WO1995027712A1

WO1995027712A1 - Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Info

Publication number: WO1995027712A1
Application number: PCT/FR1995/000443
Authority: WO
Inventors: Jean-Bernard Fourtillan; Marianne Fourtillan; Jean-Claude Jacquesy; Marie-Paule Jouannetaud; Bruno Violeau; Omar Karam
Original assignee: Cemaf; Laboratoires Besins Iscovesco
Priority date: 1994-04-07
Filing date: 1995-04-06
Publication date: 1995-10-19
Also published as: JPH09511514A; CN1047386C; EP0754183A1; CN1148855A; ZA959826B; US5763471A; AU2310895A

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de spiro[3H-indole-3(2H),3'-pyrrolidine] de formule générale (I) tels que définis dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapie, notamment pour le traitement des affections liées aux désordres de la mélatonine, les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les comprenant.

Description

NOUVEAUX DERIVES DESPIRO[INDOLE-PYRROLIDINE] AGONISTES

MELATONINERGIQUES,- LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR

UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT

La présente invention concerne de nouveaux dérives de spiro[indolc- pyrrolidine] agonistes mélatoninergiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament.

La mélatonine, N-acétyl-5-mélhoxytryptamine, est une hormone de la glande pinéale, isolée par Lcrner & al. (J. am. Chem. Soc, 80, 1958, 2587), qui a fait l'objet de nombreuses éludes pour son activité circadienne, dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testoslérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.

Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilcpsic, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Par. inson ou la maladie d'Alzheimcr, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90% du principe actif.

Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A- 89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/1 1761) soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolylc par un naphtyle (FR-A-2658818, FR-A

2 689 124).

La présente demande de brevet propose une nouvelle voie de développement d'analogues de la mélatonine présentant une activité améliorée. La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés de spirofindolc- pyrrolidine] de formule générale I

dans laquelle

-X __ Y- représente un radical divalcnt sélectionné parmi

- NR5 - CR6R7 - (la) ou

-NR5 - C - (Ib)

II R13 ou

-N = CR14 - (le)

Z représente un alkylène de formule - (CH₂)_n - avec n égal à 1 ou 2, de préférence 1, RI, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyl-(inférieur)-carbonyle, ou perhalogénoalkyl- (inférieur)-carbonyle, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyl- (inférieur)-carbonyle, pcrhalogénoalkyl-(inféricur)-carbonylc, alkyl-(inféricur)- carbonyloxy, pcrhalogcnoalkyl-(inféricur)-carbonyloxy ou halogéno, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle inférieur,

RIO représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical perhalogéno-alkyle inférieur, un radical amino, alkyl-(inférieur)-amino ou dialkyl-(inférieur)-amino, ou un radical alkoxy inférieur, RI 1 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical N-R15, R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R13 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical N-R16 ou un radical méthylène substitué ou non, R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, aryle ou aralkyle inférieur, R15 et R16 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

R1-R2, R2-R3, R3-R4 pouvant faire partie d'un autre cycle, aromatique ou non, avec ou sans hétéroatome, R9 et RIO pouvant former ensembles un radical al ylènc, de préférence méthylène, éventuellement substitué, leurs racémiques, leurs énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions, cl leurs sels thérapeutiquement acceptables.

Par alkyle, alkoxy ou perhalogénoalkyle inférieurs, on entend de manière générale des radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 6 atomes de carbone.

Il s'agit de préférence de restes alkylcs linéaires ou ramifiés en -C₄, plus particulièrement choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle.

Par aryle, on désigne d'une manière générale les groupes aromatiques et hétéroaromatiques, en particulier les aryles choisis parmi les groupes phénylc, thiényle, furanyle, pyridyle ou naphtyle. Les radicaux aryles peuvent également être substitués par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogéno définis ci-dessus.

Par aralkyle inférieur, on entendra la combinaison d'un alkyle inférieur et d'un aryle tels que définis ci-dessus. Il s'agira de préférence du radical bcnzylc, éventuellement substitué.

Les radicaux halogéno sont de préférence choisis parmi les atomes de fluor, de chlore de brome ou d'iode.

De préférence, les radicaux pcrhalogénés sont des radicaux pcrfluorés. De préférence, lorsque R1-R2, R2-R3, R3-R4 font partie d'un autre cycle, aromatique, avec ou sans hétéroatome, il s'agit d'un autre cycle bcnzènique, éventuellement substitué, d'un cycle pyridyle, éventuellement substitué. Lorsque R1-R2, R2-R3, R3-R4 font partie d'.un autre cycle non aromatique, ils forment de préférence ensembles un radical divalent de formule -O- (CH₂)_m-, m étant égal à 2 ou 3, éventuellement substitué, ou un radical divalent de formule -0-(CH₂)p-0-, p étant égal à 1 ou 2, éventuellement substitué. Les dérivés selon l' invention comprennent au moins un carbone asymétrique de configuration R ou S, le carbone en 3 du noyau spiro étant lié dans tous les cas à 4 substituants distincts.

La présente invention concerne donc les racémiques des dérivés de formule générale I, ainsi que ses énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions.

Les sels thérapeutiquement acceptables des dérivés selon l'invention sont les sels usuels de la technique, organiques ou inorganiques, notamment les chlorhydrates, les tosylates, les mésilates, les citrates ainsi que les solvatcs comme les hydrates ou hémihydrates des composés de formule générale I. La présente invention concerne plus particulièrement les dérivés de formule générale I pour lesquels n est égal à 1.

De préférence, Rl l représente un atome d'oxygène et R8 cl R9 représentent Un atome d'hydrogène.

D'une manière avantageuse, l'un au moins des substituants R2 ou R3 est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy.

D'une manière préférentielle, RI, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène.

Parmi les dérivés préférés selon l'invention, R12 représente un atome d'hydrogène et RIO est avantageusement un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou un radical pcrfluorométhyle, pcrfluoroéthyle ou perfluoropropyle, de préférence pcrfluoroéthyle.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, tels que définis ci-dessus. Les dérivés de formule générale I, pour lesquels -X ;_. Y- représente un radical divalent de formule la, sont obtenus par réduction du dérivé de formule le correspondant selon les techniques usuelles, comme par exemple avec un hydrure métallique, pour donner le dérivé de formule la pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène puis, le cas échéant transformés de manière à introduire le substituant R5 différent d'un atome d'hydrogène, selon les méthodes usuelles de condensation sur une aminé. Dans le cas particulier où Rl l représente un atome d'oxygène, RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur (-R20), R5 un un radical pcrhalogéno- alkyl carbonyle inférieur (-CO-R20), R6 un atome d'hydrogène et R7 un un radical perhalogéno-alkyl carbonyloxy inférieur (-O-CO-R20), les dérivés de formule la peuvent être obtenus directement en faisant réagir le composé de formule générale Ha

pour laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis ci-dessus, et R17 représente un atome d'hydrogène, avec un excès d'anhydride de formule III

R20-CO-O-CO-R20 III

dans laquelle R20 représente un reste perhalogéno-al yle inférieur.

Les dérivés de formule générale I, pour lesquels -X . __ Y- représente un radical divalent de formule Ib, RI 1 représente un atome d'oxygène et RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur (-R20) sont obtenus en faisant réagir un dérivé de formule générale Ha telle que définie ci-dessus, et R17 représente un atome de brome, avec un excès d'anhydride de formule III défini ci-dessus.

On obtient alors le dérivé de formule générale I'b

dans laquelle RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur. Pour obtenir les dérivés correspondants pour lesquels RIO est différent d'un radical perhalogéno-alkyle inférieur, on effectue alors la "déprotection" de l'aminé spiroindolique en faisant réagir le dérivé de formule générale I'b obtenu précédemment avec une base, de préférence le carbonate de potassium, dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, ou un mélange méthanol / eau. On obtient alors un intermédiaire de formule générale I Va

dans laquelle, RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis ci-dessus, puis on condense le radical R10-CO-, pour lequel RIO est différent d'un radical pcrhalogéno- alkyle inférieur, sur l'amine libre selon les techniques usuelles de préparation des a ides, notamment les techniques d'activation des acides avec éventuellement un agent de couplage, telles qu'employées en synthèse peptidique, ou encore par réaction avec l'anhydride de formule R10-CO-O-CO-R10 correspondant.

Les dérivés de formule générale I, pour lesquels -X ~ Y- représente un radical divalent de formule le, RI 1 représente un alome d'oxygène et RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur (-R20) sont obtenus en faisant réagir un dérivé de formule générale Ilb

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R8, R9, R12 et Z sont définis ci-dcssus,ct R14 est différent d'un atome d'hydrogène, avec un excès d'anhydride de formule III défini ci- dessus.

On obtient le dérivé de formule I'c

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R8, R9, R12, R14 et Z sont définis ci-dcssus.ct RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur.

Pour obtenir les dérivés correspondants pour lesquels RIO est différent d'un radical perhalogéno-alkyle inférieur, on effectue alors la " déprotection " de l'amine spiroindolique en faisant réagir le dérivé de formule générale I'c obtenu précédemment avec une base, de préférence le carbonate de potassium, dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, ou un mélange méthanol / eau.

On obtient alors un intermédiaire de formule générale I Vb

dans laquelle, RI, R2, R3, R4, R8, R9, R12, R14 et Z sont définis ci-dessus, puis on condense le radical R10-CO-, pour lequel RIO est différent d'un radical perhalogéno- alkyle inférieur, sur l'amine libre selon les techniques usuelles de préparation des amides, notamment les techniques d'activation des acides avec éventuellement un agent de couplage, telles qu'employées en synthèse peptidique, ou encore par réaction avec l'anhydride de formule R10-CO-O-CO-R10 correspondant.

Pour obtenir les dérivés particuliers de formule générale le, pour laquelle R14 représente un radical alkoxy inférieur, on fait réagir le dérivé de formule générale I'b correspondante.définie ci-dessus, avec le réactif de Mccrwein, (R21)₃OBF4 en solution dans le chlorure de méthylène, avec R21 représente un alkyle inférieur. Pour obtenir les dérivés de formule générale I pour lesquels Rl l et R13 sont différents d'un atome d'oxygène, et R14 différent d'un alkoxy inférieur ou d'un alkyle inférieur, les dérivés obtenus précédemment sont alors transformés en les dérivés correspondants, selon les techniques usuelles de transformation des carbonyles.

Les produits de départ de formule II sont disponibles dans le commerce, comme la mélatonine, ou sont notamment décrits dans EP-A-0 527 687 et WO-A- 89/01472, ou peuvent être préparés à partir de ces dérivés. La présente invention concerne également les dérivés de formules Ha et Ilb, telles que définies ci-dessus, avec R17 représentant un atome d'hydrogène ou un atome de brome et R14 est différent d'un atome d'hydrogène, comme produits nécessaires à la préparation des dérivés de formule générale I selon l'invention.

Elle concerne également les intermédiaires de formules I Va et I Vb tels que définis ci-dessus, utiles en particulier pour la préparation des dérivés de formule générale I, pour laquelle RIO est différent d'un radical perhalogéno-alkyle inférieur.

Les énantiomères des dérivés de formule I et leurs mélanges en toutes proportions pourront être obtenus par les méthodes usuelles de résolution de racémiques, notamment par cristallisation sélective en présence d'un acide chiral.

Les exemples ci-après de préparations de dérivés selon l'invention permettent d'illustrer la présente invention sans toutefois chercher à en limiter la portée.

Des exemples de dérivés de formule la selon l'invention, pour lesquels RI, R3, R4, R6, R8, R9 et R12 représentent un atome d'hydrogène, RI 1 représente un oxygène et n est égal à 1, sont reportés sur le tableau I ci-après.

TABLEAU I

Composé R2 R5 R7 RIO

1 OCH₃ CO-C₂F₅ O-CO-C₂F₅ C₂F₅

2 OCH₃ CO-CF₃ O-CO-CF₃ CF₃

28 H H El CH₃

Des exemples de dérivés de formule Ib selon l'invention, pour lesquels R4, R8, R9 et R12 représentent un atome d'hydrogène, R 13 et RI 1 représentent un oxygène et n est égal à 1, sont reportés sur le tableau II ci-après. TABLEAU II

Des exemples de dérivés de formule le selon l'invention, pour lesquels RI, R3,* R4, R8, R9 et R12 rcpréscnlcnt un atome d'hydrogène, RI 1 représente un oxygène cl n est égal à 1, sont reportés sur le tableau III ci-après.

TABLEAU III

Composé R2 R 16 R I O

1 6 OCH3 OC2H5 CF₃

1 8 OCH3 OC2H5 CH₃

1 9 OCH3 C₂H₅ C₂F₅

2 1 OCH₃ C₂H₅ CH

25 OCH3 C₂H₅ C2F5

27 OCH3 C₂H₅ CH₃

La synthèse des produits de formule générale I, présentés dans les tableaux I à III ci-dessus, est présentée d'une manière détaillée ci-après. PRODUITS DE DEPART

2-Bromo mélatonine

Dans un ballon de 250ml on dissout la mélatonine (1,18g) dans 100ml de THF, on ajoute ensuite un équivalent de tribromure de phényltriméthylammonium (on peut également utiliser le iri bromure de pyridinium). L'ensemble est agité sous azote pendant 30 min.

Le THF est évaporé sous pression réduite. Le brut est dilué à l'eau puis extrait avec du dichlorométhane. La bromomélatonine est obtenue après flash-chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle séché sur sulfate de magnésium). Rdt 74%

Formule : Cι ₃H_{1 5}N₂O₂Br M = 311,17

RMN : i H (CD₃COCD₃) : 1 ,87 (s, 3H,CH₃ acétyl), 2,86 (t, 2H, CH₂), 3,42 (q, 2H, CH₂-N), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 6,77 (dd, 1H , H-6), 7, 14 (d, 1H, H-4), 7,23 (d, 1H, H-7), 7,2 (s large, 1H, H-N amide), 10,51 (s large, 1H, H-N indol)

2,4-Dibromo mélatonine et 2,6-dibromo mélatonine

En suivant le mode opératoire ci-dessus avec la 2-bromo mélatonine comme produit de départ, on obtient le mélange de 2,4- et 2,6-dibromo mélatonine.

1-Méthγl mélatonine

Dans un ballon de 25 ml on dissout la mélaloninc (600mg) dans du DMSO

(2ml), on ajoute ensuite de la potasse (6 pastilles ~ 300mg). Après 15min d'agitation on additionne l'iodure de méthyle (0,6ml). L'ensemble est agité pendant une nuit, dilué avec de l'eau, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Après extraction

(dichlorométhane 3 fois), lavage à l'eau acide, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant on obtient quantitativement la

1-Méthylmélatonine.

Formule : Ci ₄Hχ ₈N₂O₂ M = 246,30g.mol-ι RMN : i H (CD₃COCD₃) : 1,88 (s, 3H,CH₃ acélyl), 2,92 (t, 2H, CH₂), 3,45

(q, 2H, CH₂-N), 3,6 (s, 3H, CH₃-N), 3,78 (s, 3H, OCH ), 6,5 (s large, 1H, H-N amide), 6,77 (s, lH, H-2), 6,86 (d, 1H , H-6), 7,01 (s, 1H, H-4), 7,08 (d, 1 H,

H-7).

1-Méthyl 2-bromo mélatonine

On suit un mode opératoire identique à la préparation de la 2-bromomélalonine, avec la 1-méthyl mélatonine comme produit de départ. Formule : C_{1 4}Hι ₇N₂O₂Br M = 325,20g.mol -i

RMN : i H (CD₃COCD3) : 1,90 (s, 3H,CH₃ acélyl), 2,92 (t, 2H, CH₂), 3,45

(q, 2H, CH₂-N),3,67 (s, 3H, CH₃-N), 3,8 (s, 3H, OC ₃), 5,96 (s large, IH, H-N amide), 6,85 (d, IH, H-6), 6,97 (s, IH, H-4), 7,12 (d, IH, H-7).

2-Ethγl mélatonine

On dissout le 6-méthoxyharmalan (620mg) dans de l'éthylène glycol

(17ml), on ajoute ensuite la potasse (1,5g) et l'hydrazinc (0,73ml). L'ensemble est porté à reflux pendant 2 heures. Le milieu est ensuite dilué avec de l'eau, extrait à l'éther (3fois). La phase organique est traitée avec de l'acide chlorhydrique 6N (trois fois). La phase aqueuse récupérée est alcalinisée avec une solution de potasse 20%, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Après évaporation on récupère la

2-éthyl-5-méthoxytryptamine(69%).

Cette dernière (420mg) est ensuite acétylée dans la pyridine ( 1,2ml) en présence d'anhydride acétique (1ml). Après élimination de la pyridine (tirée sous vide), le brut est repris à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. Après évaporation on récupère la 2-éthyl mélatonine. (75%)

Formule : Cι ₅H_{2 0}N₂O₂ M = 260,33g.moH

RMN : 1 H (CD₃COCD₃) : 1,24 (t, 3H,CH₃ éthyle), 1 ,89 (s, 3H, CH amide), 2,61 (q, 2H, CH₂ éthyle), 2,86 (t, 2H), 3,45 (q, 2H, CH₂-N), 3,78 (s, 3H, OCH₃),

5,8 (s large, IH, H-N amide), 6,76 (dd.lH, H-6), 6,96 (d, IH , H-4), 7, 14 (d, IH,

H-7), 8,4 (s, IH, H-N indole)

COMPOSES SELON L'INVENTION

Exemple 1

Mode opératoire : Réf. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, p461

A une solution de mélatonine (lg) dans le benzène (150 ml) à 0°C, on ajoute l'anhydride pentafluoropropionique (8 ml). Après 15 minutes de réaction à 0°C, le solvant est évaporé, le composé ]_ est recristallisé dans l'éther de pétrole (2,23g,

77%).

Formule : C_{2 2}Hι ₃N₂O₅F! 5 M = 670,30 g.mol-ⁱ

RMN : i H (CDCl₃) : 2,41 (IH, m, H-4' _ ou _), 2,86 (IH, m, H-4' « ou β), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,98 et 4,20 (2H, m, H-5' _el J, 4, 19 (IH, s, Hvin.), 6,11 ( IH, s, Hvin.), 6,76 (IH, d, H-4), 6.97 (IH, s, H-2), 6,99 (IH, dd, H-6),

8,07 (IH, d, H-7) Exemple 2

Mode opératoire : Réf. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, p461 A une solution de mélatonine (750g) dans le benzène (120 ml) à 0°C, on ajoute l'anhydride trifluoroacétique (8 ml). Après 15 minutes de réaction à 0°C, le solvant est évaporé, le composé 2 est recristallisé dans l'clhcr de pétrole. Formule : C_{x 9}Hχ ₃N₂O₅F₉ M = 520,30 g.mol-i

RMN : i H (CDC1₃) : . 2,28 (IH, m, H-4' α ou β), 2,60 ( IH, m, H-4' u ou β), 3,85 (3H, s, OCH₃), 3,98 et 4,20 (2H, m, H-5' α et β), 4,19 (IH, s, Hvin.), 6, 13 (IH, s large, Hvin.), 6,78 (IH, d, H-4), 6.98 (IH, s, H-2), 7,00 ( I H, dd, H-6), 8,13 (IH, d, H-7)

Exemple 3

A une solution refroidie (0-5°C) de 2-bromomélatonine ( lOOmg) dans le benzène (lOmL), on additionne l'anhydride pentafluoropropionique (PFPA, 0,5mL). Après 15 min de réaction, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le brut est ensuite flash-chromatographié (éluant AcOEt/Ethcr de Pétrole, 30/70). Le composé 3 élue en premier. Rdt 65%.

Formule : C_{1 6}Hι ₃N₂O₃F₅ M = 376,28 g.mol- oint de fusion : 178-80_C

RMN : IH (CDCI₃) : 2,43 (m, 2H, H-4'), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 4,3-4,4 (m, 2H, H-5'), 4,45 (s, IH, H-vin), 6, 11 (s, IH, H-vin), 6,8-6,9 (m, 3H, H-4,6,7),

9, 1 (s large, IH ,H-1)

1 3C (CDC1₃) : 179,9 (C-2), 156,7 (C-5), 156,4 (CORf), 145,6

(C-2'), 134,7 (C-7a), 131,6 (C-3a), 114,3 (C-7), 110,9 et 1 11 (C-4,6), 101 ,3 (C vin), 57,5 (C-3), 55,9 (OCH₃), 46,6 (C-5'), 33,7 (C-4') Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 376(M+ ), 229 ( M - COC₂CF₅) , calculée : 376,0846

187, 147 (COC₂CF₅+), 119 (C₂CF₅+) trouvée : 376,0847

Infra-Rouge : (cm- ¹ )

3197 (m), 1703(i), 1630 (m), 1499(m)

Exemple 4

A une solution refroidie (0-5°C) de 2-bromomélatoninc (lOOmg) dans le benzène (lOmL), on additionne l'anhydride trifluoroacétique (TFAA, 0,5mL). Après 15 min de réaction, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le brut est ensuite flash-chromatographié (éluant AcOEt/Ethcr de Pétrole, 30/70). Le composé 4 élue en premier. Rdt 70%. Formule : Ci ₅H_{X 3}N₂O₃F₃ M = 326,28 g.mol-i Point de fusion : 168-70°C

RMN : 1 H (CDC1₃) : 2,40 (m, 2H, H-4'), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4, 19 (t

8,6Hz, IH, H-5'α ou β), 4,44 (m, IH, H-5'α ou β), 4,45 (s, IH, H-vin), 6, 10 (s, IH, H-vin), 6,8-6,9 (m, 3H, H- 4,6,7), 8,91 (s large, IH ,H-1)

1 3C (CDC1₃) : 179,2 (C-2), 156,7 (C-5), 145,5 (C-2'), 134,7

(C-7a), 131,6 (C-4a), 114,3 (C-7), 111,1 et 110,7 (C-4,6), 100,8 (C vin), 57,6 (C-3), 55,9 (OCH₃), 46,9 (C-5'), 33,7 (C-4') Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 326(M+ ), 229 ( M - COCF3), calculée : 326,0878

187, 69 (CF₃+) trouvée : 326,0877

Infra-Rouge : (cm- ^l)

3181 (m), 1717 (1),

1633, 1607, 1498

Exemple 5

1ère Méthode

Le composé 4 (220 mg) est ajouté à une solution saturée de K Cθ₃ dans le méthanol aqueux (40%, lOmL). Le milieu est laissé agiter deux heures à température ambiante. Le méthanol est ensuite évaporé. Le brut est extrait au dichlorométhane puis lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. Le composé 5 est récupéré après évaporation du solvant. Rdt 90%

2ème Méthode : Une solution de 2-oxomélatonine (2mmol) dans le toluène (25ml) est portée à reflux . On additionne ensuite à chaud le diméthylsulfate (2éq), l'agitation cl la température sont maintenues deux heures. Le milieu est ensuite chauffé sans agitation une nuit. Après élimination du toluène, le brut est repris à l'eau puis cxtrail à l'acétate d'éthyle. On récupère le composé 5 après évaporation du solvant (rdt 40%).

Formule : C_{r 3}H_{t 4}N₂O₂ M = 230,27 g.mol-i

RMN : i H (CDC ) : 1,76 (s, 3H, CH₃), 2,29 (m, H, H-4' o ou β),

2,66 (m, H, H-4' α ou β), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4, 15 (m, 2H, H-5'), 6,64 (d 1,3Hz, IH, H-4), 6,77 (dd 8,6 et 1,3Hz, IH, H-6), 6,87 (d 8,6Hz, IH, H-7), 8,87 (s large, IH ,H-1) i 3C (CDC1₃) : 178,5 (N-C=0), 170,7 (C=N), 156,5 (C-5), 134,3 et 132,4 (C-3a et C-7a), 113,6, 110,4 et 110,4 (C-4,6,7),67,7 (C-3), 60,5 (C-5'),

55,9 (OCH₃), 36,1 (C-4'), 15,7 (CH₃)

Spectre de masse : m/z : 230(M+ ), 189, 174

Exemple 6

A une solution de composé 5 ( 170 mg, 0,74 mmol) dans la pyridine ( 1 ml), on ajoute l'anhydride acétique ( l. léq, 0,12ml). On élimine une partie de la pyridine sous vide. Le brut est ensuite repris à l'eau, puis extrait au dichlorométhane. On obtient, après flash-chromatographie sur silice (AcOEt/ Et. de Pet. , 50/50), le composé 6 (70%).

Formule : C_{t 5}H_{1 6}N₂O₃ M = 272,30 g.mol-i

RMN : 1 H (CDC1₃) : 2,20 (s, 3H, CH₃ amide ), 2,31 (t, 2H, H-4'),

3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (s, IH, H-vin), 4,0 (m , IH, H-5'α ou β), 4,14 (m, IH, H-5'α ou β), 5,81 (s large, IH, H-vin), 6,8-6,9 (m, 3H, H-4,6,7), 9,36 (s large,

IH, H-l)

1 3C (CDC1₃) : 179,4 (C-2), 170 (N-CO-Me), 156,9 (C-5), 148

(C-2'), 136,5 (C-7a), 133,7 (C-3a), 1 14,3 (C-7), 1 1 1,8 et 1 10,9 (C-4,6), 94,7 (C vin), 59,3 (C-3), 56; 1 (OCH₃), 48,5 (C-5'), 33,4 (C-4'), 24,8 (CH₃ amide). Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 272(M+ ), 203, 168 calculée : 272, 1 160 trouvée : 272,1158

Exemple 7

A une solution de composé 5 ( 1 mmol) dans la pyridine (1 ml), on ajoute l'anhydride propionique (l.léq). On élimine une partie de la pyridine sous vide. Le brut est ensuite repris à l'eau, puis extrait au dichlorométhane. On obtient, après flash-chromatographie sur silice (AcOEt/ Et. de Pet. , 50/50), le composé 7.

Formule : C_{! 6}Hι ₈N₂O₃ M = 300,30 g.mol-i

RMN : i H (CDCI₃) : 1,21 (t, 3H, CH₃ élhyl), , 2,31 (t, 2H, H-4'), 2,5 (q, 2H, OCH₂), 3,76 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (m , IH, H-5'α ou β), 4, 14 (s, IH,

H-vin), 4,3 (m, IH, H-5'α ou β), 5,91 (s large, IH, H-vin), 6,94-7,0 (m, 3H,

H-4,6,7), 8,82 (s large, IH ,H- 1)

1 C (CDC1₃) : 179 (C-2), 173 (N-CO-Mc), 156,4 (C-5), 145,8

(C-2'), 134,6 (C-7a), 132,4 (C-3a), 113,7 (C-7), 111,0 et 110,0 (C-4,6), 96 (C vin), 58,5 (C-3), 56;0 (OCH₃), 47,0 (C-5'), 33 (C-4'), 29,7 (CH₂ amide), 8,75 (CH₃ amide). Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 286 (M+-), 230, 189 calculée : 286,1317 trouvée : 286,1317 Exemple 8 A une solution de composé 5 (1 mmol) dans la pyridine ( 1 ml), on ajoute l'anhydride butyrique (l. léq). On élimine une partie de la pyridine sous vide. Le brut est ensuite repris à l'eau, puis extrait au dichlorométhane. On obtient, après flash-chromatographie sur silice (AcOEt/ Et. de Pet. , 50/50), le composé 8. Formule : C_{! 7}H_{2 0}N₂O₃ M = 300,30 g.mol-i RMN : iH (CDC1₃) : 1,03 (t, 3H, CH₃ amide), 1,77 ( m, 2H, CH₂Mc),

2,22 (t, 2H, H-4'), 2,47 (t, 2H, CH₂N amide ), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,9 (m , IH, H-5'α ou β), 4,15 (s, IH, H-vin), 4,3 (m, IH, H-5'α ou β), 5,95 (s large, IH, H-vin), 6,7-7 (m, 3H, H-4,6,7), 8,4 (s large, IH ,H-1) Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 300 (M+-), 230, 189 calculée : 300, 1474 trouvée : 300,1470 Exemples 9 et 10

A une solution refroidie (0-5°C) de 2,6- et de 2,4-dibromoméIatoninc (lOOmg) dans le benzène (lOmL), on additionne l'anhydride pentanuoropropionique (PFPA, 0,5mL). Après 15 min de réaction, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. La flash-chromatographie permet de récupérer le composé _10 35% (éluant AcOEt/Ether de Pétrole, 20/80) puis le compose 948% (éluant AcOEt/Ethcr de Pétrole, 40/60).

Composé 9

Formule : Ci ₆H_{! 2}N₂O₃F₅Br M = 455,18g.mol 1

RMN : ¹H (CDCI₃) : 2,27 (m, IH, H-4' « ou β), 3,01 (m, IH, H-4' a ou β), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,43 (m, 2H, H-5'), 4,47 (s, IH, H-vin), 6,11 (s, IH,

H-vin), 6,8-6,9 (m, 2H, H-6,7), 9,35 (s large, IH ,H- 1) 1 3_C (CDCI₃) : 179,4 (C-2), 153 (C-5), 142 (C-2'), 136,2 (C-7a),

124,9 (C-3a), 112,7, 109,5 et 110 (C-4,6,7), 100,8 (C vin), 59,1 (C-3), 56,9

(OCH₃), 46,9 (C-5'), 28,9 (C4')

Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 456, 454, 267, 265 calculée : 453,9951 trouvée : 453,9940

Composé 10

Formule : Cj ₆H_{! 2}N₂O₃F₅Br M = 455,18g.mol-ι RMN :1 H (CDCI₃) : 2,40 (m, 2H, H-4'), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 4,28 et

4,5 (m, 2H, H-5'), 4,43 (s, IH, H-vin), 6, 13 (s, IH, H-vin), 6,77 (s, IH, H-4),

7,19 (s, IH, H-7), 8,6 (s large, IH ,H1)

1 3C (CDC1₃) : 179 (C-2), 153 (C-5), 145 (C-2'), 135,4 (C-7a), 130,2 (C-3a), 115,5, 1 12,7 et 109,2 (C-4,6,7), 101,6 (C vin), 57,4

(C-3), 57, 1 (OCH₃), 46,5 (C-5'), 33,7 (C-4')

Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 456, 454, 267, 265 calculée : 453 ,9951 trouvée : 453,9948 Exemple 11

On reprend les modes opératoires des exemples 5 puis 6, avec le composé

9 comme produit de départ, et on obtient le composé JJ_ avec des rendements similaires.

Formule : Cι _SH_{l s}N₂θ₃Br M = 351,20g.mol-ι RMN : 1 H (CDC1₃) : 2,29 (m, 2H, H-4'), 2,30 (s, 3H, CH₃CO) 3,86

(s, 3H, OCH₃), 4,10 (m, 2H, H-5'), 4,16 (s, IH, H-vin), 5,94 (s, IH, H-vin), 6,84

(m, 2H, H-6,7), 9,47 (s large, IH ,H-1)

Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 352, 350, 310, calculée : 350,0266 308, 267, 189 trouvée : 350,0264

Exemple 12

On reprend les modes opératoires des exemples 5 (première méthode) puis 6, avec le composé _10 comme produit de départ, et on obtient le compose JJ2 avec des rendements similaires.

Formule : C_{1 5}H_{1 5}N₂O₃Br M = 351,20g.mol-ι

RMN : ¹ H (CDC1₃) : 2,23 (m, 2H, H-4'), 2,30 (s, 3H, CH₃CO) 3,82

(s, 3H, OCH₃), 3,94 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, IH, H-vin), 5,75 (s, IH, H-vin), 6,93 (m, IH, H-4), 7,06 (m, IH, H-7), 10,31 (s large, IH ,H-1)

Exemple 13

On reprend le mode opératoire de l'exemple 3, avec de la l-méthyl 2- bromo mélatonine comme produit de départ, et on obtient le composé 13 avec des rendements similaires. Formule : C_{x 7}Hι ₅N₂O₃F₅ M = 390,30 g.moH RMN : 1 H (CDC1₃) : 2,36 (m, 2H, H-4'), 3,21 (s, 3H, N-CH₃), 3,80

(s, 3H, OCH3), 4,36 (s, IH, H-vin), 4,3-4,5 (m, 2H, H-5'), 6,01 (s, IH, H-vin), 6,80-6,90 (m, 3H, H-4,6,7)

Spectre de masse : m/z : 390(M+ ), 243 ( M - COC₂CF₅)

Exemple 14

On reprend le mode opératoire de l'exemple 5 (première méthode), avec le composé J comme produit de départ, et on obtient le composé _14 avec des rendements similaires. Formule : Ci ₄H₁ N₂O₂ M = 244,29 g.mol-i

RMN : 1 H (CDC1₃) : 1,67 (s, 3H,CH₃), 2,26 (m, H, H-4' α ou β),

2,60 (m, H, H-4' α ou β),3,25 (s, 3H, NCH₃), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 4, 13 (m, 2H, H-5'), 6,69 (m, IH, H-4), 6,83 (m, 2H, H-6,7), 10,31 (s large, IH ,H-1)

Exemple 15

On reprend le mode opératoire de l'exemple 6, avec le composé 14 comme produit de départ, et on obtient le composé J_^5 avec des rendements similaires.

Formule : Ci ₆Hι ₈N₂O₃ M = 286,33 g.mol-i

RMN : 1 H (CDC1₃) : 2,27 (s, 3H, CH₃CO), 2,3 (m, 2H, H-4'), 3, 17 (s, 3H, NCH3), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 4 et 4, 14 (m, 2H, H-5'), 4,07 (s, IH, H-vin), 5,86 (s, IH, H-vin), 6,6-6,9 (m, 3H, H-4,6,7).

1 3C (CDC1₃) : 176 (C-2), 170 (N-CO-Mc), 156 (C-5), 145

(C-2'), 140 (C-7a), 137 (C-3a), 113 (C-7), 111 et 109 (C-4,6), 96 (C vin), 58 (C-3), 55 (OCH₃), 47 (C-5'), 32 (C-4'), 26 (N-CH₃), 24,8 (CH₃ amide). Spectre de masse : m/z : 286(M+ ), 244, 203, 188

Exemple 16

Au composé 4 (342mg, l,05mmolc) dissout dans le dichlorométhane (20ml) on ajoute à 0°C le réactif de Meerwein (l,2eq, 1,2ml de solution 1M de BF₄B₃O dans CH₂C1₂). Le mélange réactionnel est agité pendant 48h sous atmosphère d'azote. Après hydrolyse, le brut est extrait avec du dichlorométhane. Le brut est ensuite flash-chromatographié (AcOEl/Et. de Pet. 20/80). Le composé _16 est élue en premier. Rdt 40%. On récupère ensuite 35% du produit de départ. Formule : Cj ₇Hι ₇N₂O₃F₃ M = 354,32 g.moH RMN : I H (CDCI₃) : 1,38 (t, 3H CH₃ éthyl), 2,35 (t, 2H, H-4'), 3,80

(s, 3H, OCH₃), 4,22 (q, 2H, OCH₂), 4,40 (s, IH, H-vin), 4,40 (t, 2H, H-5'), 5,97 (s, IH, H-vin), 6,74 (d, IH, H-4), 6,84 (dd, IH, H-6), 7,26 (m, IH, H-7), 1 3C (CDC1₃) : 179,5 (C-2), 157,3 (C-5), 146,7 (C-2'), 144,4

(C-7a), 138,8 (C-3a), 118,9 (C-7), 113,6 et 109,4 (C-4,6), 99,9 (C-vin), 65,6 (OCH₂), 60,5 (C-3), 55,7 (OCH₃), 46,8 (C-5'), 32,3 (C-4'), 14, 1 (CH₃ éthyle). Spectre de masse : m/z :354, 326, 283, 187

Exemple 17

On reprend le mode opératoire de l'exemple 5 (première méthode), avec le composé jl6 comme produit de départ, et on obtient le composé _17 avec des rendements similaires. Formule : C_{! 5}Hι ₈N₂O₂ M = 258,32 g.mol-i

RMN : i H (CDC1₃) : 1,39 (t, 3H, CH₃ éthyle), 1,62 (s, 3H, CH ), 2,27

(m, H, H-4' α ou β), 2,55 (m, H, H-4' α ou β), 3,77 (s, 3H, OCH₃), 4, 13 (t, 2H, H-5'), 4,44 (q, 2H, OCH₂), 6,66 (d , IH, H-4), 6,81 (dd, IH, H-6), 7,26 (d 8,6Hz, IH, H-7) Spectre de masse : m/z : 258, 217, 189, 174

Exemple 18

On reprend le mode opératoire de l'exemple 6, avec le composé 17 comme produit de départ, et on obtient le composé _18 avec des rendements similaires. Formule : Ci ₇H_{2 0}N ₂ O₃ M = 300,35 g. mol- 1

RMN : I H (CDCI₃) : 1,38 (t, 3H, CH₃ éthyle), 2,27 (s, 3H, CH₃CO),

2,3 et 2,5 (m, 2H, H-4'), 3,78 (s, 3H, OCH ), 4-4,14 (m, 2H, H-5'), 4,13 (s, IH, H-vin), 4,44 (q, 2H, OCH₂), 5,8 (s, IH, H-vin), 6,74 (d, IH, H4), 6,81 (dd, IH, H-6),7,24 (d, IH, H-7). Spectre de masse : m/z : 300, 258, 243, 230

Exemple 19

On reprend le mode opératoire de l'exemple 3, avec de la 2-éthyI mélatonine comme produit de départ, et on obtient le composé _19 avec des rendements similaires.

Formule : Ci ₈Hι ₇N₂O₂F₅ M = 388,33 g.mol-i

RMN : 1 H (CDCI₃) : 1,37 (t, 3H, CH₃ éthyle), 2,6 (q, 2H, CH₂ éthyle),

2,87 (m, 2H, H-4'), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 4,29 (s, IH, H-vin), 4,51 (m, 2H, H-5'), 5,93 (s, IH, H-vin), 6,98 (dd, IH, H-6), 7,15 (d, IH, H-4), 7,59 (d, IH, H-7). Spectre de Masse : m/z : 388, 212 Exemple 20

On reprend le mode opératoire de l'exemple 5 (première méthode), avec le composé 19 comme produit de départ, et on obtient le composé 20 avec des rendements similaires. Formule : Cι ₅Hι ₈N₂O M = 242,32 g.mol-i

RMN : i H (CDC1₃) : 1,34 (t, 3H, CH₃ éthyle), 1,49 (s, 3H, CH₃), 2,37

(m, 2H, CH₂ éthyle),2,5-2,6 (m, 2H, H-4'), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 4,21 (m, 2H, H-5'), 6,75 (d, IH, H-4), 6,87 (dd, IH, H-6), 7,50 (d, IH, H-7).

Exemple 21

On reprend le mode opératoire de l'exemple 6, avec le composé 20 comme produit de départ, et on obtient le composé 2J_ avec des rendements similaires.

Formule : Cι ₇H_{2 0}N₂O₂ M = 284,35 g. mol- 1

RMN : 1 H (CDC1₃) : 1,34 (t, 3H, CH₃ éthyle), 2,30 (s, 3H, CH₃CO), 2,2-2,3 (m, 2H, H-4'),2,53 (m, 2H, CH₂ éthyle), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 4,05 (m,

2H, H-5'), 4,07 (s, IH, H-vin), 5,75 (s, IH, H-vin), 6,79 (d, IH, H-4), 6,84 (dd,

IH, H-6), 7,48 (d, IH, H-7).

1 3C (CDC1₃) : 184 (C-2), 170 (CO), 159 (C-5), 154,8 (C-2'),

148 et 144,7 (C-3a et C-7a), 120,5, 1 12,8 et 108,9 (C4,6,7), 95, 1 (Cvin), 67,5 (C-3), 55,8 (CH₃O), 47,8 (C-5'), 30,5 (C-4'), 24,7 (CH₃ amide), 22,8 (CH₂ éthyle), 10,6 (CH₃ éthyle).

Spectre de masse : m/z : 284, 242, 227, 213

Exemple 22 A une solution refroidie (0-5°C) de 2-bromo-Nβ-acétyl tryptaminc dans le benzène, on additionne l'anhydride pentanuoropropionique (PFPA). Après 15 min de réaction, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le brut est ensuite nash-chromatographié (éluant AcOEt/Ether de Pétrole, 20/80). Le composé 22 élue en premier. Formule : Ci ₅H₁ ιN₂O₂F₅ M = 346,26 g.mol-1

Point de fusion : 178-80°C

RMN : iH (CDCI₃) : 2,43 (m, 2H, H-4'), 4,27 et 4,51 (m, 2H, H-5'),

4,43 (s, IH, H-vin), 6,10 (s, IH, H-vin), 6,99-7,31 (m, 4H, H-4,5,6,7), 8,89 (s large, IH ,H-1) ¹ 3C (CDCI3) : 179 (C-2), 156 (CORf), 145 (C-2'), 141,5(C-5), 130 cl

129,5 (C-7a et C-3a), 124,5, 123,6 et 110.6(C-4,6,7) , 101,4 (C vin), 57,5 (C-3),

46,5 (C-5'), 33,6 (C-4') Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 34ό(M+ ), 227 calculée : 346,0740

199, 157 trouvée : 346,0736

Exemple 23

On reprend les modes opératoires de l'exemple 5 (première ou deuxième méthode), avec le composé 22 comme produit de départ, et on obtient le composé 23 avec des rendements similaires.

Formule : Ci ₂Hι ₂N₂O M = 200,24 g.mol-i RMN : iH (CDC1₃) : 1,78 (s, 3H, CH₃), 2,33 (m, H, H-4' a ou b), 2,66

(m, H, H-4' a ou b), 4, 19 (m, 2H, H-5'), 7,02-7,28(m, 4H, H4,5,6,7), 9,81 (s large, IH ,H-1)

1 ³C (CDC1₃) : 179 (N-C=0), 171 (C=N), 141, 131, 128 , 123,

110, 85,5, 67,7 (C-3), 60,5 (C-5'), 36,1 (C-4"), 15,7 (CH₃)

Exemple 24

A une solution de composé 23 dans la pyridine , on ajoute l'anhydride acétique (l.léq). On élimine une partie de la pyridine sous vide. Le brut est ensuite repris a l'eau, puis extrait au dichlorométhane. On obtient, après πash-chromatographic sur silice (AcOEt/ Et. de Pet., 40/60), le composé 24.

Formule : Ci ₄H_{1 4}N₂O₂ M = 242,28 g.moH

RMN : i H (CDCI₃) : 2,30 (s, 3H, CH₃CO), 2,31 (m, 2H, H-4'), 3,92 et 4,20 (m, 2H, H-5' α et β), 4,14 (s, IH, H vin.), 5,92 (s large, IH, H vin.),

6,98-7,26 (m, 4H, H-4,5,6,7), 9,24 (s large, IH, NH). Spectre de masse : Masse exacte : m/z : 272(M+ ), 203, 168 calculée : 242, 1055 trouvée : 242,1057

Exemple 25

On reprend le mode opératoires de l'exemple 3 , avec la 2-éthyl Nβ- acétyltryptamine comme produit de départ, et on obtient le composé 25 avec des rendements similaires.

Formule : Ci ₇Hι ₅N₂OF₅ M = 358,31 g.mol-i

RMN : ¹ H (CDC1₃) : 1,41 (t, 3H, CH₃ éthyle), 2,59 (q, 2H, CH₂ éthyle), 2,94 (m, 2H, H-4'), 4,28 (s, IH, H-vin), 4,55 (t, 2H, H-5'), 5,93 (s, IH, H-vin), 7,5-7,7 (m, 4H, H-4,5,6,7).

Spectre de masse : m/z : 358(M+ ), 329, 211, 182 Exemple 26

On reprend le mode opératoire de l'exemple 5 (première méthode), avec le composé 25 comme produit de départ, et on obtient le composé 26 avec des rendements similaires. Formule : Ci ₄Hι ₆N ₂ M = 212,29 g.moH

RMN : IH (CDCI₃) : 1,36 (t, 3H, CH₃ éthyle), 1,46 (s, 3H, CH₃), 2,41

(q, 2H, CH₂ éthyle), 2,63 (m, 2H, H-4' ), 4,19 (m, 2H, H-5'), 7,2-7,5 (m, 4H, H4,5,6,7).

Exemple 27

On reprend le mode opératoire de l'exemple 24, avec le composé 26 comme produit de départ, et on obtient le composé 27, avec des rendements similaires.

Formule : Ci ₆Hι ₈N₂O M = 254,33 g.moN RMN : * H (CDCI₃) : 1,37 (t, 3H, CH₃ éthyle), 2,25 (q, 2H, CH₂ éthyle), 2,30

(s, 3H, CH₃CO), 2,5 (m, 2H, H-4'), 3,97 (s, IH, H vin.), 4,05 (t, 2H, H-5'), 5,75

(s large, IH, H vin.), 7,21-7,57 (m, 4H, H-4,5,6,7).

^{1 3}C (CDCI3) : 186,7 (C-2), 169,7 (C=O), 154

(C-7a), 144 (C-2'), 143 (C-3a), 128,9 ,126, 121,7 cl 120,3 (C-4,5,6,7), 95 (C vin.), 67,4 (C-3), 47,8 (C-5'), 30,4 (C-4'), 24,7 (CH₃ amide), 22,7 (CH₂ éthyle), 10,6

(CH₃ éthyle)

Spectre de masse : m/z : 254(M+ ), 212, 183

Exemple 28 Dissoudre le composé 27 (30mg) dans le méthanol (5ml), puis ajouter le borohydrure de sodium (35mg); le milieu est agité pendant une heure. Après évaporation du méthanol, l'ensemble est repris au dichlorométhane et lavé à l'eau. Le brut est ensuite séparé sur plaque de silice (Eluant acétate d'éthyle / éther de pétrole, 50/50). Formule : C_{1 6}H_{2 0}N₂O M = 256,33 g.mol-i

RMN : 1 H (CDC1₃) : 0,96 (t, 3H, CH₃ éthyle), 1,39 (m, 2H, CH₂ éthyle), 2,20 (s, 3H, CH₃CO), 2,32 (m, 2H, H-4'), 3,42 (m, IH, H-2), 3,72 (t, 2H, H-5'), 4,29 (s, IH, H vin.), 4,72 (s large, IH, NH), 6,06 (s large, IH, H vin.), 6,78-7,02 (m, 4H, H-4,5,6,7). Spectre de masse : m/z : 256(M+ ), 185, 130 ACTIVITE BIOLOGIQUE

Les effets hypnotiques et sédatifs des dérivés, selon l'invention, préparés ci-dessus, (dont les résultats des tests sont indiqués dans le Tableau IV ci-après) ont été comparés à ceux de trois produits de référence, le diazépam, le pcnlobarbital sodique et la mélatonine, chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 18 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éelaircment alterné comportant 12 h d'obscurité (20 h à 8 h) et 12 h d'éelaircment (8 h à 20 h). La température d'ambiance est de 25°C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22°C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclaircmcnt est assuré par une lampe néon 20 W x 60 cm, placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 10 h et 14 h. Les poussins sont allotés par groupes de 3 dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution hydro-éthanolique (mélange éthanol/eau distillée, 50/50, V/V), à raison de 0,2 ml de solution éthanolique pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (nouveaux composés de l'invention et substances de référence) sont équimolaires (1 M/100 g de poids vif, ou 2 g/100 g pour quelques composés). Le placebo correspond à 0,2 ml du mélange éthanol/eau distillée (aa). L'éthanol étant utilisé comme solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p. 100) ou de l'eau distillée.

Les solutions hydro-éthanolique des produits testes ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 10 μM de produit exactement pesées, additionnées de 1 ml d'éthanol pur, agitées aux ultrasons, puis complétées à 2 ml avec 1 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans le Tableau I sont présentés les résultats obtenus après administrations IM de 1 Mole des produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanol/eau distillée, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif. Pour quelques composés les doses administrées ont été de 2 M/I 00 g de poids vif.

Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'étal de veille des poussins pendant 2 h, soit l'équivalent de 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis: - stade 1 : veille active; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert;

- stade 3 : sommeil léger, animal assoupi: oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation;

- stade 4 : sommeil profond couché: relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière;

- stade 5 : sommeil debout: oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique).

Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés élcctroencéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante: . sommeil profond couché: stade 4 = "slow wave sleep" (SWS)

. sommeil debout = "sleep-like state I" (SLSI)

Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple.

L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins 1 heure après le réveil des animaux.

Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers:

- le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes);

- et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est-à-dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson.

Le Temps de Sommeil (TS) est défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage d'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5).

Les effets hypnotiques et sédatifs des produits d'essai sur l'activité diurne de poussins, âgés de 10 à 18 jours, soumis à un programme d'éelaircment permanent de la naissance au 6ème jour, puis à un programme d'éelaircment alterné de 12 h de jour (8 h - 20 h) et 12 h d'obscurité (20 h - 8 h) sont reportés au Tableau IV ci-après.

Les tests sont réalisés le jour entre 10 h et 14 h. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée étant la moyenne de 1 ou plusieurs lots de 3 animaux. Ont été mesurées les valeurs suivantes:

- TA : temps d'assoupissement égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile;

- TS : temps de sommeil, égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil; .

- T. Sédation : postérieur au réveil, période d'inactivité correspondant au stade 2 défini ci-dessus.

TABLEAU IV

COMPOSE DOSE TA TS T. Sédation /. M/100 g (minutes) (minutes) (minutes)

1 1-6 48,3 à 100 *

2 2-8 90 à 100 *

3 8 7 38

4 3 20 7

6 2-5 10-35 3-25

6 2 5-9 55-62 2-5

7 2 4 55-85 NA

8 2 10 50-65 NA

9 et 1 0 2 5-10 10-20 15-30

1 1 et 12 2 8-10 20-30 5-10

13 2 5-10 15-30 15-30

15 2 3-6 60-65 NA

1 6 2 4 30 35

18 2 3-8 55-75 NA

19 2 5 25 30

21 2 2-5 45-70 2-8

Placebo 1 NA NA NA

Mélatonine 1 NA-17 NA à 25 *

Pcntobarbital 1 13 36,3 NA

Diazépam 1 2-7 30-57 2-65

NA = non applicables, animaux vigiles ou absence de sédation * durées d'inactivité correspondant à la somme du temps de sommeil et du temps de sédation. Une sédation marquée, postérieure au réveil, a été observée pour les composés 1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 16 et 19 qui sont des dérivés fiuorés.

Dans les conditions de réalisation du test (horaires d'administration pendant la phase d'éclairement des animaux) l'activité hypno-sédativc de la mélatonine est faible (administration à 10 h), voire nulle (administration à 14 h); les résultais observés dépendent de l'heure d'administration de la mélatonine. Par contre, pour tous les autres produits, testés les résultats sont indépendants de l'heure d'administration pendant la phase d'éclairement (entre lOh et 14h).

En soumettant successivement des poussins à des programmes d'éclairements alterné et permanent, nous avons démontré expérimentalement que la mélatonine n'a pas d'activité hypnotique directe, propre à sa structure. Son activité hypnotique dépend de l'activité de l'Enzyme N Acétyl Trans érase (NAT) dans la glande pinéale du poussin au moment de l'administration de la mélatonine. L'enzyme NAT est une enzyme d'acétylation. En présence de l'enzyme NAT dans la glande pinéale du poussin, l'administration IM de mélatonine induit un effet hypnotique de forte intensité (temps de sommeil compris entre 250 et 300 minutes pour une dose égale à 1 μM de mélatonine /100 g de poids vif)- La mélatonine est donc le précurseur de métabolites acétylés à activité hypnotique directe, parmi lesquels figure le composé 6. Ainsi, les dérivés de l'invention décrits ci-dessus apparaissent comme des dérivés d'acylation de la mélatonine ou de dérivés de structures chimiques voisines. Contrairement à la mélatonine, tous les dérivés de l'invention décrits ci -dessus ont des activités hypnotiques ou sédatives directes, qui sont indépendantes de l'heure d'administration, par voie IM, au poussin. Les résultats obtenus montrent, pour les dérivés selon l'invention, un effet hypnotique supérieur à celui des produits de référence (pentobarbital, mélatonine) cl équivalent à celui du diazépam.

Les dérivés selon l'invention sont donc particulièrement avantageux pour le traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine. La présente invention concerne donc les dérives de formule générale I, tels que définis précédemment pour leur utilisation en thérapie, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilcpsic, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d' Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des cancers de la peau, les affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome, ainsi que pour augmenter les résistances immunitaires. Ils sont également utiles pour prévenir les symptômes de la ménopause, les syndromes pré-menstruels, les effets du vieillissement cl la mort subite du nouveau-né.

Ils sont également utiles en application vétérinaire pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. La présente invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques adaptées pour l'administration des dérivés de formule générale I, notamment par voie orale, parcntérale, rectale, sous la forme de capsules, comprimés, gélules, solutions buvables, solutions injectables, y compris les formes retard et les pansements à libération prolongée pour l'administration transdermique du principe actif, les spray nasals, ou les formulations topiques (crème, émulsion, etc.), comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement dosées pour délivrer le principe actif en une seule "prise". Pour une administration par voie orale, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0, 1 μg et 500 mg.

Pour une administration intra-veincusc, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1 μg et 100 mg.

Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles en cosmétique, notamment pour la protection de la peau contre le vieillissement, mais également contre la chute des cheveux.

La présente invention concerne donc également une composition cosmétique comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention.

Les compositions cosmétiques selon l'invention sont formulées d'une manière appropriée, pour leur application topique, notamment sous la forme de pommades, crèmes, émulsions, onguents, lotions, etc.

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de spiro[indole-pyrrolidine] de formule générale I

dans laquelle

-X __: Y- représente un radical divalent sélectionné parmi

- NR5 - CR6R7 - (la) ou

-NR5 - C - (Ib)

II R13 ou

-N = CR14 - (le)

Z représente un alkylène de formule - (CH₂)_n - avec n égal à 1 ou 2, de préférence 1 , RI, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyl-(inférieur)-carbonyle, ou perhalogénoalkyl-

(inférieur)-carbonyle, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyl-

(inférieur)-carbonyle, perhalogénoalkyl-(inféricur)-carbonylc, alkyl-(inféricur)- carbonyloxy, pcrhalogénoalkyl-(inféricur)-carbonyloxy ou halogéno, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle inférieur,

R1-R2, R2-R3, R3-R4 pouvant faire partie d'un autre cycle, aromatique ou non, avec ou sans hétéroatome, R9 et RIO pouvant former ensembles un radical alkylène, de préférence méthylène, éventuellement substitué, leurs racémiques, leurs énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions, cl leurs sels thérapeutiquement acceptables.

2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que RI 1 représente un atome d'oxygène et R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène.

3. Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que l'un au moins des substituants R2 ou R3 est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un radical hydroxyle ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy.

4. Dérivés scion l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que RI et R4 représentent un atome d'hydrogène.

5. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R12 représente un atome d'hydrogène et RIO est avantageusement un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle ou un éthyle, ou un radical perfluorométhyle, perfiuoroéthyle ou péril uoropropy le, de préférence péril uoroéthyle.

6. Dérivés selon la revendication 1, sélectionnés parmi les composés suivants:

5-méthoxy-l , -N,N '-dipcrfluoroéthylcarbonylc-2-pcrπuoroéthyl-carbonyloxy-

2'méthylène-spiro[indoline-33'-pyroIidinc]

5 -méthox y- 1 , 1 '-N , N '-di pcriluo rométh ylcarbo nylc-2-pcrll uo rométhy 1-carbony loxy-

2'méthylène-spiro[indolinc-33'-pyrolidinc] 2-oxo-5-méthoxy- -N'-pcrπuoroéthyl-carbonyl-2'-mélhylènc-spiro[indolinc-3,3'- pyrrolidine] 2-éthyl- -N'-méthyl-carbonyl-2'-méthylène-spiro[indoline-3,3'-pyrrolidine] 2-oxo-5-méthoxy- 1 ' -N'-perπuorométhyl- carbonyl-2' -méthylène-spiro [indoline-3,3 '- pyrrolidine]

2-o o-5-méthoxy-l '-N '-méthyl-carbonyl-2'-méthylène-spiro[indoline-3 ,3'- pyrrolidine] 2-oxo-5-méthoxy-r-N'-éthyl-carbonyl-2'-méthyIènc-spiro[indolinc-3,3'-pyrrolidinc]

2-oxo-5-méthoxy-l '-N '-propyl-carbonyl-2 '-mélhylène-spiro[indolinc-3 ,3'- pyrrolidine]

2-oxo-4-bromo-5-méthox - 1 '-N '-péri _uoroéthyl-carbonyl-2'-mélhylène-spiro[indolinc-

3,3 '-pyrrolidine] 2-oxo-5-mélhoxy-6-bromo-r-N'-pernuoroéthyl-carbonyl-2'-méthylènc-spiro[indolinc-

3,3'-pyrrolidine]

2-oxo-4-bromo-5-mélhoxy- -N'-méthyl-carbonyl-2'-mcthylène-spiro[indoline-3,3'- pyrrolidine]

2-oxo-5-méthoxy-6-bromo- -N'-méthyl-carbonyl-2'-méthylène-spiro[indoline-3,3'- pyrrolidine] l -N -méthyl-2-oxo-5-méthoxy-l '-N '-perfluoroéthyl-carbonyl-2 '-méthylènc- spiro[indoline-3 ,3 '-pyrrolidine] l -N-méthyl-2-oxo-5-méthoxy-l '-N'-méthyl-carbonyl-2'-méthylcnc-spiro[indolinc-

3,3 '-pyrrolidine] 2-oxo- -N'-perπuoroéthyl-carbonyl-2'-mélhylènc-spiro[indolinc-3,3'-pyrroIidinc]

2-oxo- -N'-méthyl-carbonyl-2'-méthylènc-spiro[indolinc-3 ,3 '-pyrrolidine]

2-éthoxy-5-méthoxy- -N'-pcrnuorométhyl-carbonyI-2'-méthylènc-spiro[3 -indolc-

3,3'-pyrroIidine]

2-éthoxy-5-mélhoxy-r-N'-méthyI-carbonyl-2'-mélhylène-spiro[3H-indolc-3,3'- pyrrolidine]

2-éthyl-5-méthoxy- -N'-perπuoroéthyl-carbonyl-2' -méthylène-spiro [3H-indolc-

3,3'-pyrrolidine]

2-éthyl-5-méthoxy- -N'-méthyl -carbon yl -2 '-méthylène-spiro [3 H-indolc-3 , 3'- pyrrolidine] 2-é thyl-l '-N '-perπuoroéthyl-carbonyl-2'-méthylène-spiro[3H-indole-3 ,3'- pyrrolidine]

2-éthyl- -N'-méthyl-carbonyl-2'-méthylènc-spiro[3H-indole-3 ,3 '-pyrrolidine].

7. Procédé de préparation de dérivés de formule générale I, pour lesquels -X — Y- représente un radical divalent de formule Ib, Rl l représente un atome d'oxygène caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les étapes suivantes

.on fait réagir un dérivé de formule générale lia,

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis dans la revendication 1 et R17 représente un atome de brome, avec un excès d'anhydride de formule générale III

R20-CO-O-CO-R20 III

dans laquelle R20 représente un un radical perhalogéno-alkyle inférieur, et on obtient le dérivé de formule générale I'b

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis ci-dessus et RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur,

. puis le cas échéant on fait réagir le dérivé de formule générale I'b obtenu précédemment avec une base, de préférence le carbonate de potassium, dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, ou un mélange méthanol / eau pour obtenir l'intermédiaire de formule générale I Va

dans laquelle, RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis ci-dessus, puis on condense le radical R10-CO-, pour lequel RIO est différent d'un radical perhalogéno- alkyle inférieur, sur l'amine libre selon les techniques usuelles de préparation des amides, notamment les techniques d'activation des acides avec éventuellement un agent de couplage, telles qu'employées en synthèse peptidiquc, ou encore par réaction avec l'anhydride de formule R10-CO-O-CO-R10 correspondant.

8. Procédé de préparation des dérivés de formule générale I, pour lesquels -X — Y- représente un radical divalent de formule le et Rl l représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les étapes suivantes . on fait réagir un dérivé de formule générale Ilb

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R8, R9, R12 et Z sont dfinis ci-dessus,et R14 est différent d'un atome d'hydrogène, avec un excès d'anhydride de formule III défini dans la revendication 7, et on obtient le dérivé de formule I'c

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R8, R9, R12, R14 et Z sont dfinis ci-dessus,et RIO représente un radical perhalogéno-alkyle inférieur,

. puis le cas échéant on fait réagir le dérivé de formule générale I'c obtenu précédemment avec une base, de préférence le carbonate de potassium, dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, ou un mélange méthanol / eau pour obtenir l'intermédiaire de formule générale IVb

dans laquelle, RI, R2, R3, R4, R8, R9, R12, R14 et Z sont définis ci-dessus, puis on condense le radical R10-CO-, pour lequel RIO est différent d'un radical perhalogéno- alkyle inférieur, sur l'amine libre selon les techniques usuelles de préparation des amides, notamment les techniques d'activation des acides avec éventuellement un agent de couplage, telles qu'employées en synthèse peplidique, ou encore par réaction avec l'anhydride de formule R10-CO-O-CO-R10 correspondant.

9. Dérivés de formules générales lia ou Ilb, utiles pour la préparation des dérivés de formule générale I selon les revendications 1 à 5,

ou

dans lesquelles RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis selon l'une des revendications là 5 et R17 représente un atome de brome ou R14 représente un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, aryle ou aralkyle inférieur.

10. Dérivés de formules générales IVa ou IVb, utiles pour la préparation des dérivés de formule générale I selon les revendications 1 à 5,

ou

dans lesquelles RI, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R12 et Z sont définis selon l 'une des revendications là 5 et R14 représente un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.

11. Dérivés selon la revendication 10, sélectionnés parmi les composés suivants:

2-oxo-Sméthoxy-2 ' -méthy 1 ène-spi ro [i ndol i ne-3 ,3 ' -pyrrol i di ne] 2-oxo-4-bromo-5-méthoxy-2'-méthylène-spiro[indoline-3,3'-pyrrolidine] 2-oxo-5-méthoxy-6-bromo-2'-méthylène-spiro[indoline-3 ,3 '-pyrrolidine] l-méthyl-2-oxo-5-méthoxy-2'-méthylène-spiro[indoline-3 ,3 '-pyrrolidine] 2-éthoxy-5-méthoxy-2'-méthylène-spiro[3H-indolc-33'-pyπ"olidinc] 2-éthyl- mélhoxy-2'-méthylène-spiro[3 /-indole-33'-pyrrolidinc] 2-oxo-2 ' -méthyl ène-spi ro[i ndol i ne-3 ,3 ' -pyrrol idi ne] 2-éthyl-2'-méthylène-spiro[3H-indole-3 ,3 '-pyrrolidine].

12. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 6 pour leur utilisation en thérapie à titre de médicament.

13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6 et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement.

14. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6.