CN108456238A - 奥贝胆酸衍生物及奥贝胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥贝胆酸衍生物及制备奥贝胆酸的方法。其中以式III化合物经构型翻转、羰基还原以及最后酰胺水解得到奥贝胆酸,该路线操作简易、后处理方便、各步中间体收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成领域,具体的涉及一种奥贝胆酸衍生物及类法尼醇X受体(FXR)奥贝胆酸的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(obeticholic acid)由Intercept Pharmaceuticals公司研发,用于治疗门静脉血压过高和肝脏疾病。该公司的亚洲许可人日本住友医药研究该药物用于治疗PBC,以及NASH。2016年奥贝胆酸PBC适应症在美国上市,2011年开始NASH的II/III期临床试验。在美国、欧洲该药物均获得PBC适应症的孤儿药审批。化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸,其结构如下:
Intercept Pharmaceuticals公司在专利WO02072598公开了用溴乙烷制备奥贝胆酸的制备方法,但摩尔收率只有3.5%,且使用致癌性试剂六亚甲基磷酸酰胺。
之后原研公司在CN101203526专利公开了另外一条奥贝胆酸制备方法,由3α-羟基-7-氧代胆酸为原料经过甲酯化,硅基保护,乙醛缩合及双键还原,再进行构型翻转转位,最后进行7位羰基还原得到奥贝胆酸。此路线中,构型翻转时收率过低,由于在翻转后产物为游离的羧酸在后处理纯化困难,带入过多的杂质影响终产物。
对此正大天晴对上述工艺路线进行优化,在CN105669811 A中报道,对3-羟基进行保护,且在在构型翻转时对羧基进行了保护,形成普通的羧酸酯或者形成酰胺,以便在中间步骤能更好的纯化。但是普通的羧酸酯由于在双键还原及构型翻转过程中容易导致水解,起不到羧基保护作用,因此在反应过程中必然难避免水解,所以水解后也采用重新酯化的方法形成原有的酯,如采用碱进行构型翻转时一般采用甲醇为溶剂水解部分羧基在此条件下重新生成甲酯,该方案大大增加了工业操作难度,试用范围也不广;同时也公开了羧基成为直链烷基酰胺方案,该方案可以避免在构型翻转步骤中水解,保持原有酰胺结构以便纯化,但是文中公开的实施例以及我们进行相应烷基酰胺实验过程中发现,其反应收率较低且后处理较为复杂。
发明内容
为了解决现有技术中存在的纯化难、收率不高、后处理难的技术问题,本发明提供一条适合工业化生产的奥贝胆酸制备方法及其关键中间体,具体发明内容如下:
第一方面本发明在于提供一种如式III所示的7-酮-6β-乙基胆烷酸衍生物;
其中,R3为氢或者羟基保护基,其中所述的羟基保护基选自苯甲酰基,乙酰基,三甲基硅基,三苯基硅基,叔丁基二苯基硅基,甲基,乙基,甲氧基甲基,苄基,对甲氧基苄基,烯丙基或四氢呋喃基;优选自四氢呋喃基,甲氧基甲基或乙酰基。
其中R4和R5分别为氢或者含氮的芳香基,且R4与R5不能同时为氢;或者R4和R5链接形成含氮取代的环状氨基。其中所述含氮芳香基,是指芳香基中至少一处取代基被氮取代或者芳香环中存在氮原子,选自含氮取代苯基、含氮取代萘基及取代或者未取代的含氮杂环芳香基,其中取代或者未取代的含氮杂环芳香基优选自吡啶基或咪唑基。在一些实施方案中,R4或R5优选为4-N,N二甲基苯基、吡啶基和咪唑基;在另一些实施方案中,其中所述的R4和R5链接形成含氮取代环状氨基选自N-甲基哌嗪基、4-氨基哌啶基、5-氨基咔唑基、二氢吡啶基、3-氨基四氢吡咯基、3-氨基吡咯基、咪唑烷基,R4和R5链接形成环状氨优选为N-甲基哌嗪基、4-氨基哌啶基、咪唑烷基。
在此指出的含氮的芳香基和含氮取代的环状氨基中的氮原子并非式III化合物原有酰胺中的氮原子。
在一些实施方案中如式III具体的结构选自下列结构:
本发明式III化合物可以通过多条路线来实现,其中方案一可以采用化合物V为起始原料进行酰化反应或者羟基保护反应,最后再进行烯烃还原反应制得。其中原料V制备可以采用本领域熟知的方法制备,如公开专利CN101203526中具体技术方案来实现,现将CN101203526公开技术方案全部引入本文当中。
方案一
上述路线中酰化反应中采用本领域熟知的方法与相应的胺进行,如可以V与草酰氯或二氯亚砜成酰氯,所用溶剂选自二氯甲烷,甲苯,二氧六环,四氢呋喃,甲基四氢呋喃,乙醚或甲基叔丁基醚,优选自二氯甲烷和甲苯;反应温度-10℃-100℃,优选反应温度为0-10℃,后与胺偶联或者V与胺在缩合剂DCC,HATU等缩合剂条件;所用溶剂选自DMF,二氯甲烷,甲苯,二氧六环,四氢呋喃,甲基四氢呋喃,乙醚或甲基叔丁基醚,优选溶剂为二氯甲烷,反应温度-10℃-45℃,优选反应温度为10-30℃下进行缩合成酰胺;同时羟基保护可以在选择性的在酰化反应之前或者之后进行;最后进行烯烃还原,所用溶剂选自甲醇,乙醇,水,乙酸乙酯,乙酸异丙酯,二氧六环,四氢呋喃或甲基四氢呋喃,反应温度选自0℃-45℃,所述的还原反应可以采用的催化加氢技术,催化剂选自钯炭,氢氧化钯,PtO2或Rarey Ni中的一种或多种,供氢体选自氢气,氯化铵、环己烯,环己二烯或四氢化萘中的一种或多种。
本发明式III化合物还可以通过其他方案来实现,方案二:由3-α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸式A1与胺进行酰胺反应制备中间体A2,然后3-位羟基及7-位酮基硅基保护形成中间体A3,再与乙醛进行缩合形式烯烃中间体IV,最后烯烃还原制得III,其中酰胺反应和烯烃还原反应条件亦可以采用方案一描述来实现。
方案二
其中制备式III时,反应结束后加入酸形成相应的盐形式析出,具有操作方便,收率高、纯度好的优点。其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸酸中的一种或多种,亦可以选择本领域中其他酸,并不局限于此。
第二方面本发明在于提供利用式III化合物制备式II化合物的方法:
其中R3、R4和R5定义如本发明申请上述定义。
构型翻转可以在酸性或者碱性条件下进行,所述的酸选自柠檬酸,乙酸,草酸,甲磺酸,对甲苯磺酸,盐酸,氯化氢的醇溶液,磷酸,硫酸,三氯化铝或三氯化铯一种或多种,优选乙酸;所述的碱性条件的碱选自三乙胺,吡啶和DBU,优选DBU,二异丙基氨基锂,甲醇钠或叔丁醇钾一种或多种,优选甲醇钠,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂或氢氧化钠。反应的溶剂选自甲醇,乙醇,乙腈,水,四氢呋喃,二氧六环或DMF中的一种或多种,优选甲醇,乙醇或水中的一种或多种。
其中制备式II时,反应结束后加入酸形成相应的盐形式析出,具有操作方便,收率高、纯度好的优点。反应的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸酸中的一种或多种,亦可以选择本领域中其他酸,并不局限于此。
第三方面本发明在于提供式II所示的7-酮-6α--乙基胆烷酸衍生物;
其中R3、R4和R5定义如本发明申请上述定义。
在一些实施方案中如式II具体的结构选自下列结构:
第四方面本发明在于提供式II所示的7-酮-6α--乙基胆烷酸衍生物制备奥贝胆酸的方法:式II化合物进行羰基还原形成式I化合物,最后酰胺水解或者脱羟基保护形成奥贝胆酸。其中制备式I时,反应结束后加入酸形成相应的盐形式析出,具有操作方便,收率高、纯度好的优点。其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸酸中的一种或多种,亦可以选择本领域中其他酸,并不局限于此。
本发明的优势在于,一方面的优势在于制备中间体IV乙醛化时收率高达85%,比专利CN101203526报道收率51.8%明显提高,且只需简单成盐后重结晶即得纯度较高的中间体,纯化方法简单。另一方面的优势在于制备中间体I转化率高达96%,纯化收率高达85%,比专利CN101203526报道收率62.2%明显提高,且无需柱层析纯化,而专利CN105669811A报道需乙酸乙酯萃取,还需要浓缩溶剂,三废较高,转化率虽较高,纯度不高,后处理麻烦,效率低,本发明优势在于后处理只需调酸后简单成盐,过滤,重结晶等即得到高纯度的中间体II,转化率高达98%,纯度高达97%,而且在中间体I也可以经成盐重结晶纯化后纯度很高,高达纯度98%,然后中间体I水解后,酸化,只需用有机溶剂萃取,水洗涤即得高纯度的奥贝胆酸,到纯度大于99%,单杂低于0.1%奥贝胆酸。
本发明提供的奥贝胆酸的制备方法如下所示:
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的制备方法收率高,后处理简单,成盐简单过滤即可,无需柱层析,纯度即可高达96%,回收率92%,,三废也低,易于工业化生产。而且实验结果表明,芳香胺,杂环芳香胺,及环状胺,纯度收率都相对较高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
HPLC条件:
照高效液相色谱法中国药典2015年版四部通则0512测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂如Thermo Syncronis C18(4.6mm×150mm,3μm)或性能相当;以0.01mol/l甲酸铵水溶液(甲酸调pH值至3.0)-乙腈(90:10)为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表1进行梯度洗脱;流速为0.8ml/min,柱温为30℃,蒸发管温度为55℃,漂移管温度为45℃,氮气流速1.20SLM。
表1
CN105669811A到碱性条件下构型翻转后需要萃取及浓缩,本发明只需成盐过滤即可,操作简单,易于工业化。转化率97%及收率达93%。CN 105669811 A提到酸性条件下转位后处理也需要浓缩,而本发明同样只需过滤就行,简化了操作,降低能耗,易于工业化。
实施例1:当R4和R5为链接的环状形成N-甲基哌嗪基
化合物A-2制备方法1
向反应瓶中加入50克化合物A-1(1.0eq),500毫升二氯甲烷,氮甲基哌啶(1.2eq),DCC(1.5eq),DMAP(0.2eq),氮气保护,室温搅拌反应至完全,加水,分液,有机相用水洗涤后,无水硫酸铵干燥,浓缩得化合物A-2,摩尔收率88%。m/z=473.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.55(ddt,J=15.5,10.7,4.6Hz,1H,C3上的H),3.36(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.20(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),1.30(s,3H,C19上的H),0.66(s,3H,C18上的H)。
化合物A2制备方法2
向反应瓶中加入50克化合物A1(1.0eq),二氯甲烷,0-10℃,滴入草酰氯,反应3h,浓缩干,然后加入到4-氮氮二甲基-苯胺(1.5eq),三乙胺(2.0eq)的二氯甲烷溶液中,室温搅拌反应至完全,加水,分液,有机相用水洗涤后,无水硫酸铵干燥,浓缩得化合物A2-1,摩尔收率94%。m/z=509.3[M+H]+。
向反应瓶中加入50克化合物A1(1.0eq),二氯甲烷,0-10℃,滴入草酰氯,反应3h,浓缩干,然后加入到氮甲基哌嗪(1.5eq),三乙胺(2.0eq)的二氯甲烷溶液中,室温搅拌反应至完全,加水,分液,有机相用水洗涤后,无水硫酸铵干燥,浓缩得化合物A2-3,摩尔收率92%。m/z=473.4[M+H]+。
化合物A3制备
向反应瓶中加入200毫升无水四氢呋喃,氮气保护,搅拌,降温至-60℃至-50℃,滴入二异丙基氨基锂(6eq),滴完后,滴入三甲基氯硅烷(2.5eq),然后滴入40克化合物A2(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液,加完-60℃至-50℃保温反应2h,滴入饱和氯化氨,加入水,分液,有机相浓缩后加甲苯浓缩带水得化合物A3,摩尔收率95%。m/z=617.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.90(d,J=8.2Hz,1H,C6上的H),3.55(ddt,J=15.5,10.7,4.6Hz,1H,C3上的H),3.36(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.20(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),1.30(s,3H,C19上的H),0.66(s,3H,C18上的H),0.20(s,18H,硅甲基上的H)。
向反应瓶中加入40克化合物A3-3(1.0eq),二氯甲烷,氮气保护,降温至-60℃至-50℃,加入乙醛(2eq),然后滴入三氟化硼乙醚(3eq),-60℃保温反应2h,升至室温反应1h,加入2N盐酸,搅拌30min,过滤,水洗涤得化合物IV-3,纯度90%,摩尔收率85%。m/z=499.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.45(m,1H,C25上的H),3.53(ddt,J=15.5,10.7,4.6Hz,1H,C3上的H),3.40(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.26(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),1.31(s,3H,C19上的H),0.65(s,3H,C18上的H)。
实施例2按照实施例1的方法制备当R3为氢,R4为4-氨基吡啶基制备IV-2
向反应瓶中加入40克化合物A3-2(1.0eq),二氯甲烷,氮气保护,降温至-60℃至-50℃,加入乙醛(2eq),然后滴入三氟化硼乙醚(3eq),-60℃保温反应2h,升至室温反应1h,加入2N盐酸,搅拌30min,过滤,水洗涤得化合物IV-2,纯度93%,化合物A-2制备方法1,摩尔收率90%。m/z=493.3[M+H]+。
实施例3按照实施例1的方法制备当R3为氢,R4为4-N,N二甲基苯基制备IV-1。
实施例4:按照实施例1的方法制备当R3和R4为链接的环状形成N-甲基咪唑烷基IV-4。
向反应瓶中加入40克化合物A3-4(1.0eq),二氯甲烷,氮气保护,降温至-60℃至-50℃,加入乙醛(2eq),然后滴入三氟化硼乙醚(3eq),-60℃保温反应2h,升至室温反应1h,加入2N盐酸,搅拌30min,过滤,水洗涤得化合物IV-4,纯度93%,摩尔收率89%。m/z=485.4[M+H]+。
本发明与专利CN 105669811 A制备出R4,R5为乙基时制备IV-A结果对比,见表2。
表2
对比专利CN 105669811 A,本发明的优势在于收率高,后处理简单,纯度高,易于工业化生产。而且实验结果表明,芳香胺,杂环芳香胺,及环状胺,纯度收率都较高。
实施例5化合物III-3制备
向反应瓶中加入30克化合物IV-3(1.0eq),甲醇,氮气置换后,加入Pd/C(0.05W),氢气置换后,氢气袋常压加氢室温反应至完全,过滤,减压浓缩甲醇,得化合物III-3,转化率96%。m/z=501.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.54(ddt,J=15.5,10.7,4.6Hz,1H,C3上的H),3.40(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.26(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.03(m,C6上的H),1.31(s,3H,C19上的H),0.65(s,3H,C18上的H)。
化合物II-3制备
向反应瓶中加入20克化合物III-3,甲醇,氢氧化钠(3.0eq),室温反应至完全,减压浓缩甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物II-3,纯度95%,摩尔收率92%。m/z=501.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.54(ddt,J=15.5,10.7,4.6Hz,1H,C3上的H),3.40(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.26(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.03(m,C6上的H),1.31(s,3H,C19上的H),0.65(s,3H,C18上的H)。
化合物II-3制备
向反应瓶中加入20克化合物III-3,200毫升甲醇,DBU(3.0eq),回流至反应完,减压浓缩甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物II-3,纯度97%,摩尔收率95%。m/z=501.4[M+H]+。
向反应瓶中加入20克化合物III-3A,甲醇,氢氧化钠(3.0eq),室温反应至完全,减压浓缩甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物II-3,纯度92%,摩尔收率90%。m/z=585.5[M+H]+。
实施例6化合物II-1,II-2制备
其中化合物III-1可以按照实施例5制得
向反应瓶中加入化合物III-1,甲醇,氢氧化钠(2.0eq),室温反应至完全,减压浓缩甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物II-1,纯度97%,摩尔收率95%。m/z=537.4[M+H]+。
向反应瓶中加入化合物III-1A,甲醇,氢氧化钠(2.0eq),室温反应至完全,减压浓缩甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物II-1,纯度95%,摩尔收率93%。m/z=621.5[M+H]+。
向反应瓶中加入化合物III-2,甲醇,氢氧化钠(2.0eq),室温反应至完全,减压浓缩甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物II-2,纯度96%,摩尔收率93%。m/z=495.4[M+H]+。
实施例7化合物II-1,II-2制备
向反应瓶中加入10克化合物III-1,甲醇/氯化氢,回流至反应完,减压浓缩甲醇,加水,过滤,水洗涤得化合物II-1,纯度93%,摩尔收率90%。m/z=537.4[M+H]+。
向反应瓶中加入10克化合物III-2,甲醇/氯化氢,回流至反应完,减压浓缩甲醇,加水,过滤,水洗涤得化合物II-2,纯度95%,摩尔收率91%。m/z=495.4[M+H]+。
实施例8化合物I-1,I-2制备
向反应瓶中加入10克化合物II-1(1eq),50毫升甲醇,硼氢化钠(1.2eq),室温反应6小时,加水终止反应,浓缩干甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物I-1,纯度97%,摩尔收率95%。m/z=539.4[M+H]+。
向反应瓶中加入10克化合物II-2(1eq),50毫升甲醇,硼氢化钠(1.2eq),室温反应6小时,加水终止反应,浓缩干甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物I-2,纯度98%,摩尔收率96%。m/z=497.4[M+H]+。
实施例9化合物I-3制备
向反应瓶中加入10克化合物II-3(1eq),50毫升甲醇,硼氢化钠(1.2eq),室温反应6小时,加水终止反应,浓缩干甲醇,加水,2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物I-3,纯度97%,摩尔收率95%。m/z=503.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.54(ddt,J=15.5,10.7,4.6Hz,1H,C3上的H),3.43(t,J=7.4Hz,5H,哌嗪氢及C7上的氢),2.26(t,J=7.4Hz,4H,哌嗪氢),2.03(m,C6上的H),1.31(s,3H,C19上的H),0.65(s,3H,C18上的H)。
化合物奥贝胆酸制备
向反应瓶中加入10克化合物I-1,50毫升水,氢氧化钠(2.0eq),加热回流反应5h,降至室温,加2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物奥贝胆酸,纯度99%,单杂低于0.1%,摩尔收率95%。m/z=421.3[M+H]+。
向反应瓶中加入10克化合物I-2,50毫升水,氢氧化钠(2.0eq),加热回流反应5h,降至室温,加2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物奥贝胆酸,纯度99%,单杂低于0.1%,摩尔收率96%。m/z=421.3[M+H]+。
向反应瓶中加入10克化合物I,50毫升水,氢氧化钠(2.0eq),加热回流反应5h,降至室温,加2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物奥贝胆酸,纯度99%,,单杂低于0.1%,摩尔收率96%。
m/z=421.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.48(tt,J=11.0,4.4Hz,1H,C3上的氢),2.40(ddd,J=15.5,10.4,5.1Hz,1H),2.25(td,J=9.9,9.4,4.7Hz,2H),2.04–1.54(m,9H),1.54–1.01(m,16H),1.00–0.88(m,9H),0.69(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.87,72.42,71.84,55.90,50.97,50.24,45.70,42.67,41.39,39.57,36.25,36.10,35.54,35.46,32.78,31.09,30.87,30.14,28.22,25.47,23.80,20.39,18.28,14.19,14.13,11.77.
向反应瓶中加入10克化合物I-4,50毫升水,氢氧化钠(2.0eq),加热回流反应5h,降至室温,加2N盐酸酸化,过滤,水洗涤得化合物奥贝胆酸,纯度99%,单杂低于0.1%,摩尔收率95%。m/z=421.3[M+H]+。
本发明举例:
本发明与专利CN 105669811 A中R4,R5为乙基时制备II制备对比结果,见表3。
表3
说明:CN105669811A中提到,中间体II需要硅胶柱层析纯度才达95%以上,经实验证明,其后处理繁琐,需要萃取分液,柱层析后,其纯度只为90%,柱层析所用溶剂及硅胶等三废较高,不易于工业化生产。对比专利CN 105669811 A,本发明的优势在于收率高,后处理简单,成盐后简单过滤即可,无需柱层析,纯度即可高达95%,回收率92%,三废也低,易于工业化生产。而且实验结果表明,芳香胺,杂环芳香胺,及环状胺,纯度,收率都相对较高。所得高纯度中间体II,用来制备奥贝胆酸,纯度高于99%,单杂低于0.1%。
本发明与专利CN105669811A数据比较(II制备)对比结果,见表4。
表4
说明:CN105669811A中提到,中间体II需要硅胶柱层析纯度才达95%以上,经实验证明,其后处理繁琐,需要萃取分液,柱层析后,其纯度只为90%,柱层析所用溶剂及硅胶等三废较高,不易于工业化生产。对比专利CN 105669811 A,本发明的优势在于收率高,后处理简单,成盐简单过滤即可,无需柱层析,纯度即可高达96%,回收率92%,三废也低,易于工业化生产。而且实验结果表明,芳香胺,杂环芳香胺,及环状胺,纯度收率都相对较高。
Claims (10)
1.一种制备奥贝胆酸的方法,其特征在于,其合成路线包括:
其中,R3为氢或者羟基保护基;R4和R5分别为氢或者含氮芳香基,且R4与R5不能同时为氢,或者R4和R5链接形成含氮取代的环状氨基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R4和R5所述的含氮芳香基选自含氮取代苯基、含氮取代萘基及取代或者未取代的含氮杂环芳香基,其中取代或者未取代的含氮杂环芳香基优选自吡啶基或咪唑基。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的R4和R5链接形成含氮取代的环状氨基选自N-甲基哌嗪基、4-氨基哌啶基、5-氨基咔唑基、二氢吡啶基、3-氨基四氢吡咯基、3-氨基吡咯基和咪唑烷基,R4和R5链接形成环状氨优选为N-甲基哌嗪基、4-氨基哌啶基或咪唑烷基。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还原制备式I或构型翻转制备式II时,反应结束后分别加入酸形成相应的盐形式析出。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸酸中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式III的制备方法为:
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,还原制备式III时,反应结束后分别加入酸形成相应的盐形式析出,所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸酸中的一种或多种。
8.一种式II化合物
其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
9.如权利要求8所述的II化合物,其特征在于,其结构为
10.一种式III化合物
其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义;
所述式III化合物较佳地为:
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