtillan
Marianne Fourtillan
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Macef
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Definitions

  • the present invention relates to the use of a 5HT 2 receptor antagonist together with a 5HT 2 receptor activator by allosteric modulation, as medical products.
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine is a hormone derived from the pineal gland isolated by Lerner et al. (J. Am Chem Soc., 80, 1958, 2587). Melatonin has been studied extensively for its
  • Melatonin an extremely effective pharmacological agent against free radical damage and neuronal loss, with the aim of preventing neurodegenerative processes, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but
  • 6-methoxy harmalan (6-MH) in the pineal gland has been demonstrated by Farrell and Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, WM, et al., Science, 134, 1961, 674-675), in 1961, from pineal glands of oxen killed early in the morning in the slaughterhouses of Chicago.
  • 6-MH which is therefore produced in conjunction with the VLT, is a more potent serotonin antagonist than harmaline (Mc Isaac, WM, et al., Science, 134, 1961, 674- 675), its alkaloid analogue of the harmala, and is only slightly less active than the lysergic acid diethylamide (LSD).
  • the serotonin antagonist activity of 6-MH was measured in isolated rat uterus during the oestrus cycle, isolated guinea pig ileum, and arterial blood pressure in rats previously treated with gangliongics. atropine and bilateral vagotomy.
  • 6-MH did not cause any behavioral disturbances at dose levels of 0.2 mmol / kg; 6-MH caused faults in rats at doses as low as 0.008 mmol / kg with a linear dose-response relationship of up to 0.25 mmol / kg, at which the animals committed 10 faults over 10 trials . Therefore, 6-MH is a very potent serotonin derivative that affects the avoidance-leak behavioral reflex. Moreover, in the tests that the inventors have carried out on chicks, unlike the VLT, which exhibits an important hypnotic activity, as shown in Table 1 below, the 6-MH and the harmaline increase locomotion, which which corresponds to the psycho-stimulating activity.
  • 6-MH Using the Irwin test in rats (Irwin, S., Psychopharmacologia, 9, 4, 1966, 259-287), 6-MH, administered orally, has a psychostimulant effect at a dose level. as low as 1 mg / kg (0.003 mmol / kg), which effect intensity has the same order of magnitude as that of LSD. Therefore, 6-MH, because of its psycho-stimulating activity, allows the body to move from the state of sleep unconsciousness to a waking state of consciousness, by increasing vigilance. For this reason, 6-MH can be considered as "the hormone of the day before". It has thus been demonstrated that, unlike VLT, 6-MH exerts an antagonistic action on the receptors Serotonergic 5-HT 2 , which are neuroinhibitors
  • VLT has important hypnotic properties, both from a qualitative point of view
  • VLT EEG physiological sleep architecture
  • the VLT can not be administered orally because of its hydrolysis in the acidic gastric medium; the inventors have therefore synthesized stable analogs in acidic medium called "valentonergic" which are, most often, derivatives of ⁇ -carboline, and therefore melatonin.
  • valentonergic are, most often, derivatives of ⁇ -carboline, and therefore melatonin.
  • VLT and valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of paradoxical sleep.
  • SLP deep slow sleep
  • VLT and valentonergic drugs induce sleep by reducing alertness, as a result of allosteric modulation activation of serotonergic 5 - HT 2 receptors.
  • valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders.
  • VLT and valentonergics are thus activators of the 5HT 2 receptor by allosteric modulation.
  • VLT a sleep hormone, produced in the pineal body, during the period of sleep, between 8 pm and 4 pm GMT, by enzymatic acetylation MLT induces and maintains the sleep state as a consequence of its ability to decrease alertness after activation of 5-HT 2 receptors by allosteric modulation, using its allosteric ligand.
  • VLT remains prevalent during the sleep period, meaning that concentrations in the vicinity of 5-HT 2 receptors are higher than those of 6-MH.
  • the combination of VLT or valentonergic with 6-MH or its analogs regulates the circadian sleep-wake cycle.
  • the capacity of the VLT to bind and then activate, by allosteric modulation, the adrenergic receptors CC 2 , as well as the dopaminergic receptors Di and D 2 explains how the arterial tension and the muscle tone decrease during the period of sleep night.
  • 6-MH when its concentrations are higher than those of the VLT, during the activity period (standby), by blocking the 5-HT 2 , adrenergic CC 2 and dopaminergic D 1 and D 2 receptors, induces activities pharmacological studies which are opposed to those previously described of the VLT.
  • the mechanism of circadian sleep-wake regulation is controlled by the [(VLT) - (6-MH)] system.
  • the dysfunctions of the system [(VLT) - (6-MH)] make it possible to explain the biological mechanisms, unknown so far, insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, diseases Parkinson's and Alzheimer's.
  • the dysfunction corresponds to a decrease in the biosynthesis of the VLT together with that of 6-MH, it seems necessary to treat such disorders by giving a combination of a valentonergic and 6-methoxy harmalan.
  • the circadian sleep-wake cycle is controlled by the system [(valentonine) - (6-methoxy harmalan)]
  • the VLT, sleep hormone, or synthetic valentonergic analogues must be given together with an appropriate amount of 6-MH, the hormone of the day before, for proper regulation of the circadian sleep-wake cycle.
  • the inventors have also discovered that the combination of VLT or valentonergic with 6-MH or its analogs can treat Alzheimer's disease. Indeed, cognitive dysfunction is one of the most striking age-related disorders in humans and animals.
  • This disorder is probably due to the vulnerability of brain cells to increasing oxidative stress during the aging process (Raghavendra, V., et al., Free Radie, Biol., Med., 30, 6, 2001, 595-602).
  • the hormone secreted by the pineal gland, melatonin has been described as an endogenous antioxidant whose peak plasma concentration declines during aging and in Alzheimer's disease (AD).
  • the secretion of MLT is significantly lower in Alzheimer patients, compared with healthy subjects of the same age (Liu, RY, et al., J. Clin Endocrinol Metab., 84, 1, 1999, 323).
  • CSF cerebrospinal fluid
  • a sleep-wake disorder is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with a decrease in MLT concentrations and a circadian circulatory rhythm of disrupted MLT (Wu, YH, et al., J. Clin Endocrinol Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906).
  • Patients with dementia, such as AD often have disturbed sleep night.
  • Parkinson's disease may be due to a lack of biosynthesis of the VLT during the sleep period. Patients with Parkinson's disease, have sleep disorders. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease contract by after Alzheimer's disease. Under these conditions, treatment of Parkinson's disease by VLT or valentonergic, administered for its dopaminergic agonist properties, can only be achieved by administering the combination of VLT or valentonergic drugs with 6-MH or its analogs, in order to harmoniously regulate the sleep-wake cycle.
  • the present invention therefore relates to the combination of: - a 5HT 2 receptor antagonist of the following general formulas I or B1:
  • R 18 is C 1 -C 12 alkyl, preferably C 1 -C 8 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl, the phenyl group being optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy, a halogen atom; or a secondary amine, advantageously R 18 represents a methyl or ethyl group; R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent;
  • the activator of the 5HT 2 receptor being present in an amount greater by weight than that of the antagonist, advantageously about 2 to 3 times higher by weight.
  • the amounts of activators of the 5HT 2 receptor of the combination must be greater than that of the 5HT 2 receptor antagonist so that the effect of the activator predominates on the effect of the antagonist throughout the sleep period.
  • the allosteric 5HT 2 receptor activator and the 5HT 2 receptor antagonist should have appropriate pharmacokinetic profiles so that, when administered in the evening, they produce concentration-versus-time curves similar to the concentration curve versus time of the VLT and 6-MH ( Figure 2).
  • the pharmacokinetic parameters of the 5HT 2 activator by allosteric modulation and the 5HT 2 receptor antagonist must be in agreement, so that the 5HT 2 activator by allosteric modulation is prevalent during the sleep period. at night, and that, on the contrary, the concentrations of the 5HT 2 receptor antagonist in the body are higher than those of the 5HT 2 activator by allosteric modulation, during the diurnal period of activity, after awakening. .
  • the allosteric 5HT 2 receptor activator has a lower blood elimination half-life than the 5HT 2 receptor antagonist, preferably with a half-life of elimination in the blood less than 2 hours.
  • the allosteric modulation activator of the 5HT 2 receptor is Valentonine, or advantageously a substitute of Valentonine, called valentonergic; advantageously it is a derivative of ⁇ -carboline.
  • Valentonine or advantageously a substitute of Valentonine, called valentonergic; advantageously it is a derivative of ⁇ -carboline.
  • valentonergic advantageously it is described in patent applications WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US Pat. No. 6,048,868, WO 99/47521, WO 00/64897 and WO 02/092598.
  • these derivatives do not degrade in the gastric medium unlike valentonine.
  • the allosteric modulation activator of the 5HT 2 receptor produces a sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of REM sleep.
  • SLP deep slow sleep
  • the allosteric modulation activator of the 5HT 2 receptor according to the present invention is chosen from the following compounds of general formulas II to VI:
  • R1 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkylcarbonyl group
  • R2 represents a C1-C6 alkyl group
  • R4 represents a hydrogen atom or R2 and R4 taken together.
  • R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a phenyl group or a heteroaryl, the phenyl or heteroaryl group being optionally substituted with a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, a secondary or tertiary amine or a halogen atom
  • R5 represents a C1-C6 alkoxy group, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a halogen atom
  • R6 and R7 are absent and the dotted line represents a link or the dashed line is absent and R6 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group and R7 represents a hydrogen atom
  • the groups R11, R8 and R9 represent, independently of each other, a group C1-C6 alkyl or a hydrogen atom
  • the group R10 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a phenyl
  • C 1 -C 6 alkyl group (or “C 1 -C 12") is meant in the sense of the present invention any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms (or 1 to 12 carbon atoms), linear or branched, in particular, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • it is a methyl group.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group means any C 1 -C 6 alkyl group as defined above bonded via a carbonyl group.
  • An example of an alkylcarbonyl group is the acetyl group.
  • alkoxy group Ci-C ⁇ is meant in the sense of the present invention any alkoxy group of 1 to 6 linear or branched carbon atoms, in particular the OCH 3 group.
  • aryl group means one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which may be fused together or fused with halogen atoms, alkyl groups as defined hereinabove. above or the nitro group.
  • the aryl groups can be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl.
  • it is a phenyl or naphthyl group.
  • phenyl (C 1 -C 6) alkyl group means any phenyl group bonded via a C 1 -C 6 alkyl group as defined above.
  • phenyl (C1-C6) alkyl include, but are not limited to, phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like.
  • heteroaryl means any monovalent aromatic cyclic radical having one or more rings, preferably one to three rings, of four to eight atoms per ring, incorporating one or more heteroatoms, preferably one or more two, in the ring (selected from nitrogen, oxygen or sulfur).
  • heteroaryl radicals include, but are not limited to, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzothiophenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, isoquinolynil, naphthyridinyl, benzenesulfonylthiophenyl, and the like, preferably pyridinyl.
  • alkyl (Ci-C ⁇ ) carbonyl or (“acyl") is meant within the meaning of the present invention any radical RC (O) -, wherein R is a Ci-C ⁇ alkyl radical as defined right here.
  • alkylcarbonyl radicals include, but are not limited to, acetyl, propionyl, n-butyryl, sec-butyryl, t-butyryl, iso-propionyl, and the like.
  • Racemic mixtures means a compound with a chiral center. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing quantities Equal enantiomeric forms of opposite chirality are referred to as "racemic mixtures".
  • pharmaceutically acceptable is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • pharmaceutically acceptable salts of a compound is intended to mean salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; or
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid and phosphoric acid.
  • references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein, of the same acid addition salt.
  • Crystalstalline forms or polymorphs means crystalline structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystalline stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal shape, properties optical and electrical, stability and solubility. The recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors may cause crystalline form to dominate.
  • Solidvates means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more water molecules with one of the substances in which the water retains its molecular state in the form of H 2 O, such combination being capable of forming one or more hydrates.
  • the allosteric modulation activator of the 5HT 2 receptor is chosen from:
  • the 5HT 2 receptor antagonist of formula I or Ibis is chosen from 6-methoxy-harmalan (6-MH) of the following formula:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a combination according to the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • composition comprising the combination according to the present invention and a 5HT 2 receptor antagonist of general formulas I or Ia: in which
  • R18 represents a linear or branched C1-C12 alkyl, phenyl or phenyl (C1-C6) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine
  • R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time to regulate the circadian cycle. sleep.
  • the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT 2 receptor antagonist of general formulas I or Ibis is administered in the morning.
  • compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans.
  • the dosage varies according to the treatment and the condition in question. These compositions are made so that they can be administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose or other suitable materials or they may be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • dispersing agents or wetting agents or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally.
  • the present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and to the treatment and / or the prevention of insomnia, in particular primary insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, psychotic states, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and circadian disruption diseases or disorders sleep-wake.
  • the present invention also relates to a method of regulating the circadian sleep-wake and / or treatment cycle and / or the prevention of insomnia, in particular primary insomnia, mood disorders such as depression or depression.
  • insomnia is due to insufficient biosynthesis of VLT, it is necessary to administer a valentonergic compound together with the hormone 6-MH, the hormone of the day before, to facilitate the awakening, maintain the state of wakefulness and to improve cognitive functions during the diurnal period of activity.
  • the present invention therefore relates to a compound of the following general formula:
  • R 18 represents a C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted with a C 1 -C 6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine,
  • R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent, or their pharmaceutically acceptable addition salts, isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.
  • R16 and R17 are absent and the dashed line represents a link.
  • R 18 represents a C 1 -C 8 alkyl group, even more advantageously a methyl or ethyl group.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of general formula Ib and a pharmaceutically acceptable excipient. It also relates to a compound of general formula Ibis for its use as a drug, advantageously as a psychostimulant for increasing alertness, as a 5HT 2 serotoninergic receptor antagonist for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases. characterized by impairment or loss of cognitive function, such as Alzheimer's disease.
  • Figure 1 shows the biosynthetic pattern of 6-MH and valentonin from serotonin in the pineal gland during nocturnal sleep time.
  • Figure 2 shows plasma concentrations of valentonin and 6-methoxy-harmalan versus time in dogs following intravenous administration.
  • a solution of 2.5g. 5-methoxy-N-acetyltryptamine 2 in 150 ml of xylene is heated to reflux, and 27 g of phosphoric anhydride are added with stirring in portions over 40 minutes. It is heated again for 30 minutes after the end of the addition. After cooling, filter on frit. The brown solid is rinsed with ethyl ether and transferred to a tricolor. It is cooled to + 50 ° C. and hydrolyzed by addition of ice water (150 ml) and then 2N hydrochloric acid (70 ml). The mixture is heated under reflux for 5 minutes. It is cooled and extracted twice with ethyl ether.
  • alkylated derivatives of 6-MH can be prepared analogously by methods well known to those skilled in the art.
  • Valentonine and valentonergic can be prepared by methods well known to those skilled in the art and in particular described in patent applications WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6,048,868, WO 99/47521, WO 00/64897 and WO 02/092598.
  • Oxo DH Carbo 2 2-acetyl-7-methoxy-3-methyl-9-oxo-1,3,4,9-tetrahydro-pyrrolo [3,4-b] quinoline
  • Oxo ethyl carbo 7 1-ethyl-9-methoxy-2,3,4,7,7,12-hexahydroindolizino [1,2-b] quinoline-4,7-dione
  • Procedure C 3,11-dimethyl-5,6-dihydroimidazo [5,1a] - ⁇ -carboline methanesulfonate
  • the amide (1.02 g, 3.96 mmol) of procedure B is refluxed in water.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in ethanol (5 ml); then NaOH (20%, 50ml) is added. It is left stirring for 30 min, the solid formed is recovered by filtration.
  • N- [2- (5-methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide 35 mg
  • dichloromethane 3 mL
  • Meerwein reagent 0.15 mmol - 0.15 mL
  • the whole is kept at room temperature for 12 hours.
  • the solution is filtered.
  • a red precipitate is obtained.
  • N-diacetyl-melatonin N- [2- (5-methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide
  • N- [2- (5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl) ethyl] acetamide 120 mg
  • benzene 5 ml
  • acetic anhydride 0.5 ml
  • the whole is heated for 1 hour under reflux of benzene.
  • the solvent is evaporated, the crude is separated on a silica plate. There is thus obtained N- [2- (1-acetyl-2-oxo-5-methoxyindol-3-yl) ethyl) acetamide.
  • Ethyl carbo 7 9-methoxy-1-ethyl-2,3,4,6,1,12-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one
  • the organic phase is decanted and the aqueous phases are extracted twice. with ethyl acetate (2 x 100 ml).
  • the organic phases are combined and successively washed with a saturated solution of sodium carbonate (70 ml) and with water (70 ml).
  • the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under reduced pressure until crystals appear (approximately 5 ml of ethyl acetate). After dilution with diethyl ether (50 ml), this solution is left overnight in the refrigerator.
  • the crystals are obtained by filtration and then washed with diethyl ether and dried under vacuum.
  • NI (5-methoxy-1H-3-indolyl) ethyl
  • the reaction vessel is equipped with a water separator and the medium is refluxed with xylene for 24 hours.
  • the xylene is then distilled under reduced pressure.
  • the product is purified as indicated above.
  • Phenylcarbo 7 9-methoxy-1-phenyl-2,3,4,7,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one
  • 5-Methoxytryptamine (494 mg - 2.59 mmol) and ethyl caproate (4-ethyl-4-formyl) (522 mg - 2.61 mmol) are mixed in commercial toluene (27 mL) in a bottle of 50 mL. The medium is then heated under reflux of toluene for 2 hours. After cooling, the toluene is evaporated under reduced pressure and acetic acid (1 mL) is added. The medium is then heated under reflux of acetic acid for 2 hours. After cooling, water (25 mL) is added and a solid precipitates. This solid is diluted with ethyl acetate and washed with water.
  • DH Carbo 2 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H- ⁇ -carbolin-2-yl) -ethanone
  • EXAMPLE 5 Hypnotic Effect The effect on the state of alertness of valentonin, 6-methoxy-harmalan and certain valentonergic compounds according to the present invention was tested in chicks of flesh strain label JA657, aged 10-14 days.
  • the animals are subjected to programs of alternating illumination including 12h of darkness (20h to 8h) and 12h of illumination (8h to 20h).
  • the ambient temperature is 25 ° C during the first week of chick rearing and 22 ° C from the second week.
  • the illumination is provided by a halogen lamp (300 W) placed 30 cm above the floor of the vivarium.
  • the live weight of the chicks ranged between 85 and 120 g.
  • the tests are carried out between 14 and 15h.
  • the chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm.
  • the products tested are administered by the intramuscular (IM) in the major pectoralis muscle, either in aqueous solution (for water-soluble compounds such as mesylates), or in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V / V / V), because of 0.2 ml solution per 100 g live weight.
  • the doses administered for the tested products vary from 0.25 ⁇ Moles to 5 ⁇ Moles per 100 g body weight.
  • the placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g body weight.
  • physiological saline NaCl solution 0.9%) or distilled water.
  • the solutions of the tested products were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 ⁇ M of exactly weighed product, added to either 2 ml for injection (for the water-soluble compounds), or successively 0.5 ml of pure ethanol and then 1 ml of PEG 400, sonicated and then supplemented to 2 ml with 0.5 ml of distilled water for injection.
  • Table I are presented the results obtained after IM administration of doses of between 0.25 and 5 ⁇ Moles of tested products, dissolved in 0.2 ml of distilled water or of the ethanol / PEG 400 / water mixture, for 100 g live weight
  • the injected volume is adjusted, based on actual live weight, to 0.2 ml per 100 g body weight; which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the observed parameters are the locomotor activity and the waking state of the chicks during 2h, either the equivalent of 6 theoretical sleep-wake cycles of this age chick. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the time of adaptation to the device. Five stages of vigilance have been defined:
  • Stage 2 animal lying down, maintaining the head with tonicity, open eye;
  • Stage 3 light sleep, sleeping animal; closed eye with intermittent opening, motionless posture unmodified by stimulation;
  • stage 4 deep sleep recumbent: relaxation of the neck, characteristic posture head under the wing or back;
  • Stage 5 sleep standing: closed eye, motionless, drooping head (catatonic).
  • Sleep sleep-like state I
  • Stage 3 could correspond to phases of REM sleep, with head shaking, for example.
  • the observation of the chicks is performed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after waking the animals. Two stimuli were used to confirm observations of chick behavior at regular intervals:
  • TS Sleep Time
  • Stage 3 the sum of the duration of the phases of light sleep (stage 3), deep sleep (stage 4) and sleep (stage 5).
  • the Sleep Time (TA) is equal (within 1 minute) to the time required to transition from active sleep state (stage 1) to a non-watch state (stages 3, 4 and 5).
  • TA Sleep Time is equal to the time it takes to go from active standby to a non-watchful state.
  • TS Sleep time is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking.
  • V d 85 liters, terminal elimination half-life

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Abstract

La présente invention concerne une association d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (I) ou Ibis suivante dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en C1-C6) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l' activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.

Description

ASSOCIATION THERAPEUTIQUE D'UN ANTAGONISTE DU RECEPTEUR 5HT2 ET D'ACTIVATEUR
DU RECEPTEUR 5HT2
5
La présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste du récepteur 5HT2 conjointement à un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, comme produits médicaux.
10
La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son
15 activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil .
Les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la
20 mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais
25 n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui présentent des activités pharmacologiques . Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite
30 dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d' acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de β-carboline, à savoir le 6-méthoxy-l-méthyl- 3, 4-dihydro-β-carboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6- MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l-méthylène-3, 4-dihydro- β-carboline, appelée valentonine (VLT). (figure 1). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch.Bioph. , 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, W. M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de bœufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH , qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine plus puissant que l'harmaline (Mc Isaac, W. M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), son analogue alcaloïde de l'harmala, et n'est que légèrement moins actif que le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD). L'activité antagoniste de la sérotonine du 6-MH a été mesurée sur l'utérus isolé de rat pendant le cycle oestral, sur l'iléon isolé de cobaye, et sur la tension artérielle de rats préalablement traités par des ganglioplégiques, par l'atropine et par une vagotomie bilatérale. La réponse ocytocique standard à 0,2 μg de sérotonine a été totalement bloquée par l'adjonction de 0,5 μg de LSD, 2,0 μg de 6-MH, ou 50 μg d'harmaline à un bain de muscles de 10 ml, 5 minutes avant l'adjonction de la sérotonine. Des résultats similaires ont été obtenus avec l'iléon de cobaye isolé, et sur la tension artérielle. L'effet sur le comportement a été testé en utilisant des rats conditionnés à un programme évitement-fuite dans une boîte navette conventionnelle. La MLT n'a provoqué aucun trouble comportemental à des niveaux de dose de 0,2 mmole/kg ; le 6-MH a fait commettre des fautes aux rats à des doses aussi faibles que 0,008 mmole/kg avec une relation dose-réponse linéaire allant jusqu'à 0,25 mmole/kg, niveau auquel les animaux ont commis dix fautes sur 10 essais. Par conséquent, le 6-MH est un dérivé de la sérotonine très puissant qui affecte le réflexe comportemental d' évitement-fuite . De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau 1 ci-dessous, le 6-MH et l'harmaline augmentent la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. En utilisant le test d' Irwin chez le rat (Irwin, S., Psychopharmacologia, 9, 4, 1966, 259- 287), le 6-MH, administré par voie orale, présente un effet psycho-stimulant à un niveau de dose aussi faible que 1 mg/kg (0,003 mmole/kg), laquelle intensité d'effet a le même ordre de grandeur que celle du LSD. Par conséquent, le 6-MH, en raison de son activité psycho-stimulante, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme « l'hormone de la veille ». Il a donc ainsi été démontré que, contrairement à la VLT, le 6-MH exerce une action antagoniste sur les récepteurs sérotonergiques 5-HT2, qui sont neuro-inhibiteurs
(leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur), en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil.
Par ailleurs, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif
(architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est « l'hormone du sommeil ».
Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; les inventeurs ont donc synthétisé des analogues stables en milieu acide appelés « valentonergiques » qui sont, le plus souvent, des dérivés de β-carboline, et donc de la mélatonine. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques
(WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger Sl et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau I ci -après) , qualifié de sommeil dit « anesthésique », car il est moins « réparateur » pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l' activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique .
De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que la combinaison de la VLT et du 6-MH régule le cycle circadien veille-sommeil. En effet, le 6-MH et la VLT, ont des effets opposés sur la vigilance, qui permettent à l'organisme de dormir ou d'être éveillé, en fonction des concentrations relatives de ces deux hormones. Le rôle du système [ (valentonine) - ( 6-méthoxy harmalan) ] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit :
1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l' acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique . La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH.
2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT.
Ainsi, de façon surprenante, la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de réguler le cycle circadien veille- sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques CC2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques Di et D2 , explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques CC2 et dopaminergiques Di et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille- sommeil est contrôlé par le système [ (VLT) -( 6-MH) ]. Les dysfonctionnements du système [ (VLT) -( 6-MH) ] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Lorsque le dysfonctionnement correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un valentonergique et de 6- méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [ (valentonine) - ( 6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement (Raghavendra, V., et al. Free Radie. Biol. Med., 30, 6, 2001, 595-602). L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine, a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge (Liu, R. Y., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 1, 1999, 323-327 - Mishima, K., et al., Biol. Psychiatry, 45, 4, 1999, 417-421 - Ozcankaya, R. et al., Croat. Med. J., 43, 1, 2002, 28-32) . La diminution des concentrations de mélatonine dans le liquide cérébro-spinal (LCS) peut constituer un événement précoce dans le développement de la maladie d'Alzheimer, apparaissant même éventuellement avant les symptômes cliniques (Zhou, J. N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Les premières modifications neuropathologiques dues à la maladie d'Alzheimer chez des individus âgés sont accompagnées d'une diminution des concentrations de mélatonine dans le liquide cérébro-spinal. (Zhou, J. N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Les concentrations de MLT dans le liquide cérébro-spinal diminuent au cours de la progression de la neuropathologie de la MA (Wu, Y. H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé (Wu, Y. H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Les patients présentant des démences, telles que la MA, ont souvent un sommeil perturbé la nuit. D'un point de vue clinique, cela peut se présenter comme de l'agitation pendant les heures de nuit, ce qui peut affecter jusqu'à un quart des patients atteints de MA à un stade de leur maladie. D'un point de vue polysomnographique, les patients atteints de MA présentent un sommeil paradoxal (SP) réduit en proportion avec le degré de leur démence
(Bliwise, D. L., Clin. Cornerstone, 6 (Suppl. IA), 2004,
16-28), ce qui pourrait être corrélé à la diminution de la biosynthèse de 6-MH.
De plus, une augmentation importante des concentrations sériques en cortisol pendant les périodes de soirée et de nuit a été découverte chez les sujets âgés, particulièrement s'ils sont atteints de démence, en comparaison avec des témoins jeunes. En comparaison avec la démence vasculaire, les patients atteints de MA ont présenté les plus fortes concentrations en cortisol pendant les 24 heures. La sensibilité de l'axe hypothalamo-pituito-adrénalien au rétrocontrôle des stéroïdes est altérée de façon significative chez les sujets âgés, et particulièrement chez les sujets atteints de démence, tels que les patients atteints de MA (Ferrari, E., et al., Exp. Gerontol., 35, 9-10, 2000, 1239-1250) . Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. De plus, ceci est étayé par le fait que, pendant de nombreuses années, les neuropsychiatres ont observé que l'administration de clomipramine, un antidépresseur majeur qui augmente la sécrétion de MLT par la glande pinéale, et consécutivement la biosynthèse de VLT et de 6-MH, à des patients atteints de MA, est capable d'augmenter à la fois le sommeil et la fonction cognitive .
L'hypothèse de vieillissement accéléré de la maladie de Parkinson (MP) n'est pas étayée par les études qui ont examiné la sécrétion nocturne de MLT chez des patients parkinsoniens dits naïfs en comparaison avec des sujets témoins normaux de même âge. Spécifiquement, ces études n'ont révélé aucune différence significative dans les rythmes de sécrétion de la MLT (concentration en MLT nocturne maximale, données de MLT sur 24 heures) entre les patients atteints de MP et les témoins normaux de même âge (Sandyk, R., Int. J. Neurosci., 90, 3-4, 1997, 271-275) . Par ailleurs, les inventeurs ont découvert que la VLT, qui a la propriété d'activer, par modulation allostérique, les récepteurs dopaminergiques Di et D2, pendant la période de sommeil, ce qui entraîne une relaxation musculaire, peut être considérée comme un agoniste dopaminergique efficace, au même titre que le Lisuride ou la Bromocryptine, pour le traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. II est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d' Alzheimer . Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil.
La présente invention concerne donc l'association : - d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis suivante :
Figure imgf000013_0001
I Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, avantageusement en Ci-Cε, phényle ou phényle (alkyle en Ci-Ce) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-Cε, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, avantageusement R18 représente un groupe méthyle ou éthyle ; R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent ;
-et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l' activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste, avantageusement environ 2 à 3 fois supérieure en poids.
Les quantités d' activateurs du récepteur 5HT2 de l'association doivent être supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2) .
Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, les concentrations de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soient plus élevées que celles de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination Ti/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi- vie d'élimination de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique qui ont des demi-vies d'élimination (Ti/2 z) inférieures à 2 heures.
Il est également possible d'administrer des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que, après cette administration, l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans l'organisme soit prévalent sur celui de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique administrée avant la période de sommeil et qui est en phase d'élimination et ce jusqu'à ce que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique s'élimine totalement de l'organisme.
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à 2 heures.
L'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est la Valentonine, ou avantageusement un succédané de la Valentonine, appelé valentonergique ; de façon avantageuse il s'agit d'un dérivé de la β-carboline. En particulier il est décrit dans les demandes de brevet WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897 et WO 02/092598. Avantageusement ces dérivés ne se dégradent pas dans le milieu gastrique contrairement à la valentonine.
Avantageusement, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 selon la présente invention produit un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal .
De façon avantageuse, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules générales II à VI suivantes :
Figure imgf000016_0001
II, III,
Figure imgf000016_0002
IV, v,
Figure imgf000017_0001
VI dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cε ou un groupe (alkyle en Ci-Cε) carbonyle, R2 représente un groupe alkyle en Ci-Cε et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 pris ensemble représentent le groupe ~CH2~CH2~ ,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cε, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Ci-Cε , un groupe nitro, une aminé secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, R5 représente un groupe alcoxy en Ci-Cε, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cε ou un atome d' halogène, R6 et R7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou le trait en pointillé est absent et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cε et R7 représente un atome d' hydrogène, les groupes RIl, R8, et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en Ci-Cε ou un atome d' hydrogène, le groupe RIO représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cε, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Ci-Cε , un groupe nitro, une aminé secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, un groupe, choisi parmi R12, R13, et R14, représente un groupe -COCH3, les deux autres groupes représentant un atome d'hydrogène, R15 représente un groupe alkyle en Ci-Cε, un atome d'hydrogène ou un groupe -COCH3, ou leurs mélanges ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Par le terme « groupe alkyle en Ci-Cε » (ou « en Ci- C12 ») , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones (ou de 1 à 12 atomes de carbones) , linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle. Par le terme « groupe (alkyl en Ci-Cε) carbonyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en Ci-Cε tel que défini ci-dessus lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe alkylcarbonyle est le groupe acétyle. Par le terme « groupe alkoxy en Ci-Cε », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3.
Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, par des atomes d'halogène, des groupes alkyles tels que définis ci-dessus ou le groupe nitro. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl . Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle .
Par le terme « groupe phényle (alkyle en Ci-Cε)», on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en Ci-Cε tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle (alkyle en Ci-Cε) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Par le terme « Hétéroaryle » on entend au sens de la présente invention tout radical cyclique monovalent aromatique ayant un ou plusieurs cycles, de préférence un à trois cycles, de quatre à huit atomes par cycle, incorporant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence un ou deux, dans le cycle (choisi parmi l'atome d'azote, d'oxygène ou de soufre).
Les exemples de radicaux hétéroaryle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, thiényle, furanyle, pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, benzofuryle, benzothiophényle, benzothiopyranyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzopyranyle, indazolyle, indolyle, isoindolyle, quinolinyle, isoquinolynile, naphtyridinyle, benzènesulfonyl- thiophényle, et similaires, avantageusement pyridinile. Par le terme « Alkyl (en Ci-Cε) carbonyle » ou (« acyle ») , on entend au sens de la présente invention tout radical R-C(O)-, dans lequel R est un radical alkyle en Ci-Cε tel que défini ici. Les exemples de radicaux alkylcarbonyle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, sec-butyryle, t-butyryle, iso-propionyle, et similaires .
Dans la présente invention, on entend désigner par « isomères » des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par «stéréoisomères» . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par « diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par « énantiomères », ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un « centre chiral ».
« Isomère chiral » signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d' énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d' énantiomères . Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par «mélange racémique». Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine . On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-suifonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-suifonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou
(2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l' éthanolamine, N- méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide phosphorique . Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. « Formes cristallines » (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer .
« Solvates » signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stœchiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates .
Dans un mode de réalisation particulier, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est choisi parmi :
Figure imgf000023_0001
le DH Carbo 2 l'éthyl carbo 7,
Figure imgf000024_0001
le phényl Carbo 7 le diéthyl Carbo 7,
Figure imgf000024_0002
l'Oxo DH carbo 2 l'Oxo éthyl carbo 7
Figure imgf000024_0003
l'Oxo phényl carbo 7, l'Oxo diéthyl carbo 7,
Figure imgf000024_0004
le CF 060, le CF 053,
Figure imgf000024_0005
, CHoSOoH , CH3SO3H le CF 052 le CF 019
Figure imgf000025_0001
La 1-acétyl-mélatonine La 2-acétyl-mélatonine,
Figure imgf000025_0002
La N-diacétyl-mélatonine La 2-oxo-mélatonine et
Figure imgf000025_0003
La l-acétyl-2-oxo-mélatonine .
De façon avantageuse, l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule I ou Ibis est choisi parmi le 6-méthoxy- harmalan (6-MH) de formule suivante :
Figure imgf000025_0004
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000026_0001
ou leurs analogues hydrogénés, de formules
Figure imgf000026_0002
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000026_0003
Ibis. De façon avantageuse, il s'agit du 6-MH.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une association selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable .
Elle concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle
R18 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en Ci-Cε) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-Cε, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis est administré le matin.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d' autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu' ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols . Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale.
La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et au traitement et/ou la prévention de l'insomnie, en particulier l'insomnie primaire, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, des états psychotiques, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. La présente invention concerne également un procédé de régulation du cycle circadien veille-sommeil et/ou de traitement et/ou la prévention de l'insomnie, en particulier l'insomnie primaire, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, des états psychotiques, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une dose thérapeutiquement efficace de l'association selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention, avantageusement par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. Ainsi lorsque l'insomnie est due à une biosynthèse insuffisante de VLT, il est nécessaire d'administrer un composé valentonergique conjointement au 6-MH, hormone de la veille, afin de faciliter l'éveil, de maintenir l'état de veille et d'améliorer les fonctions cognitives pendant la période diurne d'activité.
Par ailleurs les inventeurs ont découvert de nouveaux dérivés du 6-MH ayant la même activité que le 6-MH.
La présente invention concerne donc un composé de formule générale Ibis suivante :
Figure imgf000031_0001
Ibis dans laquelle
R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en Ci-Cε) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-Cε, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges .
Avantageusement, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison. De façon avantageuse, R18 représente un groupe alkyle en Ci-Cε, de façon encore plus avantageuse, un groupe méthyle ou éthyle.
En particulier, il s'agit du composé de formule Ibis suivante :
Figure imgf000031_0002
Ibis La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule générale Ibis et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne également un composé de formule générale Ibis pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que psychostimulant permettant d' augmenter la vigilance, en tant qu'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives caractérisées par une altération, voire une perte des fonctions cognitives, telles que la maladie d'Alzheimer. L'invention sera mieux comprise et les buts, avantages et caractéristiques de celles-ci apparaîtront plus clairement de la description qui précède et qui suit et qui est faite en référence aux dessins annexés sur lesquels :
La figure 1 représente le schéma de biosynthèse du 6-MH et de la valentonine à partir de la sérotonine dans la glande pinéale pendant le temps de sommeil nocturne.
La figure 2 représente les concentrations plasmatiques de valentonine et de 6-méthoxy-harmalan en fonction du temps chez des chiens après administration par voie intraveineuse .
Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif non limitatif. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés de la façon suivante :
Exemple 1 : synthèses de l-Alkyl-3, 4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles
Figure imgf000033_0001
2 R=CH3
4 R=CH2CH3
éthoxy harmalan)
Figure imgf000033_0002
A) Synthèse du 6-méthoxy harmalan (composé 3) : 1- Méthyl-3, 4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole
Synthèse du compose 5-Méthoxy-3- (2- acétamidoéthyl) indole
A une solution de 5-méthoxytryptamine I^ (10g) dans 300 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 18,3g de triéthylamine puis 10,5 ml d'anhydride acétique. La solution est agitée pendant 15 minutes à 200C. On ajoute 200 ml d'eau sous agitation, on décante le trichlorométhane, et on extrait la phase aqueuse avec
2 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant, et le résidu solide est trituré avec 120 ml d' éther éthylique ; on essore et on sèche. On obtient une poudre beige : F= 116 0C (11,6g, 95%) . Le dérivé 2_ ainsi obtenu est assez pur pour la réaction suivante ; spectre I. R. (KBr, cm"1) : 3400, 3259 (NH), 1652 (CO) . b) Synthèse du composé 3 : l-Méthyl-3, 4-dihydro-6- méthoxy pyrido [3,4-b] indole
Une solution de 2,5g. de 5-méthoxy-N-acétyltryptamine 2_ dans 150 ml de xylène est chauffée au reflux, et on ajoute sous agitation, et par fractions en 40 minutes, 27 g d'anhydride phosphorique . On chauffe encore pendant 30 minutes après la fin de l'addition. Après refroidissement, on filtre sur fritte. Le solide marron est rincé à l'éther éthylique et transféré dans un tricol . On refroidit à + 5 0C et on hydrolyse par addition de glace d'eau (150 ml) puis d'acide chlorhydrique 2N (70 ml) . On termine en chauffant au reflux pendant 5 minutes. On refroidit et on extrait 2 fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 10 avec une solution de soude 3N, et extraite 2 fois au dichlorométhane . On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient un solide jaune : F = 210 0C (1,60g, 69%) ; spectre IR (KBr, cm"1) : 3090 (NH), 1603 (C=C) ; RMN IH (DMSO) : δ ppm : 11,22 (NH) ,7,34,7, 05, 6, 89 (H, Ar) , 3,81 (3H, OCH3), 3,70 (2H, CH2-3), 2,74 (2H, CH2-4), 2,30 (3H, CH3-I).
B) Synthèse de l'homologue éthylé en 1 du 6-méthoxy harmalan (Composé 5): l-Ethyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole
a) Synthèse du composé 4 : 5-Méthoxy-3- (2- propionamidoéthyl) indole On opère comme dans le cas du 5-Méthoxy-3- (2- acétamidoéthyl) indole, 2, en mettant en œuvre la 5- méthoxytryptaminé, 1, l'anhydride propionique et la triéthylamine . On obtient une poudre beige clair de 4_ : F=91°C, spectre IR (KBr, cm"1) : 3306 (NH), 1621 (CO) ; RMN IH (CDCl3): δ (ppm) : 8,34 (NH indole) , 7,24 (IH, Ar), 6,98 (H, Ar), 6,86 (IH, Ar), 5,62 (NHCO-), 3,60 (3H, OCH3), 3,57 (2H, CH2CH1N-), 2,94 (2H, CH2CH2N-), 2,15 (2H, -COCH2-), 1,11 (3H, CH3).
b) Synthèse du composé 5 : l-Ethyl-3, 4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole
On opère comme dans le cas du l-Méthyl-3, 4-dihydro-6- méthoxy pyrido [3,4-b] indole, 3_, en mettant en œuvre le 5-méthoxy-3- (2-propionamido éthyle) indole 4_ et l'anhydride phosphorique dans le benzène au reflux. On obtient une poudre jaune : F=170 0C ; spectre IR (KBr, cm"1) : 3088 (NH), 1605 (C=C) ;
RMN IH (CDCl3) :δ (ppm) : 8, 5 (NH indole) , 7 , 19, 6, 87 (3H, Ar) , 3,80(5H, OCH3 et -CH2CH3), 2,76 (2H, -CH2-3), 2,61 (2H, - CH2-4) , 1,20 (3H, CH3) .
Les autres dérivés alkylés du 6-MH peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier.
Exemple 2 : Synthèses de 1-Alkyl-l ,2 ,3, 4-tetrahydro-6- méthoxy pyrido [3,4-b] indoles
Figure imgf000036_0001
R=CH3 R=CH2CH3
Figure imgf000036_0002
A) Synthèse du Composé 8 : 1-Méthyl-l ,2,3, 4-tétrahydro- 6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole (composé méthylé)
a) Synthèse du composé 6 : 1-Carboxy-l-Méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole A une solution de 5-méthoxy tryptamine, I1, (5g., 26,3 mmoles), dans 75 ml d'un mélange de méthanol (1) et d'eau (1), on ajoute 12 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N puis l'acide pyruvique (2,8g, 31,8 mmoles) et on agite sous atmosphère d'azote pendant 12 heures à 20 0C. On essore le précipité formé, on lave à l'eau et on sèche. On obtient une poudre blanche de composé _6 : F> 260 0C (3,4g, 50%), insoluble dans le chloroforme, le DMSO et D2O ; spectre IR (KBr, cm -I1 3390 (NH), 2618, 2234 (CH2NH+), 1619 (COO"
b) Synthèse du compose l-Méthyl-1,2, 3, 4- tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole On ajoute une solution d'acide chlorhydrique concentré goutte à goutte à une suspension de carboxy méthyle tétrahydro méthoxy pyrido indole, 6, (Ig) dans 40 ml d'eau bouillante jusqu'à dissolution. On chauffe au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute de la soude solide jusqu'à obtention d'un pH très alcalin, et on extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient une poudre orange du composé £3: F=154 0C (0,83g., 100%) ; spectre IR (KBr, cm"1) : 3271, 3146 (NH), 1625 (C=C) ; RMN IH (CDCl3) : δ (ppm) : 7,60(NH indole) 7,14 (H8) , 6, 83 (H5) , 6,72 (H7) , 4,08 (Hl), 3,32 (3H, OCH3), 3,28, 2,95 (2H, CH2-3), 2,68 (2H, CH2-4), 1,39 (3H, CH3) .
A) Synthèse du Composé 9 : 1-Ethyl-l ,2,3,4-tétrahydro- 6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole (composé éthylé)
a) Synthèse du composé 7 : 1-Carboxy-l-éthyl- 1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole
On opère comme dans le cas du 1-Méthyl-l, 2, 3, 4- tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole, _6, en mettant en œuvre la 5-méthoxy tryptamine 1 et l'acide
2-oxo butanoïque. On obtient une poudre grise de composé 2: F=260 0C ; spectre IR (KBr, cm"1) : 3282
(NH), 2847, 2433 (CH2NH+), 1740 (CO), 1625 (C=C) ;
RMN IH (DMSO) : δ (ppm) : 10,91 (NH), 7,25(H7), 6,91(H5), 6,73 (H8) ,3,72 (3H, OCH3), 3,43 (2H, CH2-3) 3,43 (2H, CH2CH3), 2,86 (2H, CH2-4), 0,96 (3H, CH2CH3) .
b) Synthèse du composé 9 : 1-Ethyl-l, 2, 3, 4- tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole On opère comme dans le cas du Méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro méthoxy pyrido indole, 8, en chauffant le composé 7 dans l'acide chlorhydrique . On obtient une poudre beige de composé _9:
F=114 0C ; spectre IR (KBr, cm"1) : 3407, 3304 (NH), 1625 (C=C) ; RMN IH (CDCl3): δ (ppm) : 7,57(NH), 7,15(H7), 6,75(H5), 6,72(H8), 3,71 (3H, OCH3), 3,36 (4H, CH2-3 et CH2-4), 2,86 (2H, CH2CH3), 1,06 (3H, CH2CH3) .
Les autres analogues hydrogénés du 6-MH ou de ses dérivés alkylés peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier.
Exemple 3 : Synthèses de 1-Alkyl-l ,2 ,3, 4-dihydro-6- méthoxy pyrido [3,4-b] indoles
Figure imgf000038_0001
Composé 3_ Composé 10
A) Synthèse du 1 ,2-Dihydro-2-oxo-5-méthoxy-2 ' - méthyl-spiro [3H-indole-3, 3 ' ] A-I ' -pyrroline
(composé 10)
Un mélange de l-méthyl-3 , 4-dihydro- 6-méthoxy- β- carboline 3_ ( 400 mg, 1,87 mmoles) et d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile de paraffine (118 mg) dans 4 ml de diméthylformamide est agité à température ambiante pendant Ihl5.
On neutralise avec une solution d'HCl N et on extrait 3 fois au dichlorométhane . La phase aqueuse est saturée de chlorure de sodium. Il se forme un précipité qui est filtré sur fritte. On le rince à l'éther diéthylique. On obtient un solide jaune orange de composé 3^ (140 mg, 32%) : F>260°C; spectre IR (KBr, cm"1) : 3411 (NH), 1631 (C=O);
RMN IH (DMSO) : δ ppm : 12,66 (IH, NH), 7,45 (IH, H4), 7,15 (IH, H7), 7,07 (IH, H6), 3,78 (3H, OCH3), 3,14 (2H, CH2-5'), 2,72 (2H, CH2-4'), 2,72 (3H, Cl'- CH3). Spectre de Masse (m/z) : 230 (M+), 215, 199, 172,171.
Les autres composés de formule Ibis peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier.
Exemple 4 : Synthèses de la valentonine et des valentonergiques
La valentonine et les valentonergiques peuvent être préparés par des procédés bien connus de l'homme du métier et en particulier décrits dans les demandes de brevet WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897 et WO 02/092598.
En particulier les composés avantageux selon la présente invention sont préparés de la façon suivante :
valentonine : l-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-l ,2,3,4,- tétrahydro-$-carboline
Formule : Ci5Hi6N2O2M = 256, 30g. mol"1 A une solution de 10-méthoxyharmalan (1 mmol) dans la pyridine (2 ml) on ajoute l'anhydride acétique (1,1 éq) . Après hydrolyse acide et extraction à l'acétate d'éthyle, le brut est flash-chromatorgaphié (Eluant AcOEt / Et. de Pet. ; 50/50) . La l-méthylène-2-acétyl- 6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro-β-carboline élue en premier .
Point de fusion 196-8°C.
Spectre de masse : m/z : 256 (M+'), 213 (M-OCH3), 185, 170.
Masse exacte : calculée : 256,1212 trouvée : 256,1208
Oxo DH Carbo 2 : 2-acétyl-7-méthoxy-3-méthyl-9-oxo- 1,3,4,9-tetrahydro-pyrrolo [3, 4-b] quinoléine
Formule : Ci5Hi6N2O3 M = 272,30 g.mol-1
Structure :
Figure imgf000040_0001
A une solution de l-méthyl-2-acétyl-6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro- β -carboline (1,56g - 6,0 mmol) dans du DMF (20ml) on additionne le NaH (l,2éq - suspension dans l'huile à 60%) . Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant 48 heures puis on rajoute à nouveau du NaH (1,1 éq) et on agite une nuit. Ensuite le DMF est distillé sous pression réduite. Le brut est repris avec de l'eau puis filtré. Une solution de NH4Cl saturée est ajoutée à la phase aqueuse. Le mélange est agité 30 minutes. Le précipité est filtré puis lavé successivement avec de l'eau, un mélange MeOH/CH2:Cl (10/90), de l'acétone puis de l'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 2-acétyl-7-méthoxy-3-méthyl-9-oxo-l, 3, 4, 9-tetrahydro- pyrrolo [3, 4-b] quinoléine (Rdt = 45%). Spectre de Masse :m/z : 272 (M+'), 229 (100), 215, 199
Oxo éthyl carbo 7 : l-éthyl-9-méthoxy-2,3,4, 6,7, 12- hexahydroindolizino[1 ,2-b]quinoléine-4, 7-dione
Formule : Ci8H18N2 O3 M = 310, 35. mol -1
Structure '.
Figure imgf000041_0001
Dans un ballon de 100 mL, on dissout 9-méthoxy-l-éthyl- 2,3,4,6,7, 12-hexahydroindolo [2 , 3-a] quinolizin-4-one (500 mg - 1,7 mmol) dans du diméthylformamide (DMF) (45 mL) , on ajoute le tertiobutylate de potassium (700 mg - 6,2 mmol) . Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène à température ambiante pendant 48 heures. Ensuite on ajoute successivement de l'eau (55 mL) et de l'acide chlorhydrique concentré (15 mL) sous agitation. Le produit précipite ; après recristallisation dans un mélange éthanol-chloroforme, on obtient le l-éthyl-9- méthoxy-2, 3,4,6,7, 12-hexahydroindolizino [1,2- b] quinoléine-4, 7-dione (140 mg -R=26 %) . Spectre de masse: m/z : 310 (M+' 100), 295, 281, 267 Oxo phényl carbo 7 : 9 -mé thoxy-1 -phényl -2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12- hexahydroindolizino [1 , 2-b] quinoléine-4 , 7-dione
Formule : C23H19NO3 M = 357, 40 g. mol -1 Structure :
Figure imgf000042_0001
A une solution de 9-méthoxy-l-phényl-2, 3, 4, 6, 7, 12- hexahydroindolo [2 , 3-a] quinolizin-4-one (1,45g - 40 mmol) dans du DMF (100 ml) on additionne le tertiobutylate de potassium (1,75g - 15 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d' oxygène pendant une nuit. Après évaporation et purification sur colonne de silice (éluant chloroforme/méthanol - 95/5) . Après séchage on obtient le 9-méthoxy-l-phényl-2, 3, 4, 6, 7, 12- hexahydroindolizino [ 1 , 2-b] quinoléine-4 , 7-dione (200 mg
Spectre de masse : m/z : 358 (M+') (100), 329, 253
Oxo diéthyl carbo 7 : 1 , l -diéthyl-9-méthoxy-l , 2 , 3 , 4 , 6 , 1 , 12 , 12b-octahydroindolizino [1 , 2-b] quinoléine-4 , 7- di thione
Formule : : C20H24N2O3 M = 340, 43 g. mol -1 Structure
Figure imgf000043_0001
A une solution de 9-méthoxy-l, 1-diéthyl-l, 2, 3, 4, 6,7,12, 12b-octahydroindolo [2,3-a]quinolizin-4-one (80 mg - 0,24 mmol) dans du DMF (7 ml) on additionne le tertiobutylate de potassium (113 mg - 1,0 mmol) . Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant une nuit. Ensuite un mélange acétate d'éthyle/ méthanol - 1/1 (10 mL) est ajouté. Après évaporation et purification sur colonne de silice (éluant chloroforme/méthanol - 97,5/4,5) le 1, l-diéthyl-9- méthoxy-1 ,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolizino [1,2- b] quinoléine-4, 7- dithione est obtenu (31 mg - 37 %) Spectre de Masse : m/z : 340 (M+') 309; 214(100), 199, 171
3, ll-diméthyl-5, 6-dihydroimidazo[5, 1-a] -β-carJboline méthane sulfonate (CF 053)
Figure imgf000043_0002
Mode opératoire A : 2-Acétylamino-N- [2- (lH-indol-3-yl) - éthyl] acétamide
A un mélange de tryptamine (4,32g, 27 mmol) et de N- acétylglycine (3,3g, 28 mmol) dans du DMF (100 ml) refroidi à 00C, on ajoute successivement le diphénylphosphorylazide (5,8 ml, 27,5 ml) et la triéthylamine (3,85 ml, 27,5 ml). L'ensemble est agité sous azote à température ordinaire pendant 12 h, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu obtenu est flash chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit attendu (m=5,5 g, 21 mmol) soit un rendement de 78%.
Mode opératoire B : 2-Acétylamino-N- [2- (1-méthyl-lH- indol-3-yl) -éthyl] acétamide
A l'amide (2g, 8,23 mmol) obtenu avec le mode opératoire A dans du DMF (20ml) sont additionnés du NaH à 60% dans l'huile (0,35g, 8,75 mmol) et l'halogénure d'alkyle (CH3I -0,55 ml, 8,83 mmol). On agite pendant 12 heures à température ordinaire avant d'éliminer le solvant sous pression réduite. On obtient alors après flash chromatographié sur gel de silice le produit attendu (1,02g, 3,96 mmol) soit un rendement de 48%.
Mode opératoire C : 3, ll-diméthyl-5, 6-dihydroimidazo [5, 1 a] -β-carboline méthane sulfonate L'amide (1,02g, 3,96 mmol) du mode opératoire B est porté à reflux dans du toluène (V=50ml) , on ajoute pendant 30min du POCI3 (10ml) dans du toluène (15 ml) . Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'éthanol (5ml) ; puis est ajoutée NaOH (20%, 50ml) . On laisse sous agitation pendant 30min, le solide formé est récupéré par filtration. Le produit est purifié par flash chromatographié sur gel de silice, on obtient le produit attendu (280 mg, l,26mmol , Rdt=32%) . La 3, ll-diméthyl-5, 6-dihydroimidazo [5, 1-a] -$-carboline méthane sulfonate dissout dans de l'éthanol, on ajoute l'acide méthane sulfonique (1 équivalent), on obtient par précipitation le mésylate correspondant. SM (m/z) 237 (100); 221; 195; 181.
Composé CF 019 : 8-méthoxy-3-méthyl-5, 6-dihydroimidazo
[5, 1-a] -β-carJboline méthane sulfonate
Figure imgf000045_0001
On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5- méthoxytryptamine et la N-acétylglycine, 1 ' amide obtenu est directement engagé dans la réaction de cyclisation mode opératoire C.
8-chloro-3-méthyl-5, 6-dihydroimidazo[5, 1-a] -β-carJboline méthane sulfonate (CF 052)
Figure imgf000045_0002
On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5- chlorotryptamine et la N-acétylglycine, 1 ' amide obtenu est directement engagé dans la réaction de cyclisation mode opératoire C. SM (m/z) 257 (100); 242; 221; 215.
ll-éthyle-3, 8-diméthyl-5, 6-dihydroimidazo[5, 1-a] -β- carboline méthane sulfonate (CF 060)
Figure imgf000046_0001
On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5- méthyltryptamine et la N-acétylglycine . En utilisant comme agent d'alkylation pour le mode opératoire B le bromure d'éthyle. SM (m/z) 265 (100); 250; 236; 223.
1 -acétyl-mélatonine : N- [2- (l -acétyl-5-méthoxyindol-3- yl) é thyl ]acé tarai de
Figure imgf000046_0002
Dans un ballon de 50 ml, on dissout la mélatonine (126 mg) dans le tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute ensuite l'hydrure de sodium (200 mg) , le chlorure d'acétyle, l'agitation est maintenue une nuit (température ambiante) . Après filtration et dilution (AcOEt) , la phase organique est lavée à l'eau, puis séparée sur plaque de silice. On obtient majoritairement le N- [2- (l-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide, et un produit secondaire, le N- [2- (l-acétyl-5-méthoxyindol- 3-yl) éthyl] diacétamide. MS (m/z): 274 (M+' ), 215, 173, 160 (100) . Masse exacte : Calculée 274,1317
Trouvée 274,1320 2-acétyl-mélatonine : N- [2- (2-acétyl-5-méthoxyindol- 3-yl) éthyl] acetamide
Figure imgf000047_0001
Mode opératoire a Dans un ballon de 25 ml, on dissout la l-méthylène-2- acétyl-6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro-β-carboline (100 mg) dans une solution acide (HCl, 0,1 M, 10 ML) l'ensemble est chauffé à 600C pendant une heure. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther. On obtient ainsi le N- [2- (2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide.
Mode opératoire b
Au N- [2- (5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (35 mg) dissous dans le dichlorométhane (3 mL) on ajoute à 0°C le réactif de Meerwein (0,15 mmole - 0,15 mL) . L'ensemble est maintenu à température ambiante pendant 12 h. La solution est filtrée. On obtient un précipité rouge. Le précipité est dissous dans le méthanol (1 mL) . Après 15 min de réaction on évapore le méthanol et on extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le N- [2- (2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide R = 75 %.
SM : m/z 274 (M+'), 215(100), 202,188,160. Masse exacte: Calculée 274,1317 Trouvée 274,1318
N-diacétyl-mélatonine : N- [2- (5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide
Figure imgf000048_0001
Mode opératoire a
A la mélatonine (500 mg) dissoute dans le benzène
(50 ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (7 ml) . L'ensemble est chauffé 72 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est repris à l'eau puis neutralisé par une solution de carbonate de sodium (pH > 8) . Après extraction (dichlorométhane ) , lavage (eau) et séchage (sulfate de magnésium), le brut est flash- chromatographié (éluant AcOEt) . On obtient le N- [2-
(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (300 mg, Rdt 50 %) .
Mode opératoire b
A la mélatonine (380 mg) on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (3 mL) . L'ensemble est chauffé 4 h à 145°C. Après évaporation de l'anhydride acétique. Le brut est flash chromatographié (éluant AcOEt / Ether de pétrole 50/50) . On élue successivement :
- le N- (2- ( 5-méthoxyndol-3-yl ) éthyl] diacétamide (180 mg, Rdt 40 %) ,
SM : m/z274 (M+-) , 173 (100), 160,145,77. Masse exacte: Calculée 274,1317
Trouvée 274, 1320 l-acétyl-2-oxo-mélatonine : N- [2- (l-acétyl-2-oxo-5- méthoxy-2, 3-dihydroindol-3-yl) éthyl] acetamide
Figure imgf000049_0001
A la N- [ 2 - ( 5-méthoxy-2 -oxo-2 , 3-dihydroindol- 3- yl)éthyl] acétamide (120 mg) dissoute dans le benzène (5ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (0,5 ml) . L'ensemble est chauffé 1 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est séparé sur plaque de silice. On obtient ainsi le N- [ 2 - ( 1-acétyl-2 -oxo- 5-méthoxyindol-3-yl ) éthγl\ acétamide .
Ethyl carbo 7 : 9-méthoxy-l-éthyl-2,3,4,6,1,12- hexahydroindolo[2, 3-a]quinolizin-4-one
Formule : CieH20N2θ2 M = 296, 36 g. mol -1
Structure
Figure imgf000049_0002
Du paraméthoxyphénylhydrazine sulfonate (5 g - 20,7 mmmol) et le N (4, 4-diéthoxybutyl) butanamide (4,8 g - 20,7 mmol) sont mélangés dans du THF commercial (85 ml) dans un ballon de 500 ml. Le milieu est chauffé au reflux du THF et de l'acide acétique (25 %) est ajouté goutte à goutte (35 ml) . Le mélange jaune limpide est agité pendant 6 heures à une température comprise entre 80 et 85°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est transféré dans un Erlenmeyer de 2 litres et est basifié par ajout d'une solution saturée de carbonate de sodium (environ 100 ml) pH > 7. La phase organique est décantée et les phases aqueuses sont extraites deux fois avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) . Les phases organiques sont réunies et successivement lavées avec une solution saturée de carbonate de sodium (70 ml) et avec de l'eau (70 ml) . La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite jusqu'à ce que des cristaux apparaissent (environ 5 ml d'acétate d'éthyle) . Après dillution avec de l'éther diéthylique (50 ml) , cette solution est laissée toute la nuit au réfrigérateur. Les cristaux sont obtenus par filtration puis lavés avec de l'éther diéthylique et séchés sous vide. Le N-I (2- (5-méthoxy-lH-3-indolyl) ethyl) butanamide
(3,3 g - R = 61 %) est ainsi obtenu. Une réaction de Bischler-Napieralski sur le N-I (2- (5- méthoxy-lH-3-indolyl) ethyl) butanamide donne le 1- propyl-6-méthoxy-3, 4-dihydro-2-carboline .
Méthode 1 : L'acide acrylique (0,71 ml, 1,1 eq.) est ajouté à la solution du l-propyl-6-méthoxy-3, 4-dihydro-2-carboline (2,34 g) dans du DMF (20 ml). L'azide diphénylphosphoryle (2,1 ml, 1,06 eq.) dissous dans du DMF (3 ml) est alors ajouté goutte à goutte, suivi par du triéthylamine (2,85 ml, 2,1 eq.). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, du 9- méthoxy-l-éthyl-2, 3,4,6,7, 12-hexahydroindolo [2, 3- a] quinolizin-4-one est obtenu (1,6 g, 56 %) .
Méthode 2 : L'acide acrylique (1 eq.) dissous dans du xylène est ajouté à une solution de l-propyl-6-méthoxy-3, 4- dihydro-2-carboline dans du xylène.
Le récipient de réaction est équipé avec un séparateur d'eau et le milieu est chauffé au reflux du xylène pendant 24 heures. Le xylène est alors distillé sous pression réduite. Le produit est purifié comme indiqué ci-dessus .
Spectre de masse : m/z : 296 (M+.) , 281 (100) . Masse exacte : calculée 296, 1524 trouvée 296,1545
Point de fusion : 223°C
Phényl carbo 7 : 9-méthoxy-l-phényl-2,3,4, 6,7, 12- hexahydroindolo[2, 3-a]quinolizin-4-one
Formule : C22H20N2O2 M = 344,41 g. mol"1
Structure
Figure imgf000051_0001
Une réaction de Bischler-Napieralski sur le Nl- (2- (5- méthoxy-lH-3-indolyl) éthyl) -2-phénylacétamide conduit au l-benzyl-6-méthoxy-3, 4-dihydro-2-carboline . L'acide acrylique (0,75 ml, 1,1 eq.) est ajouté à la solution de l-benzyl-6-méthoxy-3, 4-dihydro-2-carboline (2,8 g) dans du DMF (20 ml). L'azide diphénylphosphoryle (2,1 ml, 1,06 eq.) dissous dans du DMF (3 ml) est alors ajouté goutte à goutte, suivi par du triéthylamine (2,85 ml, 2,1 eq.). Après séparation sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanole) , du 9-méthoxy-l-phényl-2 , 3,4,6,7, 12-hexahydroindolo [2, 3- a] quinolizin-4-one est obtenu (1,6 g, 56 %) . Spectre de masse : m/z : 344 (M+.) (100) , 253 Point de fusion : 235°C
Diéthyl carbo 7_; 1 , 1-diéthyl-9-méthoxy- 1,2,3,4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo[2, 3-a]quinolizine-4- one
Formule : C20H26N2O2 M = 326,43 g. mol"1
Structure
Figure imgf000052_0001
Du 5-méthoxytryptamine (494 mg - 2,59 mmol) et du caproate d' éthyle (-4-éthyl-4-formyl) (522 mg - 2,61 mmol) sont mélangés dans du toluène commercial (27 mL) dans un flacon de 50 mL . Le milieu est alors chauffé au reflux du toluène pendant 2 heures. Après refroidissement, le toluène est évaporé sous pression réduite et de l'acide acétique (1 mL) est ajouté. Le milieu est alors chauffé au reflux de l'acide acétique pendant 2 heures. Après refroidissement, de l'eau (25 mL) est ajoutée et un solide précipite. Ce solide est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. Les phases organiques résultantes sont séchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après séparation sur du gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol - 97,5/2,5), du 1 , l-diéthyl-9-méthoxy-
1,2, 3, 4, 6, 7, 12-, 12b octahydroindolo [2,3-a]quinolizine- 4-one est obtenu (200 mg, rendement 23 %) . Point de fusion : 229°C.
DH Carbo 2 : 1- (6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-lH-$- carboline-2-yl) -éthanone
Formule : Ci4Hi6N2O2 M = 244,29 g. mol"1
Structure
Figure imgf000053_0001
Ce produit est obtenu quantitativement par acylation du 6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro-β-carboline avec de l'anhydride acétique en présence de pyridine. Spectre de masse : m/z : 244 (M+.) (100), 201, 185,173
La 2-oxo-mélatonine : N- [2- (5-méthoxy-2-oxo-2, 3, - dihydroindol -3-yl) éthyl] a cet ami de Formule : Ci3Hi6N2O3 M = 24 8 , 2 8 g . mo l" 1 A une solution de mélatonine (1 mmol) dans le DMSO (1 éq.), on ajoute l'acide chlorydrique 12N (2 éq.). L'ensemble est laissé agiter une nuit à température ambiante. On ajoute aussi 1 ml d'eau puis une solution d'ammoniaque (32 %) jusqu'à neutralité. Extraction à l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant le produit est lavé avec de l'éther. Point de fusion : 160-30C
Les résultats biologiques obtenus pour les composés pris individuellement ou en association selon la présente invention sont les suivants :
Exemple 5 : effet hypnotique L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d' éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (2Oh à 8h) et 12h d' éclairement (8h à 2Oh). La température ambiante est de 25°C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22°C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l' éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W) , placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium.
Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates) , soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V) , à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 μMoles à 5 μMoles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 μM de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans le tableau I ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 μMoles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif . Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif ; ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis :
- stade 1 : veille active ;
- stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, œil ouvert ;
- stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; œil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ;
- stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : œil fermé, immobile, tête tombante (catatonique) .
Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante :
" Sommeil profond couché : stade 4 = « slow wave sleep » (SWS)
" Sommeil debout = « sleep-like state I » (SLSI) . Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple .
L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers :
- le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ;
- et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson.
Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3) , sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5) . Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2.
Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage d'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5) .
Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées.
Tableau I
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Légende :
NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d' observation
TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile.
TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil.
Exemple 6 : paramètres pharmacocinétiques des composés selon la présente invention :
Après administration par voie intraveineuse, les statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-MH sont présentées dans le tableau 2 suivant.
Tableau 2 : statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy harmalan après une seule administration par voie intraveineuse (IV bolus) de 15 mg à 8 chiens beagle (poids moyen corporel = 8 kg)
Figure imgf000059_0002
Légende Cl :clairance totale calculé par la relation
Cl= Dose/AUCiv, dans laquelle AUCiv représente l'aire totale sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps observée après administration IV
Vd : volume de distribution calculé à partir de la clairance (Cl) par la relation Vd = Cl * Ti/2z / 0,693
T1/2Z : demi-vie terminale d'élimination
TMR : temps moyen de résidence
Ainsi, après administration de 15 mg de 6-MH ,par voie intraveineuse, à 8 chiens Beagle, on obtient les paramètres pharmacocinétiques suivants : clairance totale CL = 26,1 litres /heure, volume de distribution
Vd = 85 litres, demi-vie d'élimination terminale
T1/2 z = 2,41 heures, et temps moyen de résidence
TMR = 2,44 heures .
Suite à une administration par voie orale, les statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy-harmalan sont présentées dans le tableau 3 ci-après.
Tableau 3 : Statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy-harmalan après administration, par voie orale, d'une dose unique de 15 mg à 8 chiens beagle (poids moyen corporel = 8 kg)
Figure imgf000060_0001
Légende : F = biodisponibilité absolue calculée par la relation F= AUCorai/AUCiV, dans laquelle AUCorai et AUCiV représentent les aires totales sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps respectivement observées après administrations orale et
IV.
Ainsi, après administration par voie orale, la biodisponibilité absolue F = 0,43 et le temps moyen de résidence TMR = 4,82 heures.
Les statistiques descriptives pharmacocinétiques d'administration de quelques composés valentonergiques selon la présente invention après administration par voie orale ou par voie intraveineuse chez des chiens beagle sont rassemblées dans le tableau 4 ci-après :
Tableau 4 :
Figure imgf000062_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Association :
-d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis suivante
Figure imgf000063_0001
I Ibis dans laquelle
R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en Ci-Cε) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-Cε, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent ; -et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l' activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.
2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l' activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.
3. Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est un dérivé succédané de la valentonine, avantageusement choisi parmi les composés de formules générales II à VI suivantes :
Figure imgf000064_0001
II, III,
Figure imgf000064_0002
IV, V,
Figure imgf000064_0003
dans lesquelles
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en
Ci-Cε ou un groupe (alkyle en Ci-Cε) carbonyle, R2 représente un groupe alkyle en Ci-Cε et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 pris ensemble représentent le groupe
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cε, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Ci-Cε , un groupe nitro, une aminé secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, R5 représente un groupe alcoxy en Ci-Cε, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cε ou un atome d' halogène,
R6 et R7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou le trait en pointillé est absent et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cε et R7 représente un atome d' hydrogène, les groupes RIl, R8, et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en Ci-Cε ou un atome d'hydrogène, le groupe RIO représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci-Cε, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Ci-Cε , un groupe nitro, une aminé secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, un groupe, choisi parmi R12, R13, et R14, représente un groupe -COCH3, les deux autres groupes représentant un atome d'hydrogène, R15 représente un groupe alkyle en Ci-Cε, un atome d'hydrogène ou un groupe -COCH3, ou leurs mélanges ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
4. Association selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est choisi parmi :
Figure imgf000066_0001
le DHCarbo 2 l'éthyl carbo 7,
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0003
le diéthyl Carbo 7,
Figure imgf000066_0004
l'oxo DH Carbo 2 l'oxo éthyl Carbo 7 ,
Figure imgf000067_0001
l'oxo phényl Carbo 7, l'oxo diéthyl Carbo 7,
Figure imgf000067_0002
le CF 060, le CF 053,
Figure imgf000067_0003
, CHoSOoH CH3SO3H le CF 052 le CF 019
Figure imgf000067_0004
la 1-acétyl-mélatonine la 2-acétyl-mélatonine,
Figure imgf000067_0005
la N-diacétyl-mélatonine , la 2-oxo-mélatonine et
Figure imgf000068_0001
la l-acétyl-2-oxo-mélatonine .
5. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule I ou Ibis est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante
Figure imgf000068_0002
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000068_0003
ou leurs analogues hydrogénés, de formules
Figure imgf000068_0004
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000069_0001
6. Composition pharmaceutique comprenant une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales
Figure imgf000069_0002
R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en Ci-Cε) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-Cε, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.
9. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 pour son utilisation en tant que médicament.
10. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille- sommeil .
11. Composé de formule générale Ibis suivante :
Figure imgf000071_0001
Ibis dans laquelle
R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en Ci-C6) , le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges .
12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12 caractérisé en ce que R18 représente un groupe alkyle en Cx-C6.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 caractérisé en ce qu'il est représenté par le composé de formule Ibis suivante :
Figure imgf000072_0001
Ibis
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2488025A1 (fr) * 2009-10-15 2012-08-22 Children's Medical Center Corporation Inhibiteurs de sépiaptérine réductase pour le traitement de la douleur
WO2016124688A1 (fr) * 2015-02-04 2016-08-11 Jean-Bernard Fourtillan Systeme therapeutique transdermique contenant de la valentonine et son utilisation comme medicament
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
WO2020072675A1 (fr) * 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Bêta-carbolines servant de modulateurs allostériques positifs du récepteur humain de la sérotonine 2c (5-ht2c)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995027712A1 (fr) * 1994-04-07 1995-10-19 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
WO1996008490A1 (fr) * 1994-09-14 1996-03-21 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT
WO1997006140A1 (fr) * 1995-08-08 1997-02-20 Cemaf Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament
WO2000064897A1 (fr) * 1999-04-27 2000-11-02 Macef Nouveaux derives de pyrrolo-(3,4-b)quinoleine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995027712A1 (fr) * 1994-04-07 1995-10-19 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
WO1996008490A1 (fr) * 1994-09-14 1996-03-21 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT
WO1997006140A1 (fr) * 1995-08-08 1997-02-20 Cemaf Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament
WO2000064897A1 (fr) * 1999-04-27 2000-11-02 Macef Nouveaux derives de pyrrolo-(3,4-b)quinoleine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUGOVIC C ET AL: "5-HT-2 RECEPTORS COULD BE PRIMARILY INVOLVED IN THE REGULATION OF SLOW-WAVE SLEEP IN THE RAT", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 137, no. 1, 1987, pages 145 - 146, XP008072114, ISSN: 0014-2999 *
FUCHS E ET AL: "Pharmacology of a new antidepressant: Benefit of the implication of the melatonergic system", INTERNATIONAL CLINICAL PSYCHOPHARMACOLOGY 2006 UNITED KINGDOM, vol. 21, no. SUPPL. 1, 2006, pages S17 - S20, XP008072082, ISSN: 0268-1315 *
ROMMELSPACHER, HANS ET AL: "Pharmacology of harmalan (1-methyl-3,4-dihydro-.beta.-carboline)", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY , 109(3), 363-71 CODEN: EJPHAZ; ISSN: 0014-2999, 1985, XP008072134 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2488025A4 (fr) * 2009-10-15 2013-04-03 Childrens Medical Center Inhibiteurs de sépiaptérine réductase pour le traitement de la douleur
US9169234B2 (en) 2009-10-15 2015-10-27 Children's Medical Center Corporation Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
EP2488025A1 (fr) * 2009-10-15 2012-08-22 Children's Medical Center Corporation Inhibiteurs de sépiaptérine réductase pour le traitement de la douleur
US10059664B2 (en) 2009-10-15 2018-08-28 Children's Medical Center Corporation Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
US20180000796A1 (en) * 2015-02-04 2018-01-04 Soeur Josefa Menendez Transdermal therapeutic system containing valentonin and use thereof as a medicament
CN107810003A (zh) * 2015-02-04 2018-03-16 索尔约瑟法梅内德斯公司 包含瓦伦托宁的透皮治疗系统及其作为药物的应用
KR20180004100A (ko) * 2015-02-04 2018-01-10 쏘 요세파 메넨데즈 발렌토닌을 함유하는 경피 치료 시스템 및 약제로서의 그것의 사용
WO2016124688A1 (fr) * 2015-02-04 2016-08-11 Jean-Bernard Fourtillan Systeme therapeutique transdermique contenant de la valentonine et son utilisation comme medicament
US10744122B2 (en) 2015-02-04 2020-08-18 Soeur Josefa Menendez Transdermal therapeutic system containing valentonin and use thereof as a medicament
KR102361801B1 (ko) * 2015-02-04 2022-02-10 쏘 요세파 메넨데즈 발렌토닌을 함유하는 경피 치료 시스템 및 약제로서의 그것의 사용
CN107810003B (zh) * 2015-02-04 2022-05-03 索尔约瑟法梅内德斯公司 包含瓦伦托宁的透皮治疗系统及其作为药物的应用
WO2020072675A1 (fr) * 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Bêta-carbolines servant de modulateurs allostériques positifs du récepteur humain de la sérotonine 2c (5-ht2c)
EP3860996A4 (fr) * 2018-10-02 2022-08-31 Northwestern University Bêta-carbolines servant de modulateurs allostériques positifs du récepteur humain de la sérotonine 2c (5-ht2c)
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)

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