CN115073547B - 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物。本发明提供的甾体咔唑衍生物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性。本发明的实施例结果显示，本发明提供的甾体咔唑衍生物对A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞均有很好的细胞毒性，其IC50值介于0.55～4.77μM之间，对三种癌细胞的毒性优于顺铂。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类健康和生命，当前用于肿瘤治疗的药物大多数都有不同程度的毒副作用，并且面临着耐药性和选择性的重大挑战。因此从植物源寻找抗肿瘤先导物仍具有重要价值，同时基于靶标研发低毒、高效的新型抗肿瘤药物就成为了药物研究关注的热点。
天然产物具有丰富的结构及化学多样性，它们是药物及药物先导化合物的重要来源，据统计约80％的药物都源于天然产物或与天然产物相关的衍生物。甾体类化合物是一类广泛存在于生物体内具有若干生理功能的有机化合物。近年来越来越多甾体类化合物的被开发为药物，由于其特殊的结构以及药理特征使得越来越多的科研工作者不断地探索其结构的改造，以结构的改变引发其活性的改变或者新的有益活性的出现。甾体分子中某些官能团的增加或者改变可以大幅度地提高化合物的药效、减少对人体的毒副作用，并能改变化合物作用性质，使其专属作用性变得单一。其结构的改变包括：骨架的改变、官能团的置换、官能团的衍生以及环系的构建等。其中甾体杂环衍生物的构建是研究的主流，特别是C17位杂环的引入成功开发出具有多种生物活性的衍生物。其成功引入的杂环包括：吡啶环、吡唑环、喹啉环、异喹啉环、三唑环、咪唑环、噁唑环以及苯并咪唑环，该类化合物表现出优异的抗肿瘤、抑菌、抗氧化、抗抑郁、抗病毒和杀虫等活性。在一线抗前列腺癌的药物中，CYP17抑制剂吡啶衍生物阿比特龙和以苯并咪唑为主要活性基团的甾体衍生物Galeterone目前已进行了三期临床的测试。但是，目前以甾体化合物为基础骨架的杂环药物的研究有限，以甾体化合物为基础骨架的杂环药物的应用较少。因此，急需对甾体衍生物的种类进行扩展以获得具有更高抗肿瘤细胞活性的甾体衍生物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物，本发明提供的甾体咔唑衍生物表现出良好的肿瘤细胞抑制活性，有望成为制备抗肿瘤药物的活性成分。
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种甾体咔啉衍生物，具有式I～IV中任一项所示结构：
式I中，R1包括C1～C6直链烷基、羟基取代的C1～C6直链烷基、单取代苯基或多取代苯基；R2包括氢、环烷基、含氧杂环或含硫杂环；
优选的，所述甾体咔啉衍生物具有如下结构：
本发明还提供了上述技术方案所述甾体咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将甾体丁醛、L-色氨酸甲酯盐酸盐和第一催化剂混合，进行关环反应，得到中间化合物1；
将所述中间化合物1、第一氧化剂和第一溶剂混合，进行第一氧化反应，得到中间化合物2；
将所述中间化合物2、碱和第二溶剂混合，进行水解反应，得到式II所示结构的化合物；
将所述中间化合物2、还原剂和第三溶剂混合，进行还原反应，得到式III所示结构的化合物；
将所述式III所示结构的化合物、第二氧化剂和第四溶剂混合，进行第二氧化反应，得到式IV所示结构的化合物；
将所述式IV所示结构的化合物、胺类衍生物、第二催化剂和第五溶剂1,2-二氯乙烷混合，进行还原胺化反应，得到具有式I结构的甾体咔啉衍生物；
所述胺类衍生物包括脂肪胺、芳香胺、单取代芳香胺、多取代芳香胺、环状胺、含氧环状胺或含硫环状胺。
优选的，所述第一催化剂包括乙酸；所述甾体丁醛和L-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为20:(22～50)；所述甾体丁醛的摩尔量和第一催化剂的体积之比为20mmol:(100～150)mL。
优选的，所述第一氧化剂包括单质硫；所述中间化合物1的质量和第一氧化剂的摩尔量之比为10g:(50～70)mmol；
所述碱包括氢氧化钾；所述中间化合物2和碱的摩尔比为1:(1～2)。
优选的，所述还原剂包括四氢铝锂；所述中间化合物2和还原剂的摩尔比为1:(1～2)。
优选的，所述第二氧化剂包括二氧化锰；所述式III所示结构的化合物和第二氧化剂的摩尔比为1:(3～5)。
优选的，所述第二催化剂包括三乙酰基硼氢化钠；所述式IV所示结构的化合物和胺类衍生物的摩尔比为1:(2～5)。
本发明还提供了上述技术方案所述甾体咔啉衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的甾体咔啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物包括甾体咔啉衍生物和药学上可接受的辅料；所述甾体咔啉衍生物为上述技术方案所述甾体咔啉衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的甾体咔啉衍生物。
本发明提供了一种甾体咔啉衍生物，具有式I～IV中任一项所示结构：
式I中R1包括C1～C6直链烷基、羟基取代的C1～C6直链烷基、单取代苯基或多取代苯基；R2包括氢、环烷基、含氧杂环或含硫杂环；
本发明提供的甾体咔唑衍生物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性，主要因为咔啉类衍生物具有强的细胞毒性，甾体类衍生物具有良好的脂溶性以及抗癌活性，将两者用不容易被生物体降解的全碳链连接，使该类甾体咔啉类衍生物具有前两者的综合特征，既有较好的脂溶性，也具有很强的抗癌活性。本发明的实施例结果显示，本发明提供的甾体咔唑衍生物对A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞均有很好的细胞毒性，其IC50值介于0.55～4.77μM之间，对三种癌细胞的毒性优于顺铂。
具体实施方式
本发明提供了一种甾体咔啉衍生物，具有式I～IV中任一项所示结构：
式I中R1包括C1～C6直链烷基、羟基取代的C1～C6直链烷基、单取代苯基或多取代苯基；R2包括氢、环烷基、含氧杂环或含硫杂环；
在本发明中，所述R1优选为甲基、乙基、2-羟乙基、异丙基、丁基、异戊基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、4-氟对甲基苯基、4-氯苯基或4-溴甲基苯基；所述R2优选为氢、环己基、吡喃基或硫吡喃基。
为了详实的描述式I的甾体咔唑衍生物的结构，本发明定义上下文中的术语。
术语“烷基”应指从烷烃的任一碳原子上除去氢原子而衍生的一价基团，“烷基”的碳原子形成直链或支链的骨架，因此，“烷基”可分为“直链烷基”和“支链烷基”。该术语包括伯、仲、叔烷基子类，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。特别地，术语“烷烃”是指仅仅含有碳、氢的饱和烃化合物。
术语“芳香基”又可以称为“芳基”，应包括碳环芳环基团，碳原子数为C6-C10芳环基团，比如苯基(C6)、萘基(C10)和C8芳环基团。
术语“单取代芳香基”应理解为芳香基其中一个碳原子的氢被其它的基团取代。例如，芳香基若为苯基，这个氢可以被卤素(氟、氯、溴或碘)取代，形成邻、间、对卤代苯基；或被甲基取代，形成邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基；或被甲氧基取代，形成邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基。芳香基若为萘基，与此类似，在此不作详述。
术语“环烷基”应指含有脂环结构的饱和烃，有单环脂环和稠环脂环，含有一个脂环且环上无取代烷基的环烷烃，分子通式为CnH2n(n≧3)。例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，在此不作详述。
术语“吡喃基”应指六元饱和烃其中一个碳原子被氧原子取代的基团。
术语“硫喃基”应指六元饱和烃其中一个碳原子被硫原子取代的基团。
在本发明中，所述甾体咔啉衍生物优选具有如下结构：
具体而言：
甾体咔啉衍生物(化合物8.1)，取代基R2为氢并且R1为苯基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.2)，取代基R2为氢并且R1为4-甲基苯基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.3)，取代基R2为氢并且R1为4-甲氧基苯基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.4)，取代基R2为氢并且R1为4-氟基苯基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.5)，取代基R2为氢并且R1为4-氯基苯基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.6)，取代基R2为氢并且R1为4-溴基苯基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.7)，取代基R2并R1为环己基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.8)，取代基R2并R1为吡喃基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.9)，取代基R2并R1为硫吡喃基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.10)，取代基R2为氢并且R1为甲基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.11)，取代基R2为氢并且R1为乙基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.12)，取代基R2为氢并且R1为乙醇基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.13)，取代基R2为氢并且R1为异并基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.14)，取代基R2为氢并且R1为正丁基。
甾体咔啉衍生物(化合物8.15)，取代基R2为氢并且R1为异戊基。
本发明还提供了上述技术方案所述甾体咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将甾体丁醛、L-色氨酸甲酯盐酸盐和第一催化剂混合，进行关环反应，得到中间化合物1；
将所述中间化合物1、第一氧化剂和第一溶剂混合，进行第一氧化反应，得到中间化合物2；
将所述中间化合物2、氢氧化钾和第二溶剂混合，进行水解反应，得到式II所示结构的化合物；
将所述中间化合物2、还原剂和第三溶剂混合，进行还原反应，得到式III所示结构的化合物；
将所述式III所示结构的化合物、第二氧化剂和第四溶剂混合，进行第二氧化反应，得到式IV所示结构的化合物；
将所述式IV所示结构的化合物、胺类衍生物、第二催化剂和第五溶剂1,2-二氯乙烷混合，进行还原胺化反应，得到具有式I结构的甾体咔啉衍生物；
所述胺类衍生物包括脂肪胺、芳香胺、单取代芳香胺、多取代芳香胺、环状胺、含氧环状胺或含硫环状胺。
如无特殊说明，本发明对所用制备原料的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。
本发明将甾体丁醛、L-色氨酸甲酯盐酸盐和第一催化剂混合，进行关环反应，得到中间化合物1。
在本发明中，所述第一催化剂优选包括乙酸；所述甾体丁醛和L-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比优选为20:(22～50)，更优选为20:22；所述甾体丁醛的摩尔量和第一催化剂的体积之比优选为20mmol:(100～150)mL，更优选为20mmol:150mL。
在本发明中，所述甾体丁醛、L-色氨酸甲酯盐酸盐和第一催化剂混合的过程优选为先将甾体丁醛溶解于乙酸中，搅拌至完全溶解，然后加入L-色氨酸甲酯盐酸盐超声搅拌至溶解；本发明对所述搅拌和超声搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌和超声搅拌的过程使固体完全溶解即可。
在本发明中，所述关环反应的温度优选为常温；所述关环反应的时间优选为6～9h，更优选为6h；所述关环反应优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程即可。
关环反应完成后，本发明优选将所述关环反应所得产物依次进行过滤、洗涤和干燥，得到中间化合物1。在本发明中，所述过滤的方式优选为抽滤；所述洗涤所用洗涤液优选为冰醋酸；本发明对所述洗涤液的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；所述干燥的方式优选为烘干；本发明对所述干燥的温度和时间没有特殊限定，根据实际需要确定即可。
得到中间化合物1后，本发明将所述中间化合物1、第一氧化剂和第一溶剂混合，进行第一氧化反应，得到中间化合物2。
在本发明中，所述第一氧化剂优选包括单质硫；所述第一溶剂优选包括甲苯；所述中间化合物1的质量和第一氧化剂的摩尔量之比优选为10g:(50～70)mmol，更优选为10g:50mmol；所述中间化合物1的质量和第一溶剂的体积之比优选为10g:(100～150)mL，更优选为10g:100mL。
在本发明中，所述中间化合物1、第一氧化剂和第一溶剂混合的过程优选为将中间化合物1溶解于第一溶剂中，然后在搅拌条件下加入第一氧化剂；本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料混合均匀即可。
在本发明中，所述第一氧化反应的温度优选为110～120℃，更优选为110℃；所述第一氧化反应的时间优选为7～9h，更优选为7h；所述第一氧化反应优选在回流条件下进行。
第一氧化反应完成后，本发明优选对所述第一氧化反应所得产物进行第一过滤，得到粗品；将所述粗品依次进行萃取、干燥、第二过滤和柱分，得到中间化合物2。
在本发明中，所述第一过滤的方式优选为抽滤；所述萃取所用溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述萃取所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；所述萃取的次数优选为3次；所述柱分所用溶剂优选为体积比为1:4的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；本发明对所述柱分所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；本发明对所述干燥和第二过滤的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的干燥和第二过滤过程即可。
得到中间化合物2后，本发明将所述中间化合物2、碱和第二溶剂混合，进行水解反应，得到式II所示结构的化合物。
在本发明中，所述碱优选包括氢氧化钾；所述第二溶剂优选包括四氢呋喃和水的混合溶剂；所述四氢呋喃和水的体积比优选为1:1；所述中间化合物2和碱的摩尔比优选为1:(1～2)，更优选为1:1；所述中间化合物2的摩尔量和第二溶剂的体积之比优选为0.3mmol:(10～15)mL，更优选为0.3mmol:10mL。
在本发明中，所述中间化合物2、碱和第二溶剂的混合过程优选为将所述中间化合物2溶解于第二溶剂中，在搅拌的条件下加入碱；本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料充分混合即可。
在本发明中，所述水解反应优选在常温下进行；所述水解反应的时间优选为8h；所述水解反应优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料充分混合即可。
水解反应完成后，本发明优选将所述水解反应所得产物依次进行萃取和柱分，得到式II所示结构的化合物；所述萃取所用溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述萃取所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；所述萃取的次数优选为3次；所述柱分所用溶剂优选为体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；本发明对所述柱分所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可。
本发明将所述中间化合物2、还原剂和第三溶剂混合，进行还原反应，得到式III所示结构的化合物。
在本发明中，所述还原剂优选包括四氢铝锂；所述第三溶剂优选包括四氢呋喃；所述中间化合物2和还原剂的摩尔比优选为1:(1～2)，更优选为1:1；所述中间化合物2的摩尔量和第三溶剂的体积之比优选为4.8mmol:(50～60)mL，更优选为4.8mmol:60mL。
在本发明中，所述中间化合物2、还原剂和第三溶剂的混合过程优选为将中间化合物2溶解于第三溶剂中，然后分批加入还原剂。
在本发明中，所述还原反应优选在常温下进行；所述还原反应的时间优选为1～5h，更优选为1～3h。
还原反应完成后，本发明优选将所述还原反应所得产物依次进行淬灭、萃取和柱分；所述淬灭优选采用水进行；所述萃取所用溶剂优选为乙酸乙酯；本发明对所述萃取所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；所述萃取的次数优选为3次；所述柱分所用溶剂优选为体积比为1:5的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；本发明对所述柱分所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可。
得到式III所示结构的化合物后，本发明将式III所示结构的化合物、第二氧化剂和第四溶剂混合，进行第二氧化反应，得到式IV所示结构的化合物。
在本发明中，所述第二氧化剂优选包括二氧化锰；所述第四溶剂优选包括二氯甲烷；所述式III所示结构的化合物和第二氧化剂的摩尔比优选为1:(3～5),更优选为1:5；所述式III所示结构的化合物的摩尔量和第四溶剂的体积之比优选为4mmol:(50～60)mL，更优选为4mmol:60mL。
在本发明中，所述式III所示结构的化合物、第二氧化剂和第四溶剂的混合过程优选为将式III所示结构的化合物溶解于第四溶剂中，然后在搅拌的条件下加入第二氧化剂。本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料充分混合即可。
在本发明中，所述第二氧化反应优选在常温下进行；所述第二氧化反应的时间优选为8～10h，更优选为8h；所述第二氧化反应优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料充分反应即可。
第二氧化反应完成后，本发明优选将所述第二氧化反应所得产物进行过滤、萃取和柱分，得到式IV所示结构的化合物；所述过滤的方式优选为用硅藻土抽滤；所述萃取所用溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述萃取所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；所述萃取的次数优选为3次；所述柱分所用溶剂优选为体积比为1:4的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；本发明对所述柱分所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可。
得到式IV所示结构的化合物后，本发明将所述式IV所示结构的化合物、胺类衍生物、第二催化剂和第五溶剂混合，进行还原胺化反应，得到具有式I结构的甾体咔啉衍生物。
在本发明中，所述胺类衍生物包括脂肪胺、芳香胺、单取代芳香胺、多取代芳香胺、环状胺、含氧环状胺或含硫环状胺，优选为苯胺、4-甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、甲胺、乙胺、乙醇胺、异丙胺、丁胺或异戊胺；所述第二催化剂优选包括三乙酰基硼氢化钠；所述第五溶剂优选包括1,2-二氯乙烷；所述式IV所示结构的化合物和胺类衍生物的摩尔比优选为1:(2～5)，更优选为1:2；所述式IV所示结构的化合物和第二催化剂的摩尔比优选为1:(2～5)，更优选为1:4；所述式IV所示结构的化合物的摩尔量和第五溶剂的体积之比优选为0.3mmol:(10～15)mL，更优选为0.3mmol:15mL。
在本发明中，所述式IV所示结构的化合物、胺类衍生物、第二催化剂和第五溶剂的混合过程优选为将式IV所示结构的化合物溶解于第五溶剂中，在搅拌的条件下加入胺类衍生物，然后分批加入第二催化剂。本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料混合均匀即可。
在本发明中，所述还原胺化反应优选在常温下进行；所述还原胺化反应的时间优选为8h；所述还原胺化反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌过程使物料充分反应即可。
还原胺化反应完成后，本发明优选将还原胺化反应所得产物依次进行淬灭、萃取和柱分；所述淬灭优选采用饱和碳酸氢钠溶液进行；所述萃取所用溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述萃取所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可；所述萃取的次数优选为3次；所述柱分所用溶剂优选为体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；本发明对所述柱分所用溶剂的用量没有特殊限定，根据实际需要确定即可。
以本发明的实施例1～15为例，本发明合成甾体咔啉衍生物的技术路线如下所示：
本发明还提供了上述技术方案所述甾体咔啉衍生物或技术方案所述制备方法制备得到的甾体咔啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物包括甾体咔啉衍生物和药学上可接受的辅料；所述甾体咔啉衍生物为上述技术方案所述甾体咔啉衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的甾体咔啉衍生物。
在本发明中，所述抗肿瘤药物组合物优选用于抑制人肺腺癌细胞、子宫颈癌细胞系或人肝癌细胞的活性。
在本发明中，所述抗肿瘤药物组合物的供药剂型优选包括颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣丸、栓剂、胶囊剂、胶囊缓释剂、缓释片剂、混悬剂或注射液；所述药学上可接受的辅料优选包括水、硬脂酸镁、滑石、淀粉、有机酸、葡聚糖或类脂质。
本发明可以通过将甾体咔啉衍生物和药学上可接受的辅料组合制成适于口、肠、胃肠外或局部施用的药物组合物。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
将7.2g(20mmol)甾体丁醛(化合物1)溶解于装有150mL冰醋酸的250mL茄型烧瓶中，搅拌至完全溶解；然后一次性加入22mmolL-色氨酸甲酯盐酸盐(化合物2)，超声搅拌至溶解，常温下搅拌进行关环反应6h，待有固体析出，抽滤，并用冰醋酸洗涤，烘干，得到10g中间化合物1；
取充分干燥的圆底烧瓶，将中间化合物1加入其中，并向内加入100mL干燥过的甲苯溶液溶解，在搅拌条件下向内慢慢加入50mmol单质硫，升温至110℃回流7h至氧化反应完全，此时将反应体系倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，搅拌至有固体析出，抽滤，得到目标产物的粗品，然后溶解于二氯甲烷中萃取三次，所得有机相合并干燥，过滤、柱分(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)，得到7g中间化合物2；
取25mL的干燥圆底烧瓶，将0.3mmol中间化合物2溶于10mL四氢呋喃和水的混合溶剂(四氢呋喃和水的体积比为1:1)中，在搅拌条件下加入0.3mmolKOH，在常温下搅拌8h，检测反应，待反应完全后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，柱分(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到式II所示结构的化合物；
取4.8mmol中间化合物2溶于60mL无水四氢呋喃中，然后分批加入4.8mmol四氢铝锂，常温反应1h后，检测反应完毕，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，柱分(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)，得到4.0mmol式III所示结构的化合物；
取100mL的干燥圆底烧瓶，将4mmol中间式III所示结构的化合物溶于60mL除水的二氯甲烷中，在搅拌条件下加入20mmol二氧化锰，在常温下搅拌8h，检测反应，待反应完全后用硅藻土抽滤，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，柱分(石油醚：乙酸乙酯＝1:4)，得到3.7mmol式IV所示结构的化合物；
取25mL的干燥圆底烧瓶，将0.3mmol式IV所示结构的化合物溶于15mL除水的1,2-二氯乙烷中，在搅拌条件下加入0.6mmol苯胺，而后分批加入1.2mmol三乙酰基硼氢化钠，在常温下搅拌8h，检测反应，待反应完全后加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，柱分(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物8.1。
实施例2
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为4-甲基苯胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.2。
实施例3
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为4-甲氧基苯胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.3。
实施例4
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为4-氟苯胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.4。
实施例5
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为4-氯苯胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.5。
实施例6
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为4-溴苯胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.6。
实施例7
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为哌啶，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.7。
实施例8
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为吗啉，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.8。
实施例9
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为硫代吗啉，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.9。
实施例10
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为甲胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.10。
实施例11
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为乙胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.11。
实施例12
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为乙醇胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.12。
实施例13
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为异丙胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.13。
实施例14
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为丁胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.14。
实施例15
与实施例1的区别在于，胺类衍生物为异戊胺，其余内容与实施例1一致，得到化合物8.15。
性能测试
(1)对实施例1～15合成的化合物8.1～8..15进行结构鉴定，各化合物的结构通过1H-NMR、13C-NMR确认，所得核磁数据列举如下：
化合物8.1
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.48(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.65–7.48(m,3H),7.35–7.20(m,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.57(d,J＝8.3Hz,2H),5.60(s,1H),4.44(s,2H),3.65(d,J＝29.9Hz,1H),3.21(d,J＝24.7Hz,1H),3.00(d,J＝23.1Hz,1H),1.95(d,J＝11.0Hz,2H),1.88–1.72(m,4H),1.67(d,J＝11.1Hz,2H),1.56–1.44(m,4H),1.42–1.30(m,6H),1.06(d,J＝5.6Hz,3H),0.90(s,3H),0.58(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ146.6,145.3,141.3,133.1,130.0,129.0,128.8,122.0,121.9,121.5,120.2,114.2,112.0,110.8,71.9,56.4,56.2,48.4,42.8,42.1,40.4,40.2,36.4,36.0,35.8,35.4,35.0,34.6,30.6,30.1,28.3,27.2,26.4,24.2,23.4,20.8,18.6,12.0。
化合物8.2
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.74(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝19.7Hz,2H),7.25–7.18(m,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.53(s,2H),3.75–3.56(m,1H),3.44(s,1H),3.26–3.13(m,1H),3.03–2.91(m,1H),2.23(s,1H),2.04–1.95(m,2H),1.91–1.72(m,4H),1.67(d,J＝10.6Hz,1H),1.61–1.46(m,4H),1.43–1.30(m,6H),1.23–1.12(m,5H),1.09(d,J＝5.8Hz,3H),0.91(s,3H),0.62(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ147.2,146.2,145.6,140.8,133.3,129.8,129.7,128.4,126.7,122.1,122.0,120.0,113.5,111.8,110.5,72.0,56.6,56.4,49.9,42.9,42.2,40.6,40.3,36.6,36.2,36.0,35.5,34.9,34.7,31.0,30.7,28.5,27.3,26.5,24.4,23.5,21.0,20.5,18.9,12.2。
化合物8.3
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.06(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,2H),7.25–7.19(m,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H),6.69(d,J＝8.9Hz,2H),4.50(s,2H),3.73(s,3H),3.68–3.59(m,1H),3.29–3.13(m,1H),3.05–2.91(m,1H),2.09–1.90(m,2H),1.87–1.72(m,4H),1.67(d,J＝11.8Hz,1H),1.60–1.42(m,4H),1.41–1.28(m,6H),1.24–1.10(m,5H),1.06(d,J＝5.9Hz,3H),1.02–0.92(m,3H),0.90(s,3H),0.59(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ152.2,146.9,145.6,142.7,141.0,133.3,129.7,128.4,121.9,120.0,114.9,114.7,111.8,110.6,72.0,56.5,56.3,55.9,50.3,42.9,42.2,40.5,40.3,36.5,36.1,35.9,35.5,34.9,34.7,30.7,29.8,28.5,27.3,26.5,24.3,23.5,20.9,18.8,12.2。
化合物8.4
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.55–7.46(m,2H),7.28–7.21(m,1H),6.88(t,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝13.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.71–3.58(m,1H),3.24–3.12(m,1H),2.98(d,J＝29.4Hz,1H),2.00(d,J＝35.4Hz,2H),1.79(d,J＝53.0Hz,4H),1.67(d,J＝12.2Hz,1H),1.60–1.46(m,4H),1.41–1.32(m,6H),1.28–1.14(m,7H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H),1.04–0.94(m,4H),0.90(s,3H),0.61(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ156.0(JCF＝234.0Hz),146.7,145.8,144.8(JCF＝2.0Hz),140.8,133.3,129.7,128.4,122.0,121.9,120.1,115.7(JCF＝22.0Hz),114.1(JCF＝8.0Hz),111.8,110.6,72.0,56.6,56.4,50.2,42.9,42.2,40.5,40.3,36.6,36.1,35.9,35.5,34.9,34.7,31.0,30.7,29.8,28.5,27.3,26.5,24.3,23.5,20.9,18.8,12.2。
化合物8.5
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.66(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.61–7.45(m,3H),7.30–7.21(m,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,2H),6.73–6.63(m,3H),4.48(s,2H),3.78–3.57(m,1H),3.21(t,J＝13.9Hz,1H),3.10–2.94(m,1H),2.01–1.89(m,2H),1.86–1.72(m,4H),1.68(d,J＝10.8Hz,1H),1.57–1.44(m,4H),1.42–1.30(m,6H),1.24–1.11(m,5H),1.08(d,J＝5.6Hz,3H),1.02–0.94(m,3H),0.90(s,3H),0.60(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δδ148.1,145.7,145.2,141.5,133.1,130.2,129.3,128.9,122.0,121.5,120.2,117.7,113.2,112.1,110.8,72.0,56.5,56.3,48.3,42.9,42.2,40.5,40.3,36.5,36.2,35.9,35.5,35.2,34.7,30.7,30.2,28.4,27.3,26.5,24.3,23.5,20.9,18.7,12.1。
化合物8.6
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.04(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.60–7.47(m,2H),7.31–7.19(m,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),4.54(s,2H),3.72–3.55(m,1H),3.30–3.15(m,1H),3.08–2.96(m,1H),2.05–1.91(m,2H),1.88–1.74(m,4H),1.70–1.65(m,1H),1.57–1.46(m,4H),1.44–1.29(m,6H),1.18(d,J＝25.9Hz,4H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),1.01–0.95(m,3H),0.91(s,3H),0.59(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ146.0,145.3,141.2,133.2,130.1,129.8,128.8,126.8,122.0,121.8,120.3,113.5,112.0,110.8,72.0,56.6,56.3,42.9,42.2,40.6,40.3,36.6,36.1,36.0,35.5,35.0,34.7,30.7,29.8,28.5,27.3,26.5,24.4,23.5,21.0,20.6,18.8,12.2。
化合物8.7
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.99(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),4.09(s,2H),3.66–3.52(m,1H),3.15–3.00(m,1H),2.85(d,J＝28.3Hz,1H),2.07–1.99(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.80–1.66(m,6H),1.65–1.55(m,2H),1.52–1.37(m,5H),1.33–1.23(m,7H),1.00(d,J＝5.5Hz,3H),0.92–0.86(m,3H),0.84(s,3H),0.54(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ145.9,143.1,141.1,133.6,129.1,128.0,121.6,119.5,115.7,112.1,110.8,71.6,56.9,56.3,50.4,42.7,42.1,40.4,40.1,36.4,36.0,35.8,35.4,34.5,34.5,31.9,30.9,30.6,28.4,27.2,26.4,25.6,24.8,24.2,23.4,20.8,18.7,12.0。
化合物8.8
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.30(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.60–7.42(m,2H),7.25–7.21(m,1H),3.84(s,2H),3.77–3.64(m,4H),3.66–3.56(m,1H),3.26–3.12(m,1H),3.00–2.87(m,1H),2.65–2.48(m,4H),2.02–1.92(m,1H),1.87(d,J＝12.0Hz,1H),1.80–1.60(m,5H),1.54–1.39(m,4H),1.37–1.26(m,6H),1.19–1.01(m,5H),0.96–0.90(m,6H),0.86(s,3H),0.52(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ146.2,145.9,140.8,133.5,129.4,128.1,122.1,121.8,119.8,112.4,111.8,71.8,67.1,65.1,56.5,56.4,53.8,42.8,42.1,40.5,40.2,36.5,36.1,35.8,35.4,35.0,34.6,31.4,30.6,28.3,27.2,26.5,24.2,23.4,20.9,18.6,12.1。
化合物8.9
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.93(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,2H),7.87(s,2H),7.50(d,J＝3.7Hz,2H),7.33–7.20(m,1H),3.85(s,2H),3.70–3.55(m,1H),3.24–3.09(m,1H),3.01–2.89(m,1H),2.87–2.78(m,4H),2.74–2.64(m,4H),2.19(s,1H),2.03–1.93(m,1H),1.90(d,J＝12.1Hz,1H),1.83–1.61(m,5H),1.55–1.40(m,4H),1.40–1.27(m,6H),1.23–1.02(m,6H),0.97(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(s,3H),0.54(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ146.8,145.7,140.7,133.4,129.4,128.2,122.2,121.9,119.9,112.1,111.7,71.9,65.5,56.5,56.4,55.1,42.8,42.2,40.5,40.3,36.5,36.1,35.9,35.4,35.0,34.6,31.5,30.7,28.4,28.0,27.3,26.5,24.3,23.5,20.9,18.7,12.1。
化合物8.10
1H-NMR(CDCl3&CD3OD,400MHz):δ8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),4.09(s,2H),3.61–3.49(m,1H),3.25–3.14(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.53(s,3H),2.01–1.92(m,2H),1.75(d,J＝66.1Hz,4H),1.63–1.40(m,5H),1.38–1.26(m,6H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),1.04–0.90(m,4H),0.87(s,3H),0.60(s,3H)；
13C NMR(CDCl3&CD3OD,100MHz)δ147.5,142.5,141.8,134.4,129.5,128.7,121.9,121.8,120.0,112.9,112.5,71.7,56.9,55.3,43.2,42.5,40.9,40.7,36.7,36.3,36.3,35.7,35.5,34.9,34.1,31.5,30.4,28.7,27.6,26.8,24.6,23.7,21.2,18.7,12.3。
化合物8.11
1H-NMR(CDCl3&CD3OD,400MHz):δ8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),4.18(s,2H),3.58–3.47(m,1H),3.27–3.17(m,1H),3.08–2.96(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.87–1.67(m,4H),1.63–1.43(m,5H),1.40–1.30(m,5H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H),1.06–0.95(m,3H),0.88(s,3H),0.62(s,2H)；
13C NMR(CDCl3&CD3OD,100MHz)δ147.8,142.2,142.2,134.8,129.9,129.0,122.1,122.0,120.3,113.1,112.7,71.9,57.3,53.3,43.4,43.2,42.8,41.2,41.0,36.9,36.6,36.0,35.7,35.2,31.7,30.7,28.9,27.9,27.1,24.8,23.8,21.5,18.9,13.0,12.4。
化合物8.12
1H-NMR(CDCl3&CD3OD,400MHz):δ8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.78–3.71(m,2H),3.59–3.47(m,1H),3.25–3.14(m,1H),3.04–2.96(m,1H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.83–1.67(m,4H),1.64–1.41(m,5H),1.40–1.28(m,5H),1.09(d,J＝6.2Hz,3H),1.05–0.92(m,3H),0.87(s,3H),0.61(s,3H)；
13C NMR(CDCl3&CD3OD,100MHz)δ147.5,144.2,142.1,134.5,129.9,128.9,122.0,122.0,120.1,112.7,112.6,71.8,59.9,57.2,57.1,53.9,50.7,43.3,42.7,41.1,40.9,36.9,36.5,36.5,35.9,35.8,35.1,31.7,30.6,28.8,27.8,27.0,24.7,23.8,21.4,18.8,12.4。
化合物8.13
1H-NMR(CDCl3&CD3OD,400MHz):δ8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),4.13(s,2H),3.62–3.45(m,1H),3.26–3.16(m,1H),3.13–3.06(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.07–1.94(m,2H),1.85–1.67(m,4H),1.63–1.30(m,11H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H),1.05–0.91(m,4H),0.87(s,3H),0.61(s,3H)；
13C NMR(CDCl3&CD3OD,100MHz)δ147.5,142.9,142.1,134.6,129.8,128.9,122.0,121.9,120.2,112.9,112.6,71.8,57.2,57.1,51.3,43.3,42.7,41.1,40.9,36.8,36.5,36.5,35.9,35.6,35.1,31.5,30.6,28.9,27.8,27.0,24.7,23.8,21.4,21.0,21.0,18.8,12.4。
化合物8.14
1H-NMR(CDCl3&CD3OD,400MHz):δ8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.59–3.45(m,1H),3.25–3.16(m,1H),3.04–2.95(m,1H),2.59(d,J＝7.0Hz,2H),2.09–1.87(m,3H),1.86–1.66(m,4H),1.63–1.27(m,11H),1.09(d,J＝5.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H),0.87(s,3H),0.61(s,3H)；
13C NMR(CDCl3&CD3OD,100MHz)δ147.5,142.9,142.0,134.5,129.7,128.8,122.0,121.9,120.1,112.9,112.6,71.8,57.1,56.2,54.0,43.3,42.7,41.0,40.8,36.8,36.4,36.4,35.8,35.7,35.1,31.5,30.5,28.8,27.8,27.7,27.0,24.7,23.7,21.3,20.6,18.8,12.4。
化合物8.15
1H-NMR(CDCl3&CD3OD,400MHz):δ8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),4.32(s,2H),3.61–3.47(m,1H),3.21(d,J＝25.4Hz,1H),3.04–2.91(m,3H),1.97(d,J＝22.7Hz,2H),1.82–1.67(m,4H),1.65–1.47(m,6H),1.39–1.14(m,10H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,6H),0.87(s,3H),0.62(s,3H)；
13C NMR(CDCl3&CD3OD,100MHz)δ147.2,141.4,138.2,134.2,129.1,128.4,121.4,121.1,119.8,113.0,112.1,71.2,56.5,51.8,45.7,42.0,40.4,40.2,36.3,35.8,35.2,35.0,34.9,34.4,30.9,29.9,28.2,27.1,26.3,25.9,24.1,23.1,21.9,20.7,18.2。
(2)以抗癌药物顺铂作为对照药品，本发明对甾体咔啉衍生物(化合物8.8～8.10和8.13)和顺铂进行生物活性评价，式(I)甾体咔啉衍生物的抗肿瘤细胞增殖活性，通过初步试验得出，其癌细胞毒性IC50值均未超过6uM。
采用SRB法测定本发明具有式I结构的甾体咔啉衍生物对A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞的增殖抑制活性。
具体方法：准确称量待测化合物3mg，以二甲基亚砜为溶剂，配制成浓度为10mmol/L的溶液，室温下静置半小时待样品完全溶解后保存待用；
取处于对数生长期的A549、Hela、HepG2细胞，清洗并用胰酶消化后制成细胞悬液，细胞计数并稀释至适当浓度，将细胞悬液均匀的加入96孔板中，每孔100ul，每组设置三个重复，同时设置阴性对照和阳性对照孔；取一定量的事先配置好的待测化合物加入到96孔板中，化合物从50uM起，3倍梯度稀释，共9个梯度，然后将处理好的细胞置于5％二氧化碳浓度，37℃培养箱中培养72h；培养时间过后，终止培养，移去上清液，每个孔加入冷的10％TCA100ul，4℃条件下固定2h，用二次蒸馏水反复冲洗5次，50℃烘箱中烘干约半小时；待其干燥后，加入冰醋酸配制的SRB溶液100ul，室温染色半小时后用1％冰醋酸冲洗5次以除去非特异性结合的染料，此步需要操作迅速以防止已经与蛋白特异性结合的染料分解；50℃烘箱烘干半小时，加150ul Tris溶液溶解拍打混匀，酶标仪A540nm测定吸光度，计算其抑制率，用EXCEL计算其IC50，结果见表1。
表1部分化合物抗细胞增殖活性IC50(μmol/L)
由表1可知，以抗癌药物顺铂作为对照药品，甾体咔啉衍生物(化合物8.8～8.10和8.13)对A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞有很好的细胞毒性，对三种癌细胞的毒性优于顺铂。
为了进一步客观评价甾体咔啉衍生物的癌细胞毒性，本发明还以紫杉醇作为对照药品，采用与上述相同的试验方法进行抗肿瘤细胞增殖活性，获得的试验数据见表2。
表2部分化合物抗细胞增殖活性IC50(μmol/L)
由表2可知，以紫杉醇作为对照药品，甾体咔啉衍生物(化合物8.9和8.13)对A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞的细胞毒性不及紫杉醇。
通过本实施例测试结果可以初步推测，本发明中具有式I结构的甾体咔啉衍生物的抗肿瘤细胞增殖活性介于紫杉醇和顺铂之间，具有进一步研究开发的前景。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (9)
1.一种甾体咔啉衍生物，其特征在于，所述甾体咔啉衍生物具有如下结构：
2.权利要求1所述甾体咔啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将甾体丁醛、L-色氨酸甲酯盐酸盐和第一催化剂混合，进行关环反应，得到中间化合物1；
将所述中间化合物1、第一氧化剂和第一溶剂混合，进行第一氧化反应，得到中间化合物2；
将所述中间化合物2、碱和第二溶剂混合，进行水解反应，得到式II所示结构的化合物；
将所述中间化合物2、还原剂和第三溶剂混合，进行还原反应，得到式III所示结构的化合物；
将所述式III所示结构的化合物、第二氧化剂和第四溶剂混合，进行第二氧化反应，得到式IV所示结构的化合物；
将所述式IV所示结构的化合物、胺类衍生物、第二催化剂和第五溶剂1,2-二氯乙烷混合，进行还原胺化反应，得到甾体咔啉衍生物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一催化剂为乙酸；所述甾体丁醛和L-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为20:(22～50)；所述甾体丁醛的摩尔量和第一催化剂的体积之比为20mmol:(100～150)mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一氧化剂为单质硫；所述中间化合物1的质量和第一氧化剂的摩尔量之比为10g:(50～70)mmol；
所述碱为氢氧化钾；所述中间化合物2和碱的摩尔比为1:(1～2)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为四氢铝锂；所述中间化合物2和还原剂的摩尔比为1:(1～2)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二氧化剂为二氧化锰；所述式III所示结构的化合物和第二氧化剂的摩尔比为1:(3～5)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二催化剂为三乙酰基硼氢化钠；所述式IV所示结构的化合物和胺类衍生物的摩尔比为1:(2～5)。
8.权利要求1所述甾体咔啉衍生物或权利要求2～7任意一项所述制备方法制备得到的甾体咔啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述抗肿瘤药物应用的肿瘤细胞为人肺腺癌细胞、子宫颈癌细胞系、人肝癌细胞。
9.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物组合物包括甾体咔啉衍生物和药学上可接受的辅料；所述甾体咔啉衍生物为权利要求1所述甾体咔啉衍生物或权利要求2～7任意一项所述制备方法制备得到的甾体咔啉衍生物。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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