CN110734441A - 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110734441A CN110734441A CN201911049435.4A CN201911049435A CN110734441A CN 110734441 A CN110734441 A CN 110734441A CN 201911049435 A CN201911049435 A CN 201911049435A CN 110734441 A CN110734441 A CN 110734441A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- formula
- diazo
- spiro
- pyrrolidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于有机化合物领域，公开了一种3,3′‑吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制法和应用。其化学结构如下式Ⅰ或I’所示，其中R1选自H、烷基和芳基中的一种；R2选自对氯苯乙酰基、CO2Me、CO2Et、CO2 tBu和CO2 iPr中的一种；R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、苄氧基、烷基、乙酰基、苯乙酰基中的一种，取代芳基是指烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、酯基取代的芳基、氰基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基或硝基取代的芳基；R4选自H，卤素，芳基，C1‑C4烷基和C1‑C4烷氧基中的至少一种；R5选自H或CO2Me。该化合物对金黄色葡萄球菌均具有一定的抑制作用，可用于制备抗菌药物。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物领域，特别涉及一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吡咯烷吲哚螺环类化合物是由两个吡咯烷形成的螺环结构，具有很高的稳定性，这样使得它能广泛存在于天然产物中。这类化合物分子具有多个手性中心，通常具有良好的生物活性，特别是抑菌性，因此有望开发成一类新型的抗菌药物。例如，具有类似结构的吲哚生物碱Spirotryprostatin B具有良好的抑菌性，这些化合物具有良好的抑菌性很大程度上是因为吲哚C3位在生物活性中起了很重要的作用。吡咯烷吲哚螺环类化合物由于其特有的骨架结构和极高的潜在药用价值，许多研究小组一直致力于这类结构的合成研究。
值得注意的是，获得含吡咯烷吲哚螺环结构的天然产物和药物分子的传统方法是从相关的植物体内提取。但这些植物生长周期很长，且生物碱在植物体内含量很低，已经不能满足当前庞大市场的需求。而通过化学合成的方法是获取结构确定的吡咯烷吲哚螺环类化合物的最有效的手段，同时也是深入研究吡咯烷吲哚螺环类化合物的生理学意义和开发新的吡咯烷吲哚螺环类药物的基础。综上所述，发展条件温和、底物适用范围广的制备方法来合成具有强烈生物活性的吡咯烷吲哚螺环类化合物，有助于快速、高效的发现一些药物先导化合物，进而推动新药的开发。
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物。
本发明另一目的在于提供上述3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物，其化学结构如下式Ⅰ或I’所示：
其中，R1选自H、烷基和芳基(优选为苯基)中的任意一种；R2选自对氯苯乙酰基、CO2Me、CO2Et、CO2 tBu和CO2 iPr中的一种；R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、苄氧基、烷基、乙酰基(-COCH3)、苯乙酰基(-COBn)中的任意一种，其中取代芳基是指烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、酯基取代的芳基、氰基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基或硝基取代的芳基；R4选自H，卤素，芳基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的至少一种；R5选自H、CO2Me酯基中的一种。
优选的，所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的化学结构为以下中的一种：
一种上述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I时，其制备方法主要包括以下步骤：在氮气或惰性气体保护下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为25-160℃下搅拌至式Ⅱ所示化合物完全反应完，分离得式Ⅰ所示化合物，反应式如下所示：
所述的R1、R2、R3、R4、R5的定义如前所述；
所述的式Ⅱ所示化合物优选为3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-1)、4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-2)、5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-3)、5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-4)、5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-5)、5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-6)、6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-7)、7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-8)、3-(2-异氰乙基)-1H苯并吲哚(Ⅱ-9)、2-(1H-吲哚-3-基)-3-异氰基丙酸甲酯(Ⅱ-10)、2-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-11)或2-苯基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-12)，这些化合物均可按照以下文献方法两步一锅法合成[(a)Chem.Commun.2015,51,16076；(b)Chem.Commun.2016,52,12482]；
所述的式Ⅲ所示化合物为2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯(Ⅲ-1)、2-重氮基-2-苯基乙酸乙酯(Ⅲ-2)、2-重氮基-2-苯基乙酸异丙酯(Ⅲ-3)、2-重氮基-2-苯基乙酸叔丁酯(Ⅲ-4)、2-重氮基-2-(对甲苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-5)、2-重氮基-2-(4-异丁基苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-6)、2-重氮基-2-(对甲氧苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-7)、2-重氮基-2-(对氟苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-8)、2-重氮基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-9)、2-重氮基-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-10)、2-(对氯苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-11)、2-(对溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-12)、4-(1-重氮基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(Ⅲ-13)、2-(4-氰基苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-14)、2-重氮基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-15)、2-重氮基-2-(对硝基苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-16)、2-(苯并[1,3-d]二氧杂环戊烯-5-基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-17)、2-(1,1'-联苯基-4-基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-18)、2-重氮基-2-(吡啶-4-基)乙酸甲酯(Ⅲ-19)、重氮基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ-20)、2-重氮基-3-羰基-4-苯基-丁酸乙酯(Ⅲ-21)或1-(4-氯苯基)-2-重氮基-1-丙酮(Ⅲ-22)，这些化合物均可按照以下文献方法合成[(a)J.Am.Chem.Soc.2000,122,3063；(b)J.Am.Chem.Soc.2011,133,20708]；
所述的式III所示化合物的物质的量为式II所示化合物的物质的量的Y倍，其中Y＝1-10；
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)[Pd(CH3CN)2Cl2]、四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]、烯丙基氯化钯(Ⅱ)二聚体[Pd(allyl)Cl]2、二(乙酰丙酮)钯(Ⅱ)[Pd(acac)2]、三氟乙酸钯(Ⅱ)[Pd(CF3COO)2]、醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物[Pd2(dba)3·CHCl3]、硝酸钯[Pd(NO3)2]、二(三叔丁基膦)钯[Pd(PtBu3)2]、双(三苯基膦)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、氯化钯[PdCl2]、醋酸铑[Rh2(OAc)4]或(1,5-环辛二烯)氯铑(Ⅰ)二聚体[Rh(cod)Cl]2中的至少一种；
所述的催化剂的用量满足：催化剂的物质的量为式II所示化合物的物质的量的0.005～0.5倍，优选为0.01～0.5倍。
所述的溶剂为二氯甲烷(DCM)、甲苯(Toluene)、1,2-二氯乙烷(DCE)、1,1,2-三氯乙烷(CHCl2CH2Cl)、氯仿(CHCl3)、1,1,2,2-四氯乙烷(CHCl2CHCl2)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH3CN)、丙酮(Acetone)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(CH3OH)、二甲基亚砜(DMSO)和硝基甲烷(CH3NO2)中的至少一种；所述的溶剂仅仅作为反应介质，因此可以不用限定溶剂的用量，优选为每0.15mmol的式II所示化合物对应使用0.5mL至30mL。
所述的分离优选为通过柱层析进行分析，淋洗剂为乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/(8～15)(v/v)；
(2)当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I′时，其制备方法主要包括以下步骤：将催化剂、式Ⅱ-8所示化合物(7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚)、式Ⅲ-23所示化合物(4-重氮-3-异色酮)和溶剂混合均匀，在80℃下搅拌5h，分离得式I′所示化合物，反应式如下所示：
所述的式III-23所示化合物4-重氮基-3-异色酮(Ⅲ-23)可按照以下文献方法合成[(a)J.Am.Chem.Soc.2000,122,3063；(b)J.Am.Chem.Soc.2011,133,20708]；
所述的式III-23所示化合物的摩尔量为II-8所示化合物的摩尔量的Y倍，其中Y＝0.5-5，优选为2；
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)[Pd(CH3CN)2Cl2]、四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]、烯丙基氯化钯(Ⅱ)二聚体[Pd(allyl)Cl]2、二(乙酰丙酮)钯(Ⅱ)[Pd(acac)2]、三氟乙酸钯(Ⅱ)[Pd(CF3COO)2]、醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物[Pd2(dba)3·CHCl3]、硝酸钯[Pd(NO3)2]、二(三叔丁基膦)钯[Pd(PtBu3)2]、双(三苯基膦)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、氯化钯[PdCl2]、醋酸铑[Rh2(OAc)4]或(1,5-环辛二烯)氯铑(Ⅰ)二聚体[Rh(cod)Cl]2中的至少一种，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]；
所述的催化剂的用量满足：催化剂的物质的量为式II-8所示化合物(7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚)的物质的量的0.005～0.5倍，优选为0.01～0.5倍；
所述的溶剂为二氯甲烷(DCM)、甲苯(Toluene)、1,2-二氯乙烷(DCE)、1,1,2-三氯乙烷(CHCl2CH2Cl)、氯仿(CHCl3)、1,1,2,2-四氯乙烷(CHCl2CHCl2)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH3CN)、丙酮(Acetone)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(CH3OH)、二甲基亚砜(DMSO)和硝基甲烷(CH3NO2)中的至少一种，优选为四氢呋喃；
所述的溶剂仅仅作为反应介质，因此可以不用限定溶剂的用量，优选为每0.15mmol的7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚对应使用15mL。
所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物在制备抗菌药物中的应用，尤其是在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明提供了一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用，所述方法为一种高效、绿色的合成方法。原子利用率高、原料和催化剂便宜易得；对环境友好，操作简单方便；底物范围广，官能团兼容性好，对一系列的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类产物均可取得很高的产率等优点。所述3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物具有良好的生物活性，特别是抑菌性，由于其特有的骨架结构，有望开发成为一种新型的抑菌药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例中出现的化合物3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-1)、4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-2)、5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-3)、5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-4)、5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-5)、5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-6)、6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-7)、7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-8)、3-(2-异氰乙基)-1H苯并吲哚(Ⅱ-9)、2-(1H-吲哚-3-基)-3-异氰基丙酸甲酯(Ⅱ-10)、2-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-11)、2-苯基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚(Ⅱ-12)均可按照以下文献方法两步一锅法合成[(a)Chem.Commun.2015,51,16076；(b)Chem.Commun.2016,52,12482]；
实施例中出现的化合物2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯(Ⅲ-1)、2-重氮基-2-苯基乙酸乙酯(Ⅲ-2)、2-重氮基-2-苯基乙酸异丙酯(Ⅲ-3)、2-重氮基-2-苯基乙酸叔丁酯(Ⅲ-4)、2-重氮基-2-(对甲苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-5)、2-重氮基-2-(4-异丁基苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-6)、2-重氮基-2-(对甲氧苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-7)、2-重氮基-2-(对氟苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-8)、2-重氮基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-9)、2-重氮基-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-10)、2-(对氯苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-11)、2-(对溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-12)、4-(1-重氮基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(Ⅲ-13)、2-(4-氰基苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-14)、2-重氮基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-15)、2-重氮基-2-(对硝基苯基)乙酸甲酯(Ⅲ-16)、2-(苯并[1,3-d]二氧杂环戊烯-5-基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-17)、2-(1,1'-联苯基-4-基)-2-重氮基乙酸甲酯(Ⅲ-18)、2-重氮基-2-(吡啶-4-基)乙酸甲酯(Ⅲ-19)、重氮基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ-20)、2-重氮基-3-羰基-4-苯基-丁酸乙酯(Ⅲ-21)、1-(4-氯苯基)-2-重氮基-1-丙酮(Ⅲ-22)、4-重氮基-3-异色酮(Ⅲ-23)均可按照以下文献方法合成[(a)J.Am.Chem.Soc.2000,122,3063；(b)J.Am.Chem.Soc.2011,133,20708]；
实施例1
式Ⅰ-1所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在20mL反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-1(25.5mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(26.4mg,0.15mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](3.7mg,0.003mmol)和溶剂CH2Cl2(1.0mL)。将反应液在50℃下搅拌3h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-1白色固体39.6mg，产率83％。
式I-1所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.78-1.82(m,1H),2.50-2.56(m,1H),3.55(s,3H),3.82-3.86(m,1H),3.89-3.94(m,1H),5.84(brs,1H),6.58(brs,1H),7.05-7.08(m,2H),7.14(brs,1H),7.21-7.24(m,1H),7.28-7.30(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.56(s,1H),8.86(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.16,170.19,161.19,154.62,141.17,134.81,132.07,132.06,128.37,127.13,126.83,126.32,121.54,121.40,94.61,66.50,51.02,45.12,31.94；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C20H18N2O2Na[M+Na]+:341.1260,Found:341.1258.
实施例2
式Ⅰ-2所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-2(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(52.8mg,0.3mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](1.8mg,0.0015mmol)和溶剂DMF(2.0mL)。将反应液在100℃下搅拌2h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-2白色固体39.8mg，产率80％。
式Ⅰ-2所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.19-2.24(m,1H),2.35(s,3H),2.37-2.41(m,1H),3.55(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.88-3.93(m,1H),6.25(brs,1H),6.58(brs,1H),6.82(brs,1H),6.86-6.89(m,2H),6.95-6.96(m,2H),7.01-7.04(m,1H),7.89(s,1H),9.09(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.09,170.29,158.69,155.00,138.59,133.44,132.61,131.25,128.15,128.03,126.90(br),126.71,126.30(br),118.95,95.44,66.75,51.01,45.69,28.98,18.03；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C21H21N2O2[M+H]+:333.1594,Found:333.1598.
实施例3
式Ⅰ-3所示3,3’-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在100mL反应瓶中依次加入5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-3(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(79.2mg,0.45mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](3.1mg,0.015mmol)和溶剂DMSO(3mL)。将反应液在110℃下搅拌4h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-3白色固体37.3mg，产率75％。
式Ⅰ-3所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.75-1.79(m,1H),2.41(s,3H),2.49-2.55(m,1H),3.55(s,3H),3.81-3.85(m,1H),3.88-3.94(m,1H),5.86(brs,1H),6.60(brs,1H),7.05-7.18(m,6H),7.47(s,1H),8.86(s,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ170.22,170.17,161.54,152.48,141.30,136.20,134.89,132.06,131.66,128.92,127.08,126.84,122.09,121.07,94.44,66.30,50.99,45.04,32.01,21.44；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H21N2O2[M+H]+:333.1596,Found:333.1598.
实施例4
式Ⅰ-4所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在100mL反应瓶中依次加入5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-4(30.0mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(264.0mg,1.5mmol)、催化剂[Pd(OAc)2](6.7mg,0.03mmol)和溶剂THF(10mL)将反应液在80℃下搅拌6h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-4白色固体40.7mg，产率78％。
式Ⅰ-4所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.79-1.84(m,1H),2.47-2.53(m,1H),3.55(s,3H),3.80-3.83(m,1H),3.84(s,3H),3.86-3.92(m,1H),5.96(s,1H),6.63(s,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),7.12(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),8.85(s,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ170.24,169.14,161.26,158.66,148.37,142.71,134.77,132.00,131.81,127.07,126.81,121.84,113.03,107.95,94.67,66.61,55.76,51.02,44.94,32.19；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H20N2O3Na[M+Na]+:371.1482,Found:371.1484.
实施例5
式Ⅰ-5所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-5(28.2mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(39.6g,0.225mmol)、催化剂[Pd(allyl)Cl]2(0.8mg,0.00225mmol)和溶剂CHCl2CH2Cl(10mL)。将反应液在150℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-5白色固体41.8g，产率83％。
式Ⅰ-5所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.82-1.87(m,1H),2.48-2.54(m,1H),3.55(s,3H),3.81-3.91(m,2H),5.98(s,1H),6.64(s,1H),6.95-6.99(m,1H),7.02-7.08(m,3H),7.12(s,1H),7.21(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.58(s,1H),8.84(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.01(d,J＝3.7Hz),170.11,161.59(d,J＝244Hz),160.20,150.72(d,J＝2.3Hz),142.85(d,J＝9.0Hz),134.63,131.84(d,J＝33.8Hz),127.22,126.83(br),122.23(d,J＝8.9Hz),114.98(d,J＝23.7Hz),109.33(d,J＝25.2Hz),95.04,66.90(d,J＝2.3Hz),51.08,45.01,31.99；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C20H17FN2O2Na[M+Na]+:359.1163,Found:359.1166.
实施例6
式Ⅰ-6所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在20mL反应瓶中依次加入5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-6(30.9mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(26.4mg,0.15mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](17.3mg,0.015mmol)和溶剂DMF(5mL)。将反应液在140℃下搅拌1h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-6白色固体42.5mg，产率81％。
式Ⅰ-6所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.82-1.85(m,1H),2.48-2.54(m,1H),3.56(s,3H),3.83-3.92(m,2H),5.98(s,1H),6.65(s,1H),6.94-7.12(m,3H),7.18-7.20(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.56-7.59(m,1H),8.83(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.46,170.08,160.02,153.22,142.75,134.71,132.10,131.91,131.75,128.49,127.28,126.89,122.33,122.06,95.10,66.78,51.08,45.06,31.94；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C20H17ClN2O2Na[M+Na]+:375.0871,Found:375.0868.
实施例7
式Ⅰ-7所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-7(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(211.2mg,1mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](8.7mg,0.0075mmol)和溶剂DCE(10mL)。将反应液在70℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-7白色固体37.8mg，产率76％。
式Ⅰ-7所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.74-1.78(m,1H),2.39(s,3H),2.48-2.54(m,1H),3.55(s,3H),3.80-3.84(m,1H),3.86-3.91(m,1H),5.87(s,1H),6.59(s,1H),7.02-7.14(m,5H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,1H),8.84(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.24,170.19,161.48,154.93,138.40,138.22,134.87,132.03,131.69,127.00,126.89,126.82,122.16,120.93,94.41,66.17,50.97,45.06,32.08,21.44；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H21N2O2[M+H]+:333.1592,Found:333.1598.
实施例8
式Ⅰ-8所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在100mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(52.8mg,0.3mmol)、催化剂[Pd(CF3COO)2](9.9mg,0.03mmol)和溶剂CHCl2CH2Cl(15mL)。将反应液在50℃下搅拌8h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-8白色固体41.3mg，产率83％。
式Ⅰ-8所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.81-1.86(m,1H),2.30(s,3H),2.49-2.55(m,1H),3.54(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.88-3.94(m,1H),5.78(s,1H),6.55(s,1H),7.04-7.16(m,6H),7.54(s,1H),8.84(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.17,169.87,161.56,153.32,140.97,134.76,132.26,131.84,131.05,129.59,126.99,126.87,126.35,126.16,118.86,94.40,66.64,50.98,45.21,31.58,16.65.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H21N2O2[M+H]+:333.1595,Found:333.1598.
实施例9
式Ⅰ-9所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-1H苯并吲哚Ⅱ-9(28.2mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(79.2mg,0.45mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](6.8mg,0.0075mmol)和溶剂DCE(5mL)。将反应液在50℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-9白色固体39.2mg，产率71％。
式Ⅰ-9所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.91-1.96(m,1H),2.60-2.66(m,1H),3.55(s,3H),3.87-3.92(m,1H),3.97-4.02(m,1H),5.66(brs,1H),6.10(brs,1H),6.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(brs,2H),7.46-7.55(m,3H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.91(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.17,170.14,160.71,150.50,137.55,134.54,133.80,131.81,131.55,127.78,127.24,127.00,126.96,126.48,126.15,125.88,123.24,119.16,94.91,67.66,51.01,45.43,31.25；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C24H21N2O2[M+H]+:369.1598,Found:369.1597.
实施例10
式Ⅰ-10所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入2-(1H-吲哚-3-基)-3-异氰基丙酸甲酯Ⅱ-10(34.3mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(264.0mg,1.5mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](5.2mg,0.0075mmol)和溶剂THF(2mL)。将反应液在75℃下搅拌11h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-10白色固体46.2mg，产率82％。
式Ⅰ-10所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.17-2.23(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.57(s,3H),3.85(s,3H),2.82-2.92(m,1H),4.77(t,J＝7.5Hz,1H),5.87(brs,1H),6.58(brs,1H),6.99-7.08(m,2H),7.13-7.15(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.61(s,1H),9.11(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.74,170.47,170.02,159.11,154.69,140.81,133.95,131.97,131.54,128.66,127.26,126.81,126.55,121.68,121.32,96.65,66.12,58.56,52.87,51.25,35.32；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H21N2O4[M+H]+:377.1496,Found:377.1490.
实施例11
式Ⅰ-11所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入2-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-11(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(52.8.mg,0.30mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](15.8mg,0.0225mmol)和溶剂DMF(1mL)将反应液在120℃下搅拌2h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-11白色固体45.3mg，产率91％。
式Ⅰ-11所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.92-1.97(m,1H),2.13(s,3H),2.32-2.39(m,1H),3.54(s,3H),3.82-3.87(m,1H),3.89-3.94(m,1H),5.77(brs,1H),6.56(brs,1H),6.96(brs,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(brs,1H),7.14-7.17(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.30-7.31(m,1H),9.03(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ180.13,170.59,162.12,154.60,143.13,133.73,131.82,128.25,126.82,125.35,121.42,120.40,94.27,67.53,51.03,44.91,33.72,16.81；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H20N2O2Na[M+Na]+:355.1412,Found:355.1417.
实施例12
式Ⅰ-12所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在20mL反应瓶中依次加入2-苯基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-12(36.9mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯Ⅲ-1(79.2mg,0.45mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](5.9mg,0.0225mmol)和溶剂CHCl2CHCl2(4mL)。将反应液在40℃下搅拌12h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-12白色固体42.3mg，产率85％。
式Ⅰ-12所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.87-1.92(m,1H),2.66-2.72(m,1H),3.53(s,3H),3.96-4.04(m,2H),5.70(brs,1H),6.30(brs,1H),6.54(brs,1H),6.69(brs,1H),6.95(tt,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.40-7.49(m,4H),7.87-7.90(m,2H),9.09(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ176.42,170.75,164.28,154.18,144.46,133.77,132.61,132.13,131.49,130.77,128.49,128.48,128.31,126.70,126.42,125.93,121.40,120.95,94.42,65.92,50.98,45.21,34.91.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C26H23N2O2[M+H]+:395.1754,Found:395.1759.
实施例13
式Ⅰ-13所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸乙酯Ⅲ-2(86.8mg,0.45mmol)、催化剂[Rh(cod)Cl]2(7.4mg,0.015mmol)和溶剂CH3CN(2mL)。将反应液在80℃下搅拌10h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12(v/v))，得产品Ⅰ-13白色固体39.9mg，产率77％。
式Ⅰ-13所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.08(t,J＝7.0Hz,3H),1.81-1.85(m,1H),2.31(s,3H),2.49-2.55(m,1H),3.80-3.84(m,1H),3.88-3.93(m,1H),3.96-4.02(m,1H),4.05-4.11(m,1H),5.77(brs,1H),6.53(brs,1H),7.04-7.17(m,6H),7.53(s,1H),8.82(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.99,169.85,161.30,153.33,141.10,134.97,132.25,131.79,131.06,129.57,126.84,126.70,126.34,126.08,118.90,94.91,66.66,59.31,45.19,31.67,16.69,14.49；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H23N2O2[M+H]+:347.1688,Found:347.1684.
实施例14
式Ⅰ-14所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸异丙酯Ⅲ-3(122.4mg,0.60mmol)、催化剂[Pd(acac)2](9.15mg,0.03mmol)和溶剂CH3OH(5mL)。将反应液在100℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12(v/v))，得产品Ⅰ-14白色固体44.6mg，产率86％。
式Ⅰ-14所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.01(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),1.79-1.83(m,1H),2.31(s,3H),2.48-2.54(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.87-3.92(m,1H),4.93(hept,J＝6.3Hz,1H),5.75(brs,1H),6.51(brs,1H),7.02-7.17(m,6H),7.53(s,1H),8.80(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.06,169.50,160.93,153.32,141.18,135.11,132.15,131.81,131.02,129.51,126.64,126.43,126.28,125.89,118.90,95.39,66.63,66.25,45.12,31.72,21.88,21.85,16.68；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H25N2O2[M+H]+:361.1908,Found:361.1911.
实施例15
式Ⅰ-15所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-苯基乙酸叔丁酯Ⅲ-4(98.1mg,0.45mmol)、催化剂[Pd(NO3)2](3.5mg,0.015mmol)和溶剂Et2O(1mL)。将反应液在25℃下搅拌2h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9(v/v))，得产品Ⅰ-15白色固体49.4mg，产率88％。
式Ⅰ-15所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.29(s,9H),1.79-1.83(m,1H),2.30(s,3H),2.47-2.53(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.86-3.91(m,1H),5.73(brs,1H),6.48(brs,1H),7.00(t,J＝7.0Hz,2H),7.06-7.12(m,3H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(s,1H),8.72(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.26,169.82,160.16,153.30,141.33,135.67,132.05,131.71,130.99,129.47,126.54,126.26,126.23,125.82,118.97,96.70,78.73,66.65,45.05,31.77,28.34,16.69；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C24H27N2O2[M+H]+:375.1999,Found:375.1995.
实施例16
式Ⅰ-16所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(对甲苯基)乙酸甲酯Ⅲ-5(59.1mg,0.30mmol)、催化剂[Rh2(OAc)4](19.8mg,0.045mmol)和溶剂CHCl3(2mL)。将反应液在35℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-16白色固体45.1mg，产率83％。
式Ⅰ-16所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.84-1.88(m,1H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.48-2.54(m,1H),3.54(s,3H),3.81-3.85(m,1H),3.88-3.93(m,1H),5.66(brs,1H),6.35(brs,1H),6.91-6.94(m,2H),7.07-7.15(m,3H),7.56(s,1H),8.82(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.35,169.99,161.60,153.44,141.03,136.46,131.98,131.76,131.63,131.04,129.39,127.75,127.04,126.31,118.93,94.21,66.67,51.01,45.28,31.51,21.11,16.58；HRMS(ESⅠ):Exact mass calcd forC22H23N2O2[M+H]+:347.1757,Found:347.1754.
实施例17
式Ⅰ-17所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(4-异丁基苯基)乙酸甲酯Ⅲ-6(69.6mg,0.30mmol)、催化剂[Pd(PtBu3)2](7.7mg,0.015mmol)和溶剂Toluene(5mL)。将反应液在80℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/15(v/v))，得产品Ⅰ-17白色固体51.8mg，产率89％。
式Ⅰ-17所示3,3’-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.90(dd,J＝6.5,1.5Hz,6H),1.74-1.82(m,2H),2.31(s,3H),2.32-2.35(m,2H),2.48-2.54(m,1H),3.54(s,3H),3.80-3.84(m,1H),3.87-3.92(m,1H),5.71(brs,1H),6.36(brs,1H),6.91(brs,2H),7.07-7.12(m,2H),7.14-7.16(m,1H),7.55(s,1H),8.83(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.44,169.92,161.56,153.30,141.08,140.37,132.15,131.68,131.45,131.07,129.50,127.87,127.13,126.22,118.85,94.31,66.74,51.03,45.24,45.13,32.03,30.09,22.58,22.47,16.59；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H28N2O2[M+H]+:389.2224,Found:389.2223.
实施例18
式Ⅰ-18所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(对甲氧苯基)乙酸甲酯Ⅲ-7(186.3mg,0.90mmol)、[Rh(cod)Cl]2(14.8mg,0.03mmol)和溶剂Acetone(10mL)。将反应液在85℃下搅拌8h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9(v/v))，得产品Ⅰ-18白色固体49.9mg，产率92％。
式Ⅰ-18所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.85-1.89(m,1H),2.33(s,3H),2.47-2.53(m,1H),3.55(s,3H),3.70(s,3H),3.81-3.85(m,1H),3.88-3.93(m,1H),5.70(d,J＝6.5Hz,1H),6.07(d,J＝6.5Hz,1H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),7.07-7.15(m,3H),7.57(s,1H),8.80(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.44,169.86,161.89,158.55,153.35,141.06,133.11,132.83,131.02,129.51,127.05,126.35,118.93,112.54,111.46,93.78,66.72,54.95,51.03,45.31,31.57,16.65；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H23N2O3[M+H]+:363.1703,Found:363.1703.
实施例19
式Ⅰ-19所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(对氟苯基)乙酸甲酯Ⅲ-8(174.6mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(NO3)2](3.4mg,0.015mmol)和THF(5mL)。将反应液在90℃下搅拌5h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/15(v/v))，得产品Ⅰ-19白色固体44.1mg，产率84％。
式Ⅰ-19所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.88-1.93(m,1H),2.33(s,3H),2.47-2.53(m,1H),3.53(s,3H),3.81-3.85(m,1H),3.88-3.93(m,1H),5.76(brs,1H),6.22(brs,1H),6.22(brs,1H),6.81(brs,1H),6.96(brs,1H),7.08-7.15(m,3H),7.61(s,1H),8.86(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.06,169.86,162.88,161.60,160.92,153.32,140.82,133.73(d,J＝7.5Hz),133.52(d,J＝6.9Hz),131.26,130.43(d,J＝3.3Hz),129.66,126.49,118.93,113.91(d,J＝20Hz),112.91(d,J＝21Hz),93.25,66.74,51.00,45.31,31.47,16.53；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC21H20FN2O2[M+H]+:351.1503,Found:351.1503.
实施例20
式Ⅰ-20所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯Ⅲ-9(87.3mg,0.45mmol)、催化剂[Rh(cod)Cl]2(14.8mg,0.03mmol)和溶剂CH3NO2(5mL)。将反应液在50℃下搅拌2.5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9(v/v))，得产品Ⅰ-20白色固体48.6mg，产率89％。
式Ⅰ-20所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.85-1.89(m,1H),2.35(s,3H),2.50-2.56(m,1H),3.55(s,3H),3.82-3.87(m,1H),3.90-3.95(m,1H),5.43(brs,0.6H),5.56(brs,0.4H),6.51(brs,0.4H),6.75-6.83(m,2H),7.10-7.15(m,3.6H),7.54-7.59(m,1H),8.88(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.77,169.70,161.69,153.26,140.64,136.90,131.45,130.06,129.85,129.76,128.17,127.68,127.39,126.57,119.01,118.84,113.81(d,J＝21Hz),93.22,66.72,51.03,45.28,31.46,16.52；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H20FN2O2[M+H]+:351.1503,Found:351.1506.
实施例21
式Ⅰ-21所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯Ⅲ-10(203.7mg,1.05mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](1.9mg,0.0075mmol)和溶剂DMF(4mL)。将反应液在120℃下搅拌8h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12(v/v))，得产品Ⅰ-21白色固体40.9mg，产率78％。
式Ⅰ-21所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.83-1.87(m,1H),2.18-2.22(m,0.5H),2.24(s,1.5H),2.29(s,3.0H),2.31-2.35(m,0.5H),2.56-2.62(m,1.0H),3.53(s,1.5H),3.54(s,3.0H),3.80-3.96(m,3H),5.71(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.31-6.34(m,1H),6.79(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.85(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.88-6.94(m,2H),7.04-7.14(m,4H),7.17-7.18(m,1H),7.63(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(s,0.5H),8.92(s,1.0H),9.03(s,0.5H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.99,169.80,169.66,169.28,162.44,162.08,161.63,160.74,160.50,159.68,153.38,153.30,140.97,139.07,133.99(d,J＝2.4Hz),133.66(d,J＝2.8Hz),131.12,130.37,129.81,129.59,129.16(d,J＝8.3Hz),129.06(d,J＝8.1Hz),126.53,126.51,122.44,122.30,122.27,122.08,121.94,121.89(d,J＝3.5Hz),119.53(d,J＝1.6Hz),118.84,114.44(d,J＝23Hz),113.88(d,J＝23Hz),87.85,86.68,67.13,66.75,51.04,51.02,45.42,45.39,32.28,31.17,16.66,16.37；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H20FN2O2[M+H]+:351.1503,Found:351.150
实施例22
式Ⅰ-22所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-(对氯苯基)-2-重氮基乙酸甲酯Ⅲ-11(189.0mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](7.8mg,0.03mmol)和溶剂DCE(12mL)。将反应液在65℃下搅拌4h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/11(v/v))，得产品Ⅰ-22白色固体46.7mg，产率85％。
式Ⅰ-22所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.94-1.99(m,1H),2.33(s,3H),2.45-2.51(m,1H),3.53(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.88-3.93(m,1H),5.74(brs,1H),6.50(brs,1H),6.91(brs,1H),7.07-7.13(m,4H),7.65(s,1H),8.88(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.87,169.81,161.27,153.43,140.73,133.45,132.78,132.76,131.44,129.66,127.07,126.54,126.40,119.01,93.28,66.79,51.01,45.36,31.42,16.50；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H19ClN2O2Na[M+Na]+:389.1032,Found:389.1027.
实施例23
式Ⅰ-23所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在100mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-(对溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯Ⅲ-12(113.8mg,0.45mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](1.9mg,0.0075mmol)和溶剂DCE(13mL)。将反应液在35℃下搅拌12h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/8(v/v))，得产品Ⅰ-23白色固体45.5mg，产率74％。
式Ⅰ-23所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.96-2.02(m,1H),2.34(s,3H),2.45-2.50(m,1H),3.53(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.88-3.93(m,1H),5.70(brs,1H),6.65(brs,1H),6.84(brs,1H),7.07-7.14(m,3H),7.22(brs,1H),7.66(s,1H),8.88(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.82,169.81,161.18,153.48,140.71,133.82,133.20,131.50,129.98,129.67,129.43,126.56,121.08,119.05,93.35,66.81,51.03,45.39,31.42,16.57；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H20BrN2O2[M+H]+:411.0703,Found:411.0710.
实施例24
式Ⅰ-24所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、4-(1-重氮基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯Ⅲ-13(70.2mg,0.30mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](17.3mg,0.015mmol)和溶剂THF(12mL)。将反应液在85℃下搅拌7h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12(v/v))，得产品Ⅰ-24白色固体45.1mg，产率77％。
式Ⅰ-24所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.89-1.94(m,1H),2.25(s,3H),2.48-2.54(m,1H),3.53(s,3H),3.82-3.87(m,4H),3.89-3.94(m,1H),5.87(brs,1H),7.08-7.15(m,4H),7.24(brs,1H),7.59(s,1H),7.78(brs,1H),8.92(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.76,169.63,166.92,161.11,153.35,140.75,139.59,132.11(br),131.46,129.87,128.39,127.79(br),126.60,118.98,93.67,66.77,51.82,51.01,45.29,31.55,16.47.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H22N2O4Na[M+Na]+:413.1472,Found:413.1475.
实施例25
式Ⅰ-25所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-(4-氰基苯基)-2-重氮基乙酸甲酯Ⅲ-14(30.0mg,0.15mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](6.9mg,0.006mmol)和溶剂CH3OH(5mL)。将反应液在75℃下搅拌16h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-25白色固体44.4mg，产率83％。
式Ⅰ-25所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.99-2.04(m,1H),2.30(s,3H),2.43-2.50(m,1H),3.52(s,3H),3.82-3.87(m,1H),3.88-3.94(m,1H),5.98(brs,1H),6.84,(s,1H),7.07-7.13(m,4H),7.34(br,1H),7.68(s,1H),8.98(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.65,169.22,160.81,153.28,140.48,139.50,132.92,131.44,130.38(br),129.96,126.77,119.14,118.94,110.23,93.21,66.88,51.03,45.36,31.56,16.43；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H19N3O2Na[M+Na]+:380.1369,Found:380.1375.
实施例26
式Ⅰ-26所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯Ⅲ-15(36.6mg,0.15mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](13.8mg,0.012mmol)和溶剂THF(13mL)。将反应液在95℃下搅拌4.5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/15(v/v))，得产品Ⅰ-26白色固体54.6mg，产率91％。
式Ⅰ-26所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.00-2.05(m,1H),2.25(s,3H),2.43-2.49(m,1H),3.53(s,3H),3.82-3.87(m,1H),3.89-3.94(m,1H),6.01(brs,1H),6.79(brs,1H),7.04-7.13(m,4H),7.33(brs,1H),7.69(s,1H),8.96(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.67,160.97,153.42,140.53,138.04,132.48,131.40,129.88,128.70(q,J＝65,33Hz),126.61,124.23(q,J＝541,270Hz),123.61,123.08,119.13,93.56,66.86,51.04,45.37,31.65,16.22；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C22H19F3N2O2Na[M+Na]+:423.1291,Found:423.1296.
实施例27
式Ⅰ-27所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在50mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(对硝基苯基)乙酸甲酯Ⅲ-16(49.7mg,0.225mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](31.6mg,0.045mmol)和溶剂THF(13mL)。将反应液在95℃下搅拌4.5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12(v/v))，得产品Ⅰ-27白色固体49.2mg，产率87％。
式Ⅰ-27所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.00-2.04(m,1H),2.24(s,3H),2.46-2.52(m,1H),3.53(s,3H),3.84-3.89(m,1H),3.91-3.96(m,1H),6.01(brs,1H),7.08-7.15(m,4H),7.43(brs,1H),7.68(s,1H),7.91(brs,1H),9.01(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.66,169.12,160.88,153.33,146.50,141.69,140.47,133.02,131.65,130.06,126.87,121.63,119.19,92.75,66.94,51.08,45.41,31.58,16.36；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H19N3O4Na[M+Na]+:400.1268,Found:400.1274.
实施例28
式Ⅰ-28所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-(苯并[1,3-d]二氧杂环戊烯-5-基)-2-重氮基乙酸甲酯Ⅲ-17(165.0mg,0.75mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](17.6mg,0.0225mmol)和溶剂DCE(1.5mL)。将反应液在75℃下搅拌9h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-28白色固体47.4mg，产率84％。
式Ⅰ-28所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.16-2.20(m,4H),2.33-2.39(m,1H),3.59-3.63(m,1H),3.71-3.77(m,1H),3.82(s,3H),4.51(brs,1H),4.62(brs,1H),5.85(dd,J＝16.5,1.5Hz,2H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.87(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(s,1H),8.47(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.07,162.71,146.69,146.59,144.06,131.13,129.59,127.69,125.86,120.05,119.70,119.45,106.57,104.49,100.75,89.44,66.32,56.83,50.70,43.89,39.25,16.67；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC22H21N2O4[M+H]+:377.1494,Found:377.1496.
实施例29
式Ⅰ-29所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-(1,1'-联苯基-4-基)-2-重氮基乙酸甲酯Ⅲ-18(113.4mg,0.45mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](3.5mg,0.0045mmol)和溶剂DCE(1.5mL)。将反应液在65℃下搅拌11h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-29白色固体53.2mg，产率87％。
式Ⅰ-29所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.95-1.99(m,1H),2.22(s,3H),2.45-2.50(m,1H),3.58(s,3H),3.82-3.86(m,1H),3.89-3.94(m,1H),5.96(brs,1H),6.80(brs,1H),7.05-7.07(m,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝6.5Hz,1H),7.30(tt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.34(brs,1H),7.38-7.41(m,2H),7.50-7.51(m,2H),7.70(s,1H),8.92(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.19,169.81,161.21,153.42,140.97,140.85,139.39,133.43,132.39,131.12,129.44,128.45,126.87,126.36,125.52,124.90,119.07,94.18,66.84,51.05,45.27,31.76,16.56；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C27H24N2O2Na[M+Na]+:431.1730,Found:431.1735
实施例30
式Ⅰ-30所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在100mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-2-(吡啶-4-基)乙酸甲酯Ⅲ-19(106.2mg,0.60mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](17.3mg,0.015mmol)和溶剂CH3CN(13mL)。将反应液在75℃下搅拌3h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-30白色固体45.8mg，产率92％。
式Ⅰ-30所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.00-2.05(m,1H),2.32(s,3H),2.44-2.52(m,1H),3.53(s,3H),3.83-3.87(m,1H),3.90-3.95(m,1H),5.92(brs,1H),6.71(brs,1H),7.09-7.14(m,3H),7.72(s,1H),8.08(brs,2H),9.02(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.69,169.21,160.55,153.38,148.04,142.53,140.47,131.57,130.09,127.24,126.72,119.10,92.52,66.89,50.99,45.26,31.74,16.48；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C20H20N3O2[M+H]+:334.1550,Found:334.1549.
实施例31
式Ⅰ-31所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、重氮基乙酰乙酸乙酯Ⅲ-20(163.8mg,1.05mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](11.0mg,0.012mmol)和溶剂DCE(1.4mL)。将反应液在45℃下搅拌10h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-31白色固体35.1mg，产率75％。
式Ⅰ-31所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.90(t,J＝7.0Hz,3H),2.21(s,3H),2.16-2.24(m,1H),2.33-2.38(m,1H),2.60(s,3H),3.13-3.20(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.81-3.92(m,2H),7.07-7.09(m,1H),7.15-7.20(m,2H),8.13(s,1H),11.79(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ195.93,169.61,167.48,166.27,153.43,139.32,131.22,130.05,127.02,118.85,101.17,68.45,59.45,45.80,34.76,28.75,16.73,13.51；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H21N2O3[M+H]+:313.1547,Found:313.1543.
实施例32
式Ⅰ-32所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、2-重氮基-3-羰基-4-苯基-丁酸乙酯Ⅲ-21(174.0mg,0.75mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](5.4mg,0.006mmol)和溶剂THF(1mL)。将反应液在80℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-32白色固体45.4mg，产率78％。
式Ⅰ-32所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.30(t,J＝7.0Hz,3H),2.12(s,3H),2.12(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.30-2.36(m,1H),3.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.70-3.75(m,1H),3.77(brs,1H),3.80-3.86(m,1H),3.98(d,J＝9.5Hz,1H),4.19-4.30(m,2H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.03-7.07(m,3H),7.29(ttt,J＝7.5,3.0,1.5Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),9.51(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ189.84,174.11,169.16,145.90,137.87,130.33,130.05,128.93,128.72,127.25,121.19,119.99,119.94,98.08,69.25,60.20,57.32,56.67,45.26,37.82,16.71,14.28；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C24H25N2O3[M+H]+:389.1788,Found:389.1782.
实施例33
式Ⅰ-33所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在25mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、1-(4-氯苯基)-2-重氮基-1-丙酮Ⅲ-22(43.6mg,0.225mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](6.7mg,0.0075mmol)和溶剂DMSO(3mL)。将反应液在115℃下搅拌4h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ-33白色固体45.7mg，产率87％。
式Ⅰ-33所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.99(s,3H),2.15-2.20(m,1H),2.51-2.57(m,1H),2.61(s,3H),3.88-4.00(m,2H),7.17-7.28(m,7H),7.28-7.42(m,2H),8.16(s,1H),11.37(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ193.46,170.24,164.37,153.37,140.46,139.81,134.77,131.71,130.29,128.58,127.99,127.26,119.31,96.34,68.34,46.05,31.92,16.81,12.84；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C21H20ClN2O[M+H]+:351.1259,Found:351.1256.
实施例34
式Ⅰ'所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的合成：
氮气保护下，在100mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮基-3-异色酮Ⅲ-23(52.2mg,0.30mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](2.7mg,0.003mmol)和溶剂THF(15mL)。将反应液在80℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得产品Ⅰ'白色固体42.9mg，产率86％。
式Ⅰ'所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.05-2.10(m,1H),2.47-2.53(m,1H),2.62(s,3H),3.85-3.90(m,1H),3.92-3.97(m,1H),4.96(ABd,J＝13Hz,1H),5.03(ABd,J＝13Hz,1H),5.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.86(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.04-7.07(m,2H),7.17-7.20(m,1H),8.01(s,1H),9.44(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.25,170.22,160.04,153.09,139.48,132.09,131.85,130.20,129.02,127.00,126.87,124.62,123.78,123.29,118.95,91.54,69.24,66.83,44.65,35.40,16.72；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC21H18N2O2Na[M+Na]+:353.1260,Found:353.1264.
实施例35
3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物对金黄色葡萄球菌(SA)的最小抑菌浓度(MIC)的测试：由于我们合成的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物和Spirotryprostatin B具有类似的核心骨架，我们接下来对实施例中的化合物进行了抑菌性测试。如背景介绍中所述，吲哚生物碱Spirotryprostatin B由于其自身的结构特性具有良好的抑菌性。本实施例以SpirotryprostatinB为参照物，测试了下表所示3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物对金黄色葡萄球菌(ATCC43300)(SA)的最小抑菌浓度(MIC)的测试。采用液体培养基等倍稀释法来进行3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的抗菌活性测试。具体的实施过程如下：在新鲜的96孔板中加入0.2mL浓度为8.85ug/mL的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物原液，溶剂为DMSO，精确量取0.1mL浓度为106CFU/mL的金黄色葡萄球菌(ATCC43300)的菌悬液(溶剂为DMSO)加入每个孔板中，将样品混合均匀后用专用盖子盖好，置于30℃恒温培养箱中培养36h，通过外观观察可以粗略看出金黄色葡萄球菌的生长情况：若培养孔中液体澄清透明则表示测试菌生长受到抑制，若培养孔中液体呈混沌状说明测试菌未被抑制生长。为更加准确评估抑菌效果，我们采用酶标仪在波长λ＝365nm下测试并记录结果。具体结果见表1。
表1 Spirotryprostatin B和实施例1-34所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物对金黄色葡萄球菌(SA)的最小抑菌浓度(MIC)的测试数据
从上表中的数据可以看出，化合物Ⅰ-1至Ⅰ-33以及I'均对金黄色葡萄球菌(SA)具有一定的抑制作用，但细菌抑制性受官能团的影响较大。其中大部分3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物化合物对金黄色葡萄球菌(SA)细胞的毒性作用比生物碱Spirotryprostatin B弱，但化合物Ⅰ-6至Ⅰ-8和Ⅰ'具有与Spirotryprostatin B相似的抑菌性。总体上来说，表1中的抑菌性测试数据表明本发明所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物对金黄色葡萄球菌(SA)具有一定的抑制性作用，有助于快速、高效的发现一些药物先导化合物，进而推动新药的开发。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物，其特征在于其化学结构如下式Ⅰ或I’所示：
其中，R1选自H、烷基和芳基中的任意一种；R2选自对氯苯乙酰基、CO2Me、CO2Et、CO2 tBu和CO2 iPr中的一种；R3选自芳基、取代芳基、杂芳基、苄氧基、烷基、乙酰基、苯乙酰基中的任意一种，其中取代芳基是指烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、酯基取代的芳基、氰基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基或硝基取代的芳基；R4选自H，卤素，芳基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的至少一种；R5选自H、CO2Me酯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物，其特征在于其化学结构为以下中的一种：
3.一种根据权利要求1或2所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：
(1)当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I时，其制备方法主要包括以下步骤：在氮气或惰性气体保护下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为25-160℃下搅拌至式Ⅱ所示化合物完全反应完，分离得式Ⅰ所示化合物，反应式如下所示：
所述的R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1或2所述；
(2)当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I′时，其制备方法主要包括以下步骤：将催化剂、7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、4-重氮-3-异色酮和溶剂混合均匀，在80℃下搅拌5h，分离得式I′所示化合物。
4.根据权利要求3所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：
当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I时：
所述的式Ⅱ所示化合物为3-(2-异氰乙基)-吲哚、4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、3-(2-异氰乙基)-1H苯并吲哚、2-(1H-吲哚-3-基)-3-异氰基丙酸甲酯、2-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚或2-苯基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚；
所述的式Ⅲ所示化合物为2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯、2-重氮基-2-苯基乙酸乙酯、2-重氮基-2-苯基乙酸异丙酯、2-重氮基-2-苯基乙酸叔丁酯、2-重氮基-2-(对甲苯基)乙酸甲酯、2-重氮基-2-(4-异丁基苯基)乙酸甲酯、2-重氮基-2-(对甲氧苯基)乙酸甲酯、2-重氮基-2-(对氟苯基)乙酸甲酯、2-重氮基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯、2-重氮基-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯、2-(对氯苯基)-2-重氮基乙酸甲酯、2-(对溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯、4-(1-重氮基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯、2-(4-氰基苯基)-2-重氮基乙酸甲酯、2-重氮基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯、2-重氮基-2-(对硝基苯基)乙酸甲酯、2-(苯并[1,3-d]二氧杂环戊烯-5-基)-2-重氮基乙酸甲酯、2-(1,1'-联苯基-4-基)-2-重氮基乙酸甲酯、2-重氮基-2-(吡啶-4-基)乙酸甲酯、重氮基乙酰乙酸乙酯、2-重氮基-3-羰基-4-苯基-丁酸乙酯或1-(4-氯苯基)-2-重氮基-1-丙酮；
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯化钯(Ⅱ)二聚体、二(乙酰丙酮)钯(Ⅱ)、三氟乙酸钯(Ⅱ)、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、硝酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、氯化钯、醋酸铑或(1,5-环辛二烯)氯铑(Ⅰ)二聚体中的至少一种；
所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基亚砜和硝基甲烷中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：
当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I时：
所述的式III所示化合物的物质的量为式II所示化合物的物质的量的Y倍，其中Y＝1-10；
所述的催化剂的用量满足：催化剂的物质的量为式II所示化合物的物质的量的0.005～0.5倍。
6.根据权利要求3所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：
当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I′时：
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯化钯(Ⅱ)二聚体、二(乙酰丙酮)钯(Ⅱ)、三氟乙酸钯(Ⅱ)、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、硝酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、氯化钯、醋酸铑或(1,5-环辛二烯)氯铑(Ⅰ)二聚体中的至少一种；
所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基亚砜和硝基甲烷中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：
当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I′时：
所述的4-重氮-3-异色酮的摩尔量为7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚的摩尔量的Y倍，其中Y＝0.5-5；
所述的催化剂的用量满足：催化剂的摩尔量为7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚的摩尔量的0.005～0.5倍。
8.根据权利要求3所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的制备方法，其特征在于：
当3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物的结构式如式I′时：
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述的溶剂为四氢呋喃；
所述的式4-重氮-3-异色酮的摩尔量为7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚的摩尔量的2倍；
所述的催化剂的用量满足：催化剂的物质的量为7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚的物质的量的0.02倍。
9.根据权利要求1或2所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物在制备抗菌药物中的应用。
10.根据权利要求1或2所述的3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911049435.4A CN110734441B (zh) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911049435.4A CN110734441B (zh) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110734441A true CN110734441A (zh) | 2020-01-31 |
| CN110734441B CN110734441B (zh) | 2020-09-04 |
Family
ID=69272049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911049435.4A Active CN110734441B (zh) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110734441B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112876488A (zh) * | 2021-02-18 | 2021-06-01 | 苏州大学 | 螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113582993A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-11-02 | 广州大学 | 一类含三氮杂氢化萘结构的稠合多环化合物及其制备方法和应用 |
| CN113773306A (zh) * | 2021-10-29 | 2021-12-10 | 四川农业大学 | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113845524A (zh) * | 2021-10-29 | 2021-12-28 | 四川农业大学 | 一种螺吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995027712A1 (fr) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Cemaf | Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
| CN108299444A (zh) * | 2018-02-28 | 2018-07-20 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种具有3,2’-吡咯烷螺环氧化吲哚骨架的化合物及其制备方法 |
| CN108341823A (zh) * | 2017-01-22 | 2018-07-31 | 中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院 | 一种螺环吲哚-3,3’-吡咯烷类化合物及其合成方法 |
-
2019
- 2019-10-31 CN CN201911049435.4A patent/CN110734441B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995027712A1 (fr) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Cemaf | Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
| CN108341823A (zh) * | 2017-01-22 | 2018-07-31 | 中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院 | 一种螺环吲哚-3,3’-吡咯烷类化合物及其合成方法 |
| CN108299444A (zh) * | 2018-02-28 | 2018-07-20 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种具有3,2’-吡咯烷螺环氧化吲哚骨架的化合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GUO-SHU CHEN等: "Tandem Cross-Coupling/Spirocyclization/Mannich-Type Reactions of 3-(2-Isocyanoethyl)indoles with Diazo Compounds toward Polycyclic Spiroindolines", 《ANGEW.CHEM.INT.ED》 * |
| MASAAKI NAKAMOTO等: "Reactions of Zirconacyclopentadienes with Nitrosobenzene. Characterization of Zirconacycle Intermediates and Formation of N-Phenylpyrroles", 《ORGANOMETALLICS》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112876488A (zh) * | 2021-02-18 | 2021-06-01 | 苏州大学 | 螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN112876488B (zh) * | 2021-02-18 | 2021-12-21 | 苏州大学 | 螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113582993A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-11-02 | 广州大学 | 一类含三氮杂氢化萘结构的稠合多环化合物及其制备方法和应用 |
| CN113582993B (zh) * | 2021-07-22 | 2022-04-19 | 广州大学 | 一类含三氮杂氢化萘结构的稠合多环化合物及其制备方法和应用 |
| CN113773306A (zh) * | 2021-10-29 | 2021-12-10 | 四川农业大学 | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113845524A (zh) * | 2021-10-29 | 2021-12-28 | 四川农业大学 | 一种螺吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113845524B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-11-07 | 四川农业大学 | 一种螺吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113773306B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-11-10 | 四川农业大学 | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110734441B (zh) | 2020-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110734441B (zh) | 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用 | |
| Ziegler et al. | Chiral aziridinyl radicals: an application to the synthesis of the core nucleus of FR-900482 | |
| CN110437238B (zh) | 一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用 | |
| Zhou et al. | Rhodium-catalyzed C–H activation of 3-(indolin-1-yl)-3-oxopropanenitriles with diazo compounds and tandem cyclization leading to hydrogenated azepino [3, 2, 1-hi] indoles | |
| Annunziata et al. | Soluble‐Polymer‐Supported Synthesis of β‐Lactams on a Modified Poly (ethylene glycol) | |
| Pei et al. | DABCO-catalyzed regioselective cyclization reactions of β, γ-unsaturated α-ketophosphonates or β, γ-unsaturated α-ketoesters with allenic esters | |
| Okamoto et al. | Platinum-catalyzed, one-pot tandem synthesis of indoles and isoquinolines via sequential rearrangement of amides and aminocyclization | |
| Wang et al. | Synthesis of the ring C pyrrole of native chlorophylls and bacteriochlorophylls | |
| CN113105468B (zh) | 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| Sun et al. | Facile construction of 1, 2, 6, 7, 12, 12b-hexahydroindolo [2, 3-a] quinolizines via one-pot three-component reactions of tryptamines, propiolate, and α, β-unsaturated aromatic aldehydes or ketones | |
| CN111233773B (zh) | 一种1,3-双(β-氨基丙烯酸酯)取代的咪唑类化合物及其制法和应用 | |
| CN113582993B (zh) | 一类含三氮杂氢化萘结构的稠合多环化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107417615B (zh) | 可见光促进的手性喹啉酮类衍生物制备新方法 | |
| Reitel et al. | Study of the asymmetric organocatalyzed [3+ 2] annulation of cyclopropenone and β-keto ester | |
| CN112480129B (zh) | 一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115043770A (zh) | 一种吲哚/氮杂吲哚类化合物的光诱导合成方法 | |
| CN111170918B (zh) | 一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法 | |
| CN108586495B (zh) | 一种二氟代c2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法 | |
| Romaniszyn et al. | Asymmetric vinylogous Michael addition of 5-substituted-furan-2 (3 H)-ones to an α, β-unsaturated-γ-lactam | |
| Watzke et al. | First Synthesis of Bi‐and Tricyclic α, β‐Unsaturated δ‐Oxacaprolactams from Cyclic Imines via Ring‐Closing Metathesis | |
| Chowdhury et al. | Organocatalyzed Diastereo‐and Enantioselective Conjugate Addition of Nitroalkanes to β‐Silylmethylene Malonates: Direct Access to Enantioenriched Organosilanes | |
| CN113200993A (zh) | 一种氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法 | |
| CN106432043B (zh) | 2，3-吲哚二酮-3-n-烯基硝酮衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN111793017A (zh) | 一种内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN114085210B (zh) | 一种喹啉取代的吲哚衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |