CN112876488A - 螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112876488A CN202110187808.5A CN202110187808A CN112876488A CN 112876488 A CN112876488 A CN 112876488A CN 202110187808 A CN202110187808 A CN 202110187808A CN 112876488 A CN112876488 A CN 112876488A
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Abstract

本发明涉及一种螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用，螺环吲哚啉衍生物的结构式如式(III)所示：
Figure DDA0002943776730000011
其中，R1选自氢、C1‑C5烷基、卤素或C1‑C5烷氧基；R2选自氢、C1‑C5烷基、苯基或噻吩基；R3选自氢、C1‑C5烷基、苯基或R3与其相连的碳原子组成苯基；R4选自C1‑C6烷基或C6‑C18芳基。本发明的螺环吲哚啉衍生物利用简单原料一步构建而成，条件温和，原子经济性高，产率优异，底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且催化体系在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法，该螺环吲哚啉衍生物具有白血病及肿瘤抑制活性。

Description

螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
螺环吲哚啉衍生物是一类具有重要生物活性的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，如白坚木碱、蔓长春花胺、柯蒲木宁碱、和马钱子碱，这些吲哚生物碱具有很高的生物学活性，已被开发为临床上可用于化疗的抗白血病及抗肿瘤药物(例如长春碱和长春新碱)。因此，吲哚啉生物碱的构建在近年来已经引起广泛的研究兴趣，目前已开发的吲哚啉生物碱类化合物有以下几种：
Figure BDA0002943776720000011
尽管已经有数例有效合成上述化合物的相关报道，但这些方法然无一例外均在有机相中进行、需要多种添加剂、使用昂贵金属催化剂、反应后处理复杂、催化剂无法循环使用等缺陷，在步骤经济性、原子经济性方面十分低效。在此类化合物，合成效率是最重要的部分，此外，操作简单、安全、经济、环保等方面也需要统筹兼顾，从而达到“绿色有机合成理念”的要求。
因此，开发一种新型的螺环吲哚啉衍生物，其合成过程通过纯水或含水的溶剂作为反应的溶剂，不使用昂贵金属催化剂、反应后处理简单、催化剂和水相可以循环使用，具有十分重要的意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用，本发明的螺环吲哚啉衍生物利用简单原料一步构建而成，条件温和，原子经济性高，产率优异，底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且催化体系在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法，该螺环吲哚啉衍生物具有白血病及肿瘤抑制活性。
本发明的第一个目的是公开一种螺环吲哚啉衍生物，其结构式如式(III)所示：
Figure BDA0002943776720000021
其中，R1选自氢、C1-C5烷基、卤素或C1-C5烷氧基；
R2选自氢、C1-C5烷基、苯基或噻吩基；
R3选自氢、C1-C5烷基、苯基或R3与其相连的碳原子组成苯基；
R4选自C1-C6烷基或C6-C18芳基。
进一步地，R4选自取代或未取代的苯基、噻吩基、噁唑基、喹啉基、萘基或苯并呋喃基；其中取代的苯基、噻吩基、噁唑基、喹啉基、萘基或苯并呋喃基上的取代基分别独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5氟代烷基、卤素、硝基、苯基和氰基中的一种或几种。
进一步地，烷基选自直链烷基或环烷基。
优选地，R1选自氢、甲基、氟、氯或甲氧基。
优选地，R2选甲基、环丙基、叔丁基，正丁基、苯基或噻吩基。
优选地，R3选自氢或苯基。
优选地，R4选自正丙基，环己基、噻吩基、噁唑基、萘基、喹啉基、苯并四氢呋喃基或取代苯基，其中取代苯基上的取代基选自甲基、三氟甲基、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴或碘。
优选地，式(I)所示的化合物选自2-甲基色胺异腈(1)、2,5-甲基色胺异腈(2)、5-甲氧基-2-甲基色胺异腈(3)、5-氟-2-甲基色胺异腈(4)、5-氯-2-甲基色胺异腈(5)、2-环丙基色胺异腈(6)、2-正丁基色胺异腈(7)、2-苯基色胺异腈(8)、2-叔丁基色胺异腈(9)、2-噻吩基色胺异腈(10)、2-甲基-α-甲基色胺异腈(11)，3-(2-异氰基苯基)-2-甲基-1H-吲哚(12)，色胺异腈(13)。以上各编号对应的式(I)所示的化合物的具体结构式如下：
Figure BDA0002943776720000031
优选地，式(II)所示的化合物选自4-甲基苯磺酰叠氮(13-2)、苯磺酰叠氮(14)、4-甲氧基苯磺酰叠氮(15)，4-叔丁基苯磺酰叠氮(16)、4-苯基苯磺酰叠氮(17)、4-硝基苯磺酰叠氮(18)、4-三氟甲基苯磺酰叠氮(19)、4-氰基苯磺酰叠氮(20)、4-氟苯磺酰叠氮(21)、4-氯苯磺酰叠氮(22)、4-溴苯磺酰叠氮(23)、4-碘苯磺酰叠氮(24)，2,3,5-三甲基苯磺酰叠氮(25)，1-萘基磺酰叠氮(26)、2-萘基磺酰叠氮(27)，3-喹啉基磺酰叠氮(28)，5-四氢呋喃基磺酰叠氮(29)，2-噻吩基磺酰叠氮(30)，3,5-二甲异噁唑基-4-磺酰叠氮(31)，正丙基磺酰叠氮(32)，环己基磺酰叠氮(33)。以上各编号对应的式(II)所示的化合物的具体结构式如下：
Figure BDA0002943776720000041
优选地，式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物的结构式如式(III-1)或式(III-33)之一所示：
Figure BDA0002943776720000051
以上结构式中，Ts代表对甲苯磺酰基。
本发明的第二个目的是公开一种上述螺环吲哚啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(I)和式(II)所示的化合物在钴盐催化剂的作用下，在有机溶剂和/或水中于25-80℃下反应，反应完全后得到式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物，反应路线如下：
Figure BDA0002943776720000052
其中，R1、R2、R3和R4如上文所述。
进一步地，钴盐催化剂选自醋酸钴、氯化钴和草酸亚钴中的一种或几种。
进一步地，醋酸钴为结晶水合物Co(OAc)2·4H2O。
进一步地，式(I)和式(II)所示的化合物与钴盐催化剂的摩尔比为1:1:0.05。
进一步地，有机溶剂选自乙腈和/或四氢呋喃。
优选地，反应温度为25-40℃，更优选为25℃。
优选地，以上反应在水中进行。
进一步地，反应在空气气氛中进行。
进一步地，反应时间为6-15h。优选地，反应时间为12h。
进一步地，反应完全后，产物无需柱色谱纯化，采用真空蒸发和萃取、浓缩、抽滤的方法得到式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物。
以原料为色胺异腈和磺酰叠氮、催化剂为Co(OAc)2·4H2O的反应为例，本发明的式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物在制备过程中，反应原理如下：
Figure BDA0002943776720000061
首先，Co(OAc)2在色胺异腈和水的表界面上发生异氰基和钴的络合，得到表面含有钴的物种A。A与磺酰叠氮反应得到物种B。B快速脱去N2后得到Co(III)-乃春中间体C。C历经D后得到二亚胺中间体E。中间体E发生分子内吲哚C3的亲核进攻二亚胺得到最终的产物3aa。
本发明的第三个目的是公开螺环吲哚啉衍生物在制备抗白血病和/或抗肿瘤药物中的应用。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明以色胺异腈类化合物和磺酰叠氮类化合物作为反应原料，在水相中一锅法制备得到螺环吲哚啉衍生物。与现有技术相比，本发明提供了一种更为步骤经济性、原子经济性高、后处理方便、高效的螺环吲哚啉衍生物的合成方法。该方法利用简单原料一步构建而成，具有原料廉价易得，条件简单温和，原子经济性高，产率优异，其产率最高可达98％，同时还具有底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且催化体系在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法。
本发明提供了一系列有潜在生物药物活性的螺环吲哚啉衍生物，该类螺环吲哚啉衍生物对白血病及肿瘤具有抑制作用。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例提供了上文中式(III-1)至式(III-33)之一所示的螺环吲哚啉衍生物的制备方法。以下原料中的编号与上文中的编号相对应。
实施例1：合成(III-1)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0660g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.20-7.10(m,4H),3.98–3.99(m,1H),3.89–3.81(m,1H),2.52–2.43(m,1H),2.36(s,3H),2.26–2.18(m,1H),2.17(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为94％。
实施例2：合成(III-2)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol苯磺酰叠氮(编号(14)对应的化合物，0.0370g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0610g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.53–7.44(m,2H),7.40–7.30(m,3H),7.15(q,J＝7.2Hz,2H),4.00–3.83(m,2H),2.54–2.44(m,1H),2.28–2.21(m,1H),2.17(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。
实施例3：合成(III-3)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-甲氧基苯磺酰叠氮(编号(15)对应的化合物，0.0426g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0710g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.20–7.11(m,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.99–3.91(m,1H),3.90–3.83(m,1H),3.81(s,3H),2.54–2.44(m,1H),2.28–2.21(m,1H),2.19(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为96％。
实施例4：合成(III-4)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-叔丁基苯磺酰叠氮(编号(16)对应的化合物，0.0478g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0680g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.21–7.10(m,2H),4.00–3.82(m,2H),2.57–2.42(m,1H),2.29–2.21(m,1H),2.18(s,3H),1.29(s,9H).；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为86％。
实施例5：合成(III-5)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-苯基苯磺酰叠氮(编号(17)对应的化合物，0.0518g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0500g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.79–7.63(m,6H),7.49–7.24(m,6H),7.18–7.05(m,H),3.97–3.86(m,1H),3.81–3.70(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.19–2.09(m,1H),1.98(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为60％。
实施例6：合成(III-6)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-硝基苯磺酰叠氮(编号(18)对应的化合物，0.0454g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0740g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,2H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),7.17(d,J＝6.3Hz,2H),4.10–3.95(m,2H),2.64–2.53(m,1H),2.34(ddd,J＝12.2,7.2,3.9Hz,1H),2.27(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为96％。
实施例7：合成(III-7)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-三氟甲基苯磺酰叠氮(编号(19)对应的化合物，0.0502g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0670g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.15(d,J＝6.5Hz,2H),4.04–3.89(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.34–2.26(m,1H),2.24(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为83％。
实施例8：合成(III-8)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氰基苯磺酰叠氮(编号(20)对应的化合物，0.0416g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0550g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),7.21–7.11(m,2H),4.05–3.89(m,2H),2.61–2.51(m,1H),2.35–2.27(m,1H),2.24(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为75％。
实施例9：合成(III-9)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氟苯磺酰叠氮(编号(21)对应的化合物，0.0402g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0600g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.15(q,J＝7.4Hz,2H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H),4.00–3.85(m,2H),2.56–2.46(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.20(s,3H).
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为84％。
实施例10：合成(III-10)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氯苯磺酰叠氮(编号(22)对应的化合物，0.0432g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0630g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.68–7.56(m,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.29(m,3H),7.16(d,J＝6.5Hz,2H),4.04–3.87(m,2H),2.59–2.47(m,1H),2.32–2.25(m,1H),2.22(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为85％。
实施例11：合成(III-11)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氯苯磺酰叠氮(编号(23)对应的化合物，0.0522g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0750g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.64–7.45(m,5H),7.40–7.32(m,1H),7.20–7.10(m,2H),4.03–3.85(m,2H),2.57–2.47(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.22(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。
实施例12：合成(III-12)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-碘苯磺酰叠氮(编号(24)对应的化合物，0.0618g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0700g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.76–7.66(m,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.15(s,2H),4.00–3.83(m,2H),2.56–2.45(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.21(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为75％。
实施例13：合成(III-13)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 2,3,5-三甲基苯磺酰叠氮(编号(25)对应的化合物，0.0450g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0680g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),7.24–7.12(m,2H),6.78(s,2H),4.01–3.84(m,2H),2.58–2.49(m,1H),2.41(s,6H),2.28(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.21(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。
实施例14：合成(III-14)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol萘基-1-磺酰叠氮(编号(26)对应的化合物，0.0466g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0650g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.46–7.40(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),3.88–3.79(m,1H),3.73–3.64(m,1H),2.41–2.31(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.76(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为84％。
实施例15：合成(III-15)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 2-萘基-磺酰叠氮(编号(27)对应的化合物，0.0466g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0660g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.26(s,1H),7.82(t,J＝8.8Hz,3H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.61–7.48(m,3H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.17–7.06(m,2H),4.00–3.83(m,2H),2.54–2.43(m,1H),2.27–2.19(m,1H),2.18(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为85％。
实施例16：合成(III-16)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol喹啉基-3-磺酰叠氮(编号(28)对应的化合物，0.0468g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0740g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),9.08-8.95(m,1H),8.38(d,J＝7.1Hz,1H),8.24–8.16(m,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.25–7.13(m,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.17–3.99(m,2H),2.62–2.50(m,1H),2.34–2.24(m,1H),2.12(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。
实施例17：合成(III-17)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol苯并四氢呋喃-5-磺酰叠氮(编号(29)对应的化合物，0.0450g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0690g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.58–7.43(m,3H),7.37–7.31(m,1H),7.21–7.10(m,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),4.00–3.84(m,2H),3.14(t,J＝8.8Hz,2H),2.55–2.46(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.21(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为91％。
实施例18：合成(III-18)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol呋喃基-2-磺酰叠氮(编号(30)对应的化合物，0.0450g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0490g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝4.2Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.21–7.11(m,2H),6.96(t,J＝4.3Hz,1H),4.03–3.86(m,2H),2.57–2.45(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.22(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为71％。
实施例19：合成(III-19)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 2,5-二甲基异噁唑基-3-磺酰叠氮(编号(31)对应的化合物，0.0404g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0630g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.24–7.12(m,2H),4.04–3.90(m,2H),2.62–2.52(m,1H),2.39(s,3H),2.36–2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.03(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为88％。
实施例20：合成(III-20)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol正丙基磺酰叠氮(编号(32)对应的化合物，0.0298g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0550g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝6.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),4.01–3.85(m,2H),2.83(t,J＝7.8Hz,2H),2.60–2.50(m,1H),2.36(s,3H),2.33–2.25(m,1H),1.68–1.52(m,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。
实施例21：合成(III-21)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol环己基磺酰叠氮(编号(33)对应的化合物，0.0378g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0660g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),7.32–7.27(m,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),4.00–3.85(m,2H),2.73–2.63(m,1H),2.60–2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.33–2.26(m,1H),2.01–1.87(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.59(d,J＝12.6Hz,1H),1.29–1.19(m,2H),1.18–1.07(m,2H),1.06–0.93(m,1H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为96％。
实施例22：合成(III-22)所示的化合物
称取0.2mmol 2,5-二甲基色胺异腈(编号(2)对应的化合物，0.0396g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0650g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.59(d,J＝6.7Hz,2H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.21–7.07(m,3H),6.95(s,1H),3.98–3.78(m,2H),2.50–2.42(m,1H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.20(s,1H),2.13(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为89％。
实施例23：合成(III-23)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基-5-甲氧基色胺异腈(编号(3)对应的化合物，0.0428g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0700g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.86–6.78(m,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),3.94–3.86(m,1H),3.85–3.78(m,1H),3.72(s,3H),2.48–2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.25–2.16(m,1H),2.10(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为91％。
实施例24：合成(III-24)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基-5-氟色胺异腈(编号(4)对应的化合物，0.0404g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0620g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.45–7.38(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.04–6.96(m,1H),6.89–6.80(m,1H),3.93–3.81(m,2H),2.50–2.41(m,1H),2.36(s,3H),2.25–2.18(m,1H),2.14(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为92％。
实施例25：合成(III-25)所示的化合物
称取0.2mmol 2-甲基-5-氯色胺异腈(编号(5)对应的化合物，0.0436g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0760g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(s,1H),3.94–3.82(m,2H),2.52–2.42(m,1H),2.37(s,3H),2.26–2.18(m,1H),2.16(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为98％。
实施例26：合成(III-26)所示的化合物
称取0.2mmol 2-环丙基色胺异腈(编号(6)对应的化合物，0.0420g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0660g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,3H),7.12–7.06(m,1H),3.98–3.83(m,2H),2.71–2.59(m,1H),2.35(s,3H),2.30–2.21(m,1H),1.51–1.42(m,1H),1.18–1.09(m,2H),1.03–0.94(m,1H),0.82–0.72(m,1H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为87％。
实施例27：合成(III-27)所示的化合物
称取0.2mmol 2-正丁基色胺异腈(编号(7)对应的化合物，0.0452g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0680g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),7.23–7.10(m,4H),3.98–3.80(m,2H),2.52–2.38(m,1H),2.36(s,3H),2.30–2.18(m,2H),1.76–1.62(m,2H),1.32–1.20(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为86％。
实施例28：合成(III-28)所示的化合物
称取0.2mmol 2-苯基色胺异腈(编号(8)对应的化合物，0.0492g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0750g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.42–7.34(m,5H),7.20(t,J＝7.2Hz,3H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.07–3.97(m,1H),3.86(t,J＝10.2Hz,1H),2.53–2.42(m,1H),2.27(s,3H),2.08–1.99(m,1H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。
实施例29：合成(III-29)所示的化合物
称取0.2mmol 2-叔丁基色胺异腈(编号(9)对应的化合物，0.0452g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0780g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.66–7.42(m,3H),7.35–7.29(m,1H),7.20–7.04(m,4H),4.05–3.90(m,2H),3.01–2.91(m,1H),2.36(s,3H),2.25–2.17(m,1H),1.28(s,9H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为98％。
实施例30：合成(III-30)所示的化合物
称取0.2mmol 2-噻吩基色胺异腈(编号(10)对应的化合物，0.0504g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0760g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.37–7.28(m,6H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),4.03–3.92(m,1H),3.86(t,J＝10.1Hz,1H),2.54–2.43(m,1H),2.25(s,3H),2.09–2.01(m,1H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。
实施例31：合成(III-31)所示的化合物
称取0.2mmolα-苯基-2-甲基色胺异腈(编号(11)对应的化合物，0.0520g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0810g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝32.6Hz,1H),7.51–7.26(m,2H),7.51–7.27(m,2H),7.21–6.92(m,7H),6.83–6.62(m,2H),4.36–4.08(m,3H),2.38(d,J＝12.7Hz,5H),1.86(s,1H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。
实施例32：合成(III-32)所示的化合物
称取0.2mmol 3-(2-异氰基苯基)-2-甲基-1H-吲哚(编号(12)对应的化合物，0.0420g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加4mL水作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在EtOAc/PE(1：6)中洗涤然后过滤出来，得到0.0760g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),7.20(t,J＝8.4Hz,3H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),2.38(s,3H),1.87(s,3H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。
实施例33：合成(III-33)所示的化合物
称取0.2mmol色胺异腈(编号(13)对应的化合物，0.0340g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13-2)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)2·4H2O(0.00250g)于20mL的试管反应管中，加3mL1，4二氧六环作溶剂，25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，直接加入1.0mmol NH3·BH3(0.0310g)，在25℃下继续搅拌2小时,将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物浓缩，在通过柱色谱纯化，得到0.0550g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.07–7.00(m,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(t,J＝7.5Hz,2H),3.97(d,J＝9.5Hz,1H),3.66–3.53(m,2H),3.35(d,J＝9.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.25–2.15(m,2H)；
根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。
实施例34：生物活性测试
根据相关参考文献(J.Am.Chem.Soc.,2008,130,5368)，本发明选取以上实施例所制备的7种化合物，测试了其针对L1210鼠白血病和HCT116结肠癌细胞的细胞毒活性。此外，使用成熟的陪伴长春碱抗性细胞系(HCT116/VM46)，检查了类似物对Pgp过表达和药物外排的多药耐药性(MDR)的敏感性。结果如表1所示，结果表明，本发明合成的螺环吲哚啉衍生物具有潜在的抑制癌细胞活性的特性，可被制备成抗肿瘤和抗败血病药物。且由表1中可看出，III-3所示的化合物具有较佳的抑制癌细胞活性的特性，III-11,III-17,III-19所示的化合物接近III-3所示的化合物的活性，但它们的效力至少比III-3所示的化合物低100倍，而III-7，III-10所示的化合物的效力甚至低10倍。
表1、不同化合物的细胞毒性(IC50,nM)测试结果
化合物 L1210 HCT116 HCT116/VM46
III-1 5.4 5.5 600
III-3 570 370 4500
III-7 4800 870 9000
III-10 5900 3300 >10000
III-11 620 630 >10000
III-17 7600 7800 >10000
III-19 850 710 8600
综上，本发明色胺异腈类化合物和磺酰叠氮类化合物作为反应原料，在水相中一锅法制备得到螺环吲哚啉衍生物，条件温和，原子经济性高，产率优异，底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且水相催化体系循环利用，在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法。该产物分子核心骨架，可利用还原反应合成吲哚啉类化合物，进而可以制备天然产物中存在的多种生物碱，提升了该类化合物在生物活性领域的潜在应用价值。该类螺环吲哚啉衍生物对白血病及肿瘤具有抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种螺环吲哚啉衍生物，其特征在于，其结构式如式(III)所示：
Figure FDA0002943776710000011
其中，R1选自氢、C1-C5烷基、卤素或C1-C5烷氧基；
R2选自氢、C1-C5烷基、苯基或噻吩基；
R3选自氢、C1-C5烷基、苯基或R3与其相连的碳原子组成苯基；
R4选自C1-C6烷基或C6-C18芳基。
2.根据权利要求1所述的螺环吲哚啉衍生物，其特征在于：R4选自取代或未取代的苯基、噻吩基、噁唑基、喹啉基、萘基或苯并呋喃基；其中取代的苯基、噻吩基、噁唑基、喹啉基、萘基或苯并呋喃基上的取代基分别独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5氟代烷基、卤素、硝基、苯基和氰基中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的螺环吲哚啉衍生物，其特征在于：烷基选自直链烷基或环烷基。
4.一种权利要求1-3中任一项所述的螺环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(I)和式(II)所示的化合物在钴盐催化剂的作用下，在有机溶剂和/或水中于25-80℃下反应，反应完全后得到式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物，反应路线如下：
Figure FDA0002943776710000012
其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1-3中任一项所述。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述钴盐催化剂选自醋酸钴、氯化钴和草酸亚钴中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式(I)和式(II)所示的化合物与钴盐催化剂的摩尔比为1:1:0.05。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈和/或四氢呋喃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：反应在空气气氛中进行。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：反应时间为6-15h。
10.权利要求1-3中任一项所述的螺环吲哚啉衍生物在制备抗白血病和/或抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113549020A (zh) * 2021-07-23 2021-10-26 苏州大学 喹唑啉衍生物及其制备和应用
CN114349760A (zh) * 2021-11-29 2022-04-15 重庆文理学院 一种螺环吲哚啉类化合物及其制备方法与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
CN101300259A (zh) * 2005-05-24 2008-11-05 雪兰诺实验室有限公司 作为crth2调节剂的三环螺衍生物
US20120122947A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-17 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
CN108341823A (zh) * 2017-01-22 2018-07-31 中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院 一种螺环吲哚-3,3’-吡咯烷类化合物及其合成方法
CN110305141A (zh) * 2019-07-18 2019-10-08 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN110734441A (zh) * 2019-10-31 2020-01-31 广州大学 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
CN101300259A (zh) * 2005-05-24 2008-11-05 雪兰诺实验室有限公司 作为crth2调节剂的三环螺衍生物
US20120122947A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-17 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
CN108341823A (zh) * 2017-01-22 2018-07-31 中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院 一种螺环吲哚-3,3’-吡咯烷类化合物及其合成方法
CN110305141A (zh) * 2019-07-18 2019-10-08 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN110734441A (zh) * 2019-10-31 2020-01-31 广州大学 一种3,3′-吡咯烷吲哚螺环类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMRITA MONDAL ET AL.,: "Palladium-Catalyzed Synthesis of 1-Vinyltetrahydro-β-carbolines and Aza-spiroindolenines: Access to the Syntheses of 1-vinyl-β-carbolines and Eudistomins Y1 and Y2", 《J. ORG. CHEM.》 *
GUO-SHU CHEN ET AL.,: "Tandem Cross-Coupling/Spirocyclization/Mannich-Type Reactions of 3-(2-Isocyanoethyl)indoles with Diazo Compounds toward Polycyclic Spiroindolines", 《ANGEW.CHEM.INT.ED.》 *
SHUAI JIANG ET AL.,: "Convenient synthesis of spiroindolenines from tryptamine-derived isocyanides and organic azides by cobalt catalysis in pure water", 《GREEN CHEMISTRY》 *
洪卉 等: "吲哚啉螺环化合物的生物活性及合成研究进展", 《化 学 试 剂》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113549020A (zh) * 2021-07-23 2021-10-26 苏州大学 喹唑啉衍生物及其制备和应用
CN114349760A (zh) * 2021-11-29 2022-04-15 重庆文理学院 一种螺环吲哚啉类化合物及其制备方法与应用
CN114349760B (zh) * 2021-11-29 2022-12-27 重庆文理学院 一种螺环吲哚啉类化合物及其制备方法与应用

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