JP2002371060A

JP2002371060A - 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2002371060A
Application number: JP2001183924A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Watabe; 和彦渡部; Akio Fujii; 章雄藤井; Nobuo Nagashima; 伸夫長嶋
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2002-12-26

Abstract

(57)【要約】【課題】入手容易な原料から簡便な操作で光学活性３
−アミノピペリジン誘導体又はその塩を製造する方法を
提供する。【解決手段】光学活性３−オキソピペリジン誘導体又
はその塩をオキシム化、オキシム基の還元によりジアス
テレオ異性体混合物として取得後、晶析によって両異性
体を濾液と結晶にそれぞれ偏在させることで両異性体を
分離し、保護基の除去を行うことにより光学活性３−ア
ミノピペリジン誘導体又はその塩を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬の中間
体や生理活性物質等として有用な光学活性ピペリジン誘
導体及びその塩、更にその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬、農薬の中間体や生理活性物質等と
して有用な光学活性３−アミノピペリジン誘導体の製造
方法はいくつか知られており、例えば、（一）４−ニトロブタン酸メチルを出発物質とし、ベン
ズアルデヒドと酢酸アンモニウムを作用させることによ
り３−ニトロ−６−オキソピペリジン誘導体とし、これ
をオゾン酸化、オキシム化、還元を経てピペリジン誘導
体のラセミ体を製造し、光学活性な酸を用いて分割する
ことにより光学活性３−アミノピペリジン誘導体を得る
方法（特開平４−１０３５７０号公報、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔ．３４巻、５８３１頁、（１９９
３））。（二）２−ハロ−３−ニトロピリジン誘導体あるいは２
−ハロ−３−アミノピリジン誘導体とフェニルホウ酸も
しくはフェニルマグネシウムハライドとのカップリング
反応をパラジウムまたはニッケル触媒存在下に行った
後、接触還元によりピペリジン誘導体のラセミ体を製造
し、光学活性な酸を用いて分割することにより光学活性
３−アミノピペリジン誘導体を得る方法（Ｂｉｏｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９巻、１０１５頁、（１９９
６）、特表平５−５０２２３８号公報）。（三）セリンを出発物質とし、９工程を経て光学活性
４，５−ジアミノ−５−フェニルペンタノール誘導体を
製造し、分子内環化により光学活性３−アミノピペリジ
ン誘導体を得る方法。（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔ．４０巻、５０７１頁、（１９９９））。（四）光学活性４−フェニル−２−アゼチジノン誘導体
から６工程を経て光学活性３−（２−フェニルピペリジ
ン）カルボキサミド誘導体を製造し、ホフマン転位によ
り光学活性３−アミノピペリジン誘導体を得る方法（特
開平４−１０３５７０号公報）等が挙げられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、光学活
性ピペリジン誘導体の製造方法において、上記（一）、
（二）の方法は、ラセミ体を光学分割することにより光
学活性ピペリジン誘導体を製造するため、望ましくない
異性体が廃棄物として大量に産出されてくることから効
率が悪く、工業的には有利な方法ではない。さらに、
（二）の方法については遷移金属触媒存在下、高価な有
機金属試薬とのカップリング反応を行うため、安価な製
造方法ではない。（三）、（四）の方法については製造
工程が多段階であるため、生産性が悪く、工業的には有
利な方法ではない。以上のように、いずれの方法も光学
活性ピペリジン誘導体の工業的製造方法としては解決す
べき課題を有しており、高価な試薬を用いない効率の良
い製造方法の開発が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記に鑑
み、容易に入手可能な光学活性３−オキソピペリジン誘
導体またはその塩を原料に用いて、オキシム化、還元、
脱保護を経て、極めて効率的に、且つ高い光学純度で光
学活性３−アミノピペリジン誘導体を製造できることを
見出した。即ち、本発明は、一般式（１）

【０００５】

【化２１】

【０００６】（式中、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有
してもよいベンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子
を表す。）で表される光学活性３−オキソピペリジン誘
導体又はその塩を、一般式（２）

【０００７】

【化２２】

【０００８】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有
してもよい炭素数１〜３０の環状若しくは非環状のアル
キル基、置換基を有してもよい炭素数７〜３０のアラル
キル基若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜３０の
アリール基を表す。）で表されるアミン誘導体又はその
塩と反応させることを特徴とする、一般式（３）

【０００９】

【化２３】

【００１０】（式中、Ｒ^１、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意
味を表す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体又は
その塩の製造方法である。また、本発明は一般式（３）

【００１１】

【化２４】

【００１２】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有
してもよい炭素数１〜３０の環状若しくは非環状のアル
キル基、置換基を有してもよい炭素数７〜３０のアラル
キル基若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜３０の
アリール基を表し、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有し
てもよいベンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を
表す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体又はその
塩を還元することを特徴とする、一般式（４）

【００１３】

【化２５】

【００１４】（式中、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表
す。）で表される光学活性シス−及びトランス−３−ア
ミノピペリジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物の製
造方法でもある。また、本発明は一般式（４）

【００１５】

【化２６】

【００１６】（式中、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有
してもよいベンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子
を表す。）で表される光学活性シス−及びトランス−３
−アミノピペリジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物
を、晶析することにより、どちらか一方の光学活性該異
性体を偏在させた混合物と成し、分離することを特徴と
する、光学活性シス−及びトランス−３−アミノピペリ
ジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物の分離方法でも
ある。また、本発明は一般式（４）

【００１７】

【化２７】

【００１８】（式中、Ｐ^１は置換基を有してもよいベン
ジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表
される光学活性３−アミノピペリジン誘導体又はその塩
を、脱保護することを特徴とする、一般式（５）

【００１９】

【化２８】

【００２０】（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）で
表される光学活性３−アミノピペリジン誘導体及びその
塩の製造方法でもある。さらに、本発明は、一般式
（１）

【００２１】

【化２９】

【００２２】（式中、Ｐ^１は、置換基を有してもよいベ
ンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で
表される光学活性３−オキソピペリジン誘導体又はその
塩を、一般式（２）

【００２３】

【化３０】

【００２４】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有
してもよい炭素数１〜３０の環状若しくは非環状のアル
キル基、置換基を有してもよい炭素数７〜３０のアラル
キル基若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜３０の
アリール基を表す。）で表されるアミン誘導体又はその
塩と反応させることにより、一般式（３）

【００２５】

【化３１】

【００２６】（式中、Ｒ^１、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意
味を表す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体又は
その塩の製造方法を得、次いでその還元を行うことによ
り、一般式（４）

【００２７】

【化３２】

【００２８】（式中、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表
す。）で表される光学活性シス−及びトランス−３−ア
ミノピペリジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物を
得、さらにその晶析を行うことにより、どちらか一方の
光学活性該異性体を偏在させた混合物と成し、分離する
ことにより、上記一般式（４）で表される光学活性３−
アミノピペリジン誘導体又はその塩を得、そしてその脱
保護を行う、一般式（５）

【００２９】

【化３３】

【００３０】（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）で
表される光学活性３−アミノピペリジン誘導体及びその
塩の製造方法でもある。尚、一般式（３）で表される光
学活性ピペリジン誘導体又はその塩は、本発明者らによ
り光学活性アミノピペリジン誘導体製造における有用性
が確認された新規化合物である。すなわち、本発明は、
一般式（３）

【００３１】

【化３４】

【００３２】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有
してもよい炭素数１〜３０の環状若しくは非環状のアル
キル基、置換基を有してもよい炭素数７〜３０のアラル
キル基若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜３０の
アリール基を表し、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有し
てもよいベンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を
表す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体又はその
塩を提供するものでもある。さらに、一般式（４）で表
される光学活性ピペリジン誘導体又はその塩は、本発明
者らにより光学活性アミノピペリジン誘導体を製造する
上で特に有用性が確認された新規化合物である。すなわ
ち、本発明は、一般式（４）

【００３３】

【化３５】

【００３４】（式中、Ｐ^１は置換基を有してもよいベン
ジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表
される３−アミノピペリジン誘導体又はその塩を提供す
るものでもある。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明の出発原料である一般式（１）で表される
光学活性３−オキソピペリジン誘導体又はその塩につい
て説明する。一般式（１）で表される光学活性３−オキ
ソピペリジン誘導体又はその塩は、例えば、光学活性３
−ヒドロキシピペリジン誘導体を酸化することで容易に
取得することが可能であり（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．４０巻、７０９９頁、（１９９９））、Ｐ^１
は、水素原子、置換基を有してもよいベンジル型保護基
を表す。

【００３６】置換基を有してもよいベンジル型保護基と
しては特に限定されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒド
ロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ヒド
ロキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基などを挙げ
ることができ、好ましくはベンジル基である。

【００３７】なお、本明細書において、「置換基」は、
反応に悪影響を与えない限り特に限定されず、具体的に
は、水酸基、アルコキシル基、ハロゲノ基、ニトロ基、
カルボキシル基などを挙げることができる。これらは、
必要に応じて公知の手段により保護された形態であって
もよい。

【００３８】尚、上記化合物は、酸との塩の形態であっ
てもよいが、塩としては特に限定はなく、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、メタンスルホン酸塩など
を挙げることができ、好ましくは、塩酸塩である。

【００３９】本発明では、まず、一般式（１）で表され
る光学活性３−オキソピペリジン誘導体又はその塩を一
般式（２）で表されるアミン誘導体又はその塩と反応さ
せ、一般式（３）で表される光学活性ピペリジン誘導体
又はその塩を製造するが、次に、本工程について説明す
る。

【００４０】一般式（２）で表されるアミン誘導体又は
その塩において、Ｒ^１は、水素原子、又は、置換基を有
してもよい炭素数１〜３０の環状若しくは非環状のアル
キル基、置換基を有してもよい炭素数７〜３０のアラル
キル基若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜３０の
アリール基を表し、特に水素原子が好ましい。

【００４１】置換基を有してもよい炭素数１〜３０の環
状若しくは非環状のアルキル基としては、特に限定され
ず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ドデシル基などを挙げるこ
とができ、好ましくはメチル基である。

【００４２】また、置換基を有してもよい炭素数７〜３
０のアラルキル基も、特に限定されるものではなく、例
えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ｏ−ヒドロキシベンジル基、ｏ−メ
トキシベンジル基などを挙げることができ、好ましくは
ベンジル基である。

【００４３】置換基を有してもよい炭素数６〜３０のア
リール基としては、特に限定されず、例えば、フェニル
基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、
ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基
などを挙げることができ、好ましくはフェニル基であ
る。

【００４４】尚、上述のアミン誘導体は、塩の形態であ
ってもよいが、塩としては特に限定はなく、例えば、塩
酸塩、硫酸塩、燐酸塩などを挙げることができ、好まし
くは、塩酸塩である。

【００４５】一般式（３）で表される光学活性ピペリジ
ン誘導体又はその塩は、本発明者らにより光学活性アミ
ノピペリジン誘導体製造における有用性が確認された新
規化合物であり、化合物（３）において、Ｐ^１、Ｒ
^１は、一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物
におけるＰ^１及びＲ^１に由来しており、本製造工程の反
応条件下では変化しないため、上記において説明したと
おりである。

【００４６】一般式（２）で表されるアミン誘導体又は
その塩の使用量としては、アミン誘導体の種類や溶媒の
種類、反応の条件によって異なるが、一般式（１）で表
される化合物に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜
５当量である。

【００４７】反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエ
ン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ア
セトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノ
ン、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタ
ノール、水などが挙げられる。上記溶媒は単独で用いて
もよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合
比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なもの
は、メタノールである。反応濃度は、溶媒に対する化合
物（１）の濃度として、通常、２０ｗ／ｖ％以下である
が、好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下である。

【００４８】また、反応時に酢酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基を添加して反応を
行ってもよく、この場合、その使用量は使用する塩基や
溶媒の種類などにより異なるが、一般式（１）で表され
る化合物に対し、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当
量である。

【００４９】反応温度としては、−５０℃から用いる溶
媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜５０
℃、より好ましくは２０℃〜５０℃である。また、反応
時間は通常、３０分〜１５時間を要する。

【００５０】反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去
後、水に加えるか、又は、水を加えた後、トルエン、酢
酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作
によって化合物（３）を取得することができる。取得し
た化合物（３）又はその塩はカラムクロマトグラフィー
や晶析によって分離、精製を行ってもよいし、そのまま
次の工程に用いてもよい。

【００５１】次に、一般式（３）で表される光学活性ピ
ペリジン誘導体又はその塩を還元し、一般式（４）で表
される光学活性３−アミノピペリジン誘導体を製造する
工程に関して説明する。

【００５２】一般式（３）で表される光学活性ピペリジ
ン誘導体又はその塩を還元することにより、新たに不斉
炭素中心が生じるため、一般式（４）で表される光学活
性３−アミノピペリジン誘導体は光学活性シス−及びト
ランス異性体混合物又はそれらの塩の混合物として得ら
れてくるが、この光学活性シス−及びトランス−３−ア
ミノピペリジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物にお
いて、シス−３−アミノピペリジン誘導体は（２Ｓ，３
Ｓ）−３−アミノピペリジン誘導体又は（２Ｒ，３Ｒ）
−３−アミノピペリジン誘導体を表し、トランス−３−
アミノピペリジン誘導体は（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ
ピペリジン誘導体又は（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノピペ
リジン誘導体を表す。これらのうち、特に好ましい光学
異性体は（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノピペリジン誘導体
である。また、Ｐ^１は、本製造工程の反応条件下では基
本的に変化しないため、一般式（３）において定義した
ものと同じである。

【００５３】尚、化合物（４）は、本発明者らにより光
学活性アミノピペリジン誘導体を製造する上で特に有用
性が確認された新規化合物である。

【００５４】オキシム基の還元は、特に限定されない
が、例えば、金属ヒドリドを用いる方法により行うこと
ができる。具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ
素亜鉛、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テ
トラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を
用いる方法、または、これら金属水素化物とルイス酸と
を組み合わせた方法、例えば、水素化ホウ素ナトリウム
と塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウムと四塩化チタ
ン、水素化ホウ素ナトリウムと四塩化ジルコニウムとの
組み合わせを用いた方法などが挙げられる。好ましく
は、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル、水素化ホ
ウ素ナトリウムと四塩化チタンの組み合わせである。

【００５５】また、金属触媒の共存下、水素又は、蟻酸
や蟻酸塩などの水素供与体を使用して接触還元する方法
により行うこともできる。具体的には、金属触媒とし
て、パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金などを用い
た方法が例示されるが、パラジウム、ラネーニッケルを
用いた方法が好ましく、より好ましくは、ラネーニッケ
ルを用いた方法である。さらに、パラジウムを用いた場
合においては、Ｐ^１がベンジル基の場合にのみ、オキシ
ム基の還元と脱保護とを同時に行うことも可能である。

【００５６】また、反応溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセト
ニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、水などを挙げ
ることができる。また、これら溶媒は単独で用いてもよ
いし、混合して用いてもよく、この場合、これらの混合
比率に特に制限はない。尚、上記のうち、好ましい溶媒
はメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒であ
り、さらに好ましくは、メタノールである。反応濃度
は、溶媒に対する化合物（３）の濃度として、通常、２
０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは、２〜１５ｗ／ｖ
％である。

【００５７】接触還元する方法において、反応温度は、
例えば上記溶媒中、−１０℃から用いる溶媒の沸点の範
囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃、より好まし
くは１０℃〜３０℃である。また、反応時間は通常１時
間〜２４時間を要する。金属触媒の使用量は、溶媒の種
類、反応条件によって異なるが、一般式（３）で表され
る化合物に対して、１０〜２００ｗ／ｗ％、好ましくは
５０〜１００ｗ／ｗ％である。さらに、水素を使用して
接触還元する場合の水素圧は、反応溶媒、反応温度によ
り異なるが、１〜５気圧で行うことができ、１〜３気圧
で行うのが好ましい。

【００５８】上記反応の後処理としては、−２０℃〜４
０℃で、例えばセライト濾過することにより触媒を濾別
し、洗浄、濃縮などの操作によって行うことができる。

【００５９】金属ヒドリドを用いる方法において、反応
温度は、例えば上記溶媒中、−５０℃から用いる溶媒の
沸点の範囲から選択でき、好ましくは−３０℃〜３０℃
である。また、反応時間は通常１時間〜２０時間を要す
る。金属ヒドリドの使用量は、金属ヒドリドの種類や反
応溶媒、反応の条件によって異なるが、一般式（３）で
表される化合物に対して、１〜１０当量、好ましくは１
〜５当量である。

【００６０】取得した化合物（４）又はその塩はカラム
クロマトグラフィーや晶析によって分離、精製を行って
もよいし、そのまま次の工程に用いてもよい。

【００６１】次に、一般式（４）で表される光学活性シ
ス−及びトランス−３−アミノピペリジン誘導体混合物
又はそれらの塩混合物を、晶析することにより、どちら
か一方の光学活性該異性体を偏在させた混合物と成し、
分離する工程について説明する。

【００６２】晶析は、特に限定されないが、例えば一般
式（４）で表される光学活性シス−及びトランス−３−
アミノピペリジン誘導体を晶析する方法、一般式（４）
で表される光学活性シス−及びトランス−３−アミノピ
ペリジン誘導体混合物と酸から造塩することにより晶析
する方法などで行うことができる。好ましくは、光学活
性シス−及びトランス−３−アミノピペリジン誘導体混
合物と酸から造塩することにより晶析する方法である。

【００６３】上記晶析に用いる酸としては、特に限定さ
れないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、炭酸などの無機酸
類、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スル
ホン酸類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、蓚酸、
安息香酸、サリチル酸などの有機カルボン酸類、マンデ
ル酸、酒石酸、乳酸、アミノ酸等の光学活性有機カルボ
ン酸などが挙げられる。好ましくは、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸、蟻酸、酢酸、蓚酸、マンデル酸、
酒石酸、アミノ酸であり、より好ましくはメタンスルホ
ン酸、蟻酸、酢酸である。

【００６４】また、上記酸の使用量としては、シス−ト
ランス異性体混合比、用いる酸や溶媒の種類、晶析条件
によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対
して０．０１〜２当量、好ましくは０．３当量〜１当量
である。

【００６５】晶析溶媒としては、特に限定されないが、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３
−ジメチルイミダゾリジノン、ブタノール、イソプロパ
ノール、エタノール、メタノール、水などが挙げられ
る。また、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して
使用してもよい。好ましくは、トルエン、ベンゼン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールであり、さらに好ましくはトルエ
ンである。

【００６６】晶析温度は晶析濃度、晶析溶媒によって異
なるが、例えば、上記溶媒中、−２０℃〜９０℃の範囲
から選択でき、好ましくは０℃〜５０℃であり、より好
ましくは１０℃〜３０℃である。また晶析時間は１時間
〜２４時間処理することにより行うことができる。

【００６７】晶析濃度は、晶析溶媒、晶析温度によって
異なるが、溶媒に対する化合物（４）の濃度として、通
常５０ｗ／ｖ％以下であり、好ましくは３０ｗ／ｖ％以
下であり、より好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％の範囲であ
る。晶析に際しては、予め、不純物除去や脱色を目的と
して活性炭等の吸着剤処理や不溶物濾過を行うことがで
きる。

【００６８】析出した結晶及び晶析母液は、濾過、遠心
分離などの一般的な固液分離操作を用いて分離し、結晶
においては、必要に応じ、常圧或いは減圧（真空）下
に、乾燥することができ、濾液においては必要に応じ、
濃縮、常圧或いは減圧（真空）下に、乾燥することがで
きる。上記方法により、シス−３−アミノピペリジン誘
導体又はその塩とトランス−３−アミノピペリジン誘導
体又はその塩を、析出した結晶と晶析母液のいずれか又
は両方に偏在させることができる。

【００６９】次に、一般式（４）で表される光学活性シ
ス−及びトランス−３−アミノピペリジン誘導体または
その塩を脱保護し、一般式（５）で表される光学活性シ
ス−及びトランス−３−アミノピペリジン誘導体とする
工程に関して説明する。

【００７０】脱保護は、特に限定はされないが、ベンジ
ル型保護基の一般的な脱保護条件を用いることにより行
うことができ、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ
などの遷移金属触媒を用い、接触還元により脱保護を行
う方法、臭化水素酸−酢酸溶液を用いて脱保護を行う方
法などが挙げられる。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）_２／Ｃなどの遷移金属触媒を用い、接触還元により
脱保護を行う方法である。

【００７１】上記遷移金属触媒の使用量において、一般
的には反応基質に対して５０ｗ／ｗ％以下であるが、好
ましくは３０ｗ／ｗ％以下であり、より好ましくは２０
ｗ／ｗ％以下である。

【００７２】反応溶媒としては、特に限定はしないが、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメ
チルホルムアミド、ホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、水などが挙げら
れ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノールであ
り、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロ
パノールであり、さらに好ましくはメタノールである。

【００７３】上記反応は、例えば上記溶媒中、−３０℃
〜用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０
℃〜７０℃、より好ましくは２０℃〜５０℃である。ま
た、反応時間２時間〜３０時間撹拌することにより行う
ことができる。

【００７４】上記反応の後処理としては、−２０℃〜４
０℃で、例えばセライト濾過することにより触媒を濾別
し、洗浄、濃縮などの操作によって行うことができる。
取得した化合物（５）又はその塩はカラムクロマトグラ
フィーや晶析によって分離、精製を行ってもよい。

【００７５】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるも
のではない。（実施例１）（Ｓ）−１−ベンジル−３−オキシイミノ
−２−フェニルピペリジンの製造酢酸ナトリウム（１１．０５ｇ、１３４．８ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３６ｇ、１３
４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１６８ｍｌ）懸濁液
に、室温で、（Ｓ）−１−ベンジル−３−オキソ−２−
フェニルピペリジン（８．９４ｇ、３３．６９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。そのままの温度で３時間撹拌した後、溶
媒を減圧留去した。残さに酢酸エチル（１００ｍｌ）、
水（５０ｍｌ）を加えて撹拌し、分液した。水層を酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出し、分液した。全有機層を水
（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）を水（１０ｍｌ）で希釈したもの、飽和食塩水（２
０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を減圧濃縮し、残さ
を真空ポンプで乾燥後、（Ｓ）−１−ベンジル−３−オ
キシイミノ−２−フェニルピペリジン（９．８０ｇ、収
率定量的）を取得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １．５
９〜３．０９（ｍ、６Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．
６７Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１８
Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．１８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、０．６Ｈ）、５．２８
（ｓ、０．４Ｈ）、７．２０〜７．４８（ｍ、１０
Ｈ）、７．６８（ｂｒ、０．４Ｈ）、８．０３（ｂｒ、
０．６Ｈ）

【００７６】（実施例２）１−ベンジル−３−オキシイ
ミノ−２−フェニルピペリジンの製造酢酸ナトリウム
（４．４７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（３．７９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（６８ｍｌ）懸濁液に、室温で、１−ベンジル−３−
オキソ−２−フェニルピペリジン（３．６２ｇ、１３．
６３ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で１３．５時
間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残さに酢酸エチル
（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を加えて撹拌し、分液し
た。水層及び不溶物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽
出し、酢酸エチル層と混合した。この有機層を減圧濃縮
し、残さを真空ポンプで乾燥後１−ベンジル−３−オキ
シイミノ−２−フェニルピペリジン（３．８９ｇ、収率
定量的）を取得した。

【００７７】（実施例３）（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル
ピペリジンの製造窒素気流下、（Ｓ）−１−ベンジル−３−オキシイミノ
−２−フェニルピペリジン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、
塩化ニッケル無水物（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を
加え撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、
２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えていき３時間撹拌した
後、室温まで昇温して１０時間撹拌した。水、濃塩酸
（０．１ｍｌ）を加えて反応を停止し、６Ｎ−ＮａＯＨ
でｐＨ１１とした。塩化メチレン（２０ｍｌ）で三回抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を減
圧留去し、残さ（９５ｍｇ）をシリカゲルｐ−ＴＬＣ
（展開溶媒塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で
分離精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３
−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニルピペリジンの混
合物（５０ｍｇ、収率６７％）を取得した。収率６７
％、ジアステレオマー比率はＨＰＬＣ分析により、（２
Ｓ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２．６：１と決定され
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２Ｓ，３
Ｓ）体δ１．４４〜１．９９（ｍ、５Ｈ）、２．７４〜
２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．９９（ｍ、１
Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１．９５、１Ｈ）、３．９２
（ｄ、Ｊ＝１４．１６、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１０
Ｈ）（２Ｓ，３Ｒ）体 δ２．００〜２．０２（ｍ、５
Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝８．７９、１Ｈ）、２，８２
（ｄ、Ｊ＝１３．６７、１Ｈ）、２．７６〜２．９５
（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．６７、１
Ｈ）、７．２０〜７．５２（ｍ、１０Ｈ）

【００７８】（実施例４）（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル
ピペリジンの製造窒素気流下、（Ｓ）−１−ベンジル−３−オキシイミノ
−２−フェニルピペリジン（３８０ｍｇ、１．３５ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却
し、塩化ニッケル無水物（２７２ｍｇ、２．１３ｍｍｏ
ｌ）、水（２３０ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を加え撹
拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、７．１
ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えていき３時間撹拌した後、室
温まで昇温して１０時間撹拌した。水、濃塩酸（０．１
ｍｌ）を加えて反応を停止し、６Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ１
２とした。塩化メチレン（２０ｍｌ）で三回抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を減圧留去
し、粗生成物２９５ｍｇ（収率８２％）を取得した。ジ
アステレオマー比率はＨＰＬＣ分析により、（２Ｓ，３
Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２．１：１と決定された。

【００７９】（実施例５）（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル
ピペリジンの製造水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、３．６５ｍｍｏ
ｌ）のジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却、
撹拌し、四塩化チタン（０．１６ｍｌ、１．４６ｍｍｏ
ｌ）、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−オキシイミノ−２−
フェニルピペリジン（１９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）
のジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液を滴下して１時間撹
拌した。室温まで昇温して一夜撹拌した。水、濃塩酸
０．１ｍｌを加えて反応を停止し、アンモニア水でｐＨ
１１とした。塩化メチレン３０ｍｌを加え、セライト濾
過、分液し、水層を塩化メチレン２０ｍｌで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、溶媒を減圧
留去し、残さ１１０ｍｇをシリカゲルｐ−ＴＬＣ（展開
溶媒塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で分離精
製し、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミ
ノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリジンの混合物
（６６ｍｇ、収率３６％）を取得した。

【００８０】（実施例６）（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル
ピペリジンの製造（Ｓ）−１−ベンジル−３−オキシイミノ−２−フェニ
ルピペリジン（１．５１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（９．３９ｇ）に溶解し、６Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍ
ｌ）を加えた。ラネーニッケル（１．４ｇ）を加えて反
応系内を水素置換し、室温で１２時間撹拌した。セライ
ト濾過により触媒を除去、エタノールで洗浄し、濾液を
減圧濃縮した後に残さをトルエン（４０ｍｌ）、水（２
０ｍｌ）を加えて抽出し、水層をトルエン（２０ｍｌ）
で再度抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧留去し、
（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１
−ベンジル−２−フェニルピペリジンの混合物（１．３
１ｇ、収率９１％）を取得した。ジアステレオマー比率
はＨＰＬＣ分析により、（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝２：１と決定された。

【００８１】（実施例７）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ
−１−ベンジル−２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリ
ジンの分離（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１
−ベンジル−２−フェニルピペリジンの（７０．１：２
９．９）混合物（１．５９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をト
ルエン（２０ｍｌ）に溶解した。室温で、蓚酸二水和物
（０．２５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌
し、トルエン（３２ｍｌ）を加えて０．５時間撹拌し
た。これをグラスフィルターで濾過し、結晶をトルエン
（５ｍｌ）で洗浄した。結晶を真空デシケーターで乾燥
後、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ
−Ｎ−ベンジル−２−フェニルピペリジン・蓚酸塩（４
５．２：５４．８）の混合物（０．８８ｇ）を取得し
た。また、濾過後の濾液を減圧濃縮し、真空ポンプで乾
燥後、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミ
ノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリジン・蓚酸塩
（８９．３：１０．７）の混合物（０．８４ｇ）を取得
した。

【００８２】（実施例８）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ
−１−ベンジル−２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリ
ジンの分離（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１
−ベンジル−２−フェニルピペリジンの（７０．１：２
９．９）混合物（１．５９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をト
ルエン（１０ｍｌ）に溶解した。室温で、酢酸（０．３
６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍｌ）に
溶解したものを加え、トルエン（２０ｍｌ）を加えて
０．５時間撹拌した。さらにトルエン（１５ｍｌ）を加
えて１７時間撹拌した。これをグラスフィルターで濾過
し、結晶を真空デシケーターで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２
−フェニルピペリジン・酢酸塩（７．９：９２．１）の
混合物（０．４４ｇ）を取得した。また、濾過後の濾液
を減圧濃縮し、真空ポンプで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）−
及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−
フェニルピペリジン・酢酸塩（８２．７：１７．３）の
混合物（１．５２ｇ）を取得した。

【００８３】（実施例９）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ
−１−ベンジル−２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリ
ジンの分離（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ
−ベンジル−２−フェニルピペリジンの（６７．４：３
２．６）混合物（２．７２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を
トルエン（３０ｍｌ）に溶解した。室温で、酢酸（０．
６１ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に
溶解したものを加えて１時間撹拌した。これをグラスフ
ィルターで濾過し、結晶をトルエン（２ｍｌ）で洗浄し
た。結晶を真空デシケーターで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２
−フェニルピペリジン・酢酸塩（４．９：９５．１）の
混合物（０．８３ｇ）を取得した。また、濾過後の濾液
を減圧濃縮し、真空ポンプで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）−
及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−
フェニルピペリジン・酢酸塩（８７．７：１２．３）の
混合物（２．３９ｇ）を取得した

【００８４】（実施例１０）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニルピペ
リジンの分離（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１
−ベンジル−２−フェニルピペリジンの（６８．８：３
１．２）混合物（１．７４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をト
ルエン（１９ｍｌ）に溶解した。室温で、蟻酸（０．３
０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解
したものを加えて１時間撹拌した。これをグラスフィル
ターで濾過し、結晶をトルエン（２ｍｌ）で洗浄した。
結晶を真空デシケーターで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）−及
び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フ
ェニルピペリジン・蟻酸塩（９．３：９０．７）の混合
物（０．６４ｇ）を取得した。また、濾過後の濾液を減
圧濃縮し、真空ポンプで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）−及び
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェ
ニルピペリジン・蟻酸塩（９７．５：２．５）の混合物
（１．４０ｇ）を取得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２Ｓ，３
Ｓ）体 δ １．５２〜２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．９
２（ｄ、Ｊ＝１３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、
１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝
１．９５、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１４，１６、１
Ｈ）、６．３５（ｂｒ、３Ｈ）、７．２１〜７．６４
（ｍ、１０Ｈ）、８．１９（ｂｒ、１Ｈ）（２Ｓ，３Ｒ）δ １．４５〜２．２１（ｍ、５Ｈ）、
２．８７（ｄ、Ｊ＝１３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９
（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、１
Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝１．
４７、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．１８、１
Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１０
Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）

【００８５】（実施例１１）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−ベンジル−２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−フェニルピペ
リジンの分離（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１
−ベンジル−２−フェニルピペリジンの（６８．８：３
１．２）混合物（１．７４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をト
ルエン（１９ｍｌ）に溶解した。室温で、メタンスルホ
ン酸（０．６３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）に溶解したものを加えて２時間撹拌し
た。これをグラスフィルターで濾過し、結晶をトルエン
（２ｍｌ）で洗浄した。結晶を真空デシケーターで乾燥
後、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ
−Ｎ−ベンジル−２−フェニルピペリジン・メタンスル
ホン酸塩（３．７：９６．３）の混合物（０．６３ｇ）
を取得した。また、濾過後の濾液を減圧濃縮し、真空ポ
ンプで乾燥後、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニルピペリジン・
メタンスルホン酸塩（９２．９：７．１）の混合物
（１．８０ｇ）を取得した。

【００８６】（実施例１２）（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンの製
造（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ
−ベンジル−２−フェニルピペリジン（３００ｍｇ、
１．１２ｍｍｏｌ、（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝
２．１：１）のメタノール（５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ
（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）を加えて反応系内を水素
置換した。５０℃で５時間撹拌した後、セライト濾過に
より触媒を除去、メタノール洗浄後、濾液を減圧濃縮
し、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ
−２−フェニルピペリジンの混合物（１２０ｍｇ、収率
９０％）を取得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２Ｓ，３
Ｓ）体δ１．３６〜２，１１（ｍ、７Ｈ）、２．６８
（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、
１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１．９５、１Ｈ）、７．１
６〜７．３４（ｍ、５Ｈ）（２Ｓ，３Ｒ）体δ１．２２〜２．１１（ｍ、７Ｈ）、
２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１
１（ｄ、Ｊ＝８．７９、１Ｈ）、７．１６〜７．３４
（ｍ、５Ｈ）

【００８７】

【発明の効果】本発明は、上述の構成からなるので、入
手容易な光学活性３−オキソピペリジン誘導体又はその
塩から、医薬品中間体として有用な光学活性３−アミノ
ピペリジン誘導体又はその塩を工業的に有利に製造する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者長嶋伸夫兵庫県高砂市高砂町宮前町１−８鐘淵化学工業株式会社高砂工業所内Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC01 CC02 DD05 DD08 EE28 EE30 FF01 4H039 CA71 CB30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有してもよいベ
ンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で
表される光学活性３−オキソピペリジン誘導体又はその
塩を、一般式（２）【化２】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有してもよい炭
素数１〜３０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換
基を有してもよい炭素数７〜３０のアラルキル基若しく
は置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基を
表す。）で表されるアミン誘導体又はその塩と反応させ
ることを特徴とする、一般式（３）【化３】（式中、Ｒ^１、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性ピペリジン誘導体又はその塩の製造
方法。
【請求項２】一般式（１）及び（３）において、Ｐ^１
がベンジル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】一般式（２）及び（３）において、Ｒ^１
が水素原子である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の方法で
製造した一般式（３）【化４】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有してもよい炭
素数１〜３０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換
基を有してもよい炭素数７〜３０のアラルキル基若しく
は置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基を
表し、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有してもよいベン
ジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表
される光学活性ピペリジン誘導体又はその塩を還元する
ことを特徴とする、一般式（４）【化５】（式中、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表す。）で表さ
れる光学活性シス−及びトランス−３−アミノピペリジ
ン誘導体混合物又はそれらの塩混合物の製造方法。
【請求項５】還元は、ラネーニッケルを金属触媒に用
いた接触還元により行われる請求項４記載の製造方法。
【請求項６】一般式（３）及び（４）において、Ｐ^１
がベンジル基である請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項７】一般式（３）において、Ｒ^１が水素原子
である請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】請求項４〜７のいずれかに記載の方法で
製造した一般式（４）【化６】（式中、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有してもよいベ
ンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で
表される光学活性シス−及びトランス−３−アミノピペ
リジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物を、晶析する
ことにより、どちらか一方の光学活性該異性体を偏在さ
せた混合物と成し、分離することを特徴とする、光学活
性シス−及びトランス−３−アミノピペリジン誘導体混
合物又はそれらの塩混合物の分離方法。
【請求項９】一般式（４）で表される化合物が酸から
成る塩である請求項８記載の分離方法。
【請求項１０】酸が、有機カルボン酸又は有機スルホ
ン酸である請求項９記載の分離方法。
【請求項１１】有機カルボン酸が、蟻酸である請求項
１０記載の分離方法。
【請求項１２】一般式（４）において、Ｐ^１がベンジ
ル基である請求項８〜１１のいずれか１項に記載の分離
方法。
【請求項１３】請求項４〜１２のいずれかに記載の方
法で得られた一般式（４）【化７】（式中、Ｐ^１は置換基を有してもよいベンジル型保護基
を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
性３−アミノピペリジン誘導体又はその塩を、脱保護す
ることを特徴とする、一般式（５）【化８】（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）で表される光学
活性３−アミノピペリジン誘導体及びその塩の製造方
法。
【請求項１４】Ｐ^１がベンジル基である請求項１３記
載の製造方法。
【請求項１５】一般式（３）【化９】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有してもよい炭
素数１〜３０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換
基を有してもよい炭素数７〜３０のアラルキル基若しく
は置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基を
表し、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有してもよいベン
ジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表
されるピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項１６】Ｒ^１が水素原子である請求項１５記載
の化合物。
【請求項１７】Ｐ^１がベンジル基である請求項１５又
は１６記載の化合物。
【請求項１８】一般式（４）【化１０】（式中、Ｐ^１は置換基を有してもよいベンジル型保護基
を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される３−ア
ミノピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項１９】Ｐ^１がベンジル基である請求項１８記
載の化合物。
【請求項２０】一般式（３）【化１１】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有してもよい炭
素数１〜３０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換
基を有してもよい炭素数７〜３０のアラルキル基若しく
は置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基を
表し、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有してもよいベン
ジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表
される光学活性ピペリジン誘導体又はその塩を還元する
ことを特徴とする、一般式（４）【化１２】（式中、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表す。）で表さ
れる光学活性シス−及びトランス−３−アミノピペリジ
ン誘導体混合物又はそれらの塩混合物の製造方法。
【請求項２１】還元は、ラネーニッケルを金属触媒に
用いた接触還元により行われる請求項２０記載の製造方
法。
【請求項２２】一般式（３）及び（４）において、Ｐ
^１がベンジル基である請求項２０又は２１記載の製造方
法。
【請求項２３】一般式（３）において、Ｒ^１が水素原
子である請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の製造
方法。
【請求項２４】一般式（４）【化１３】（式中、Ｐ^１は、水素原子又は置換基を有してもよいベ
ンジル型保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で
表される光学活性シス−及びトランス−３−アミノピペ
リジン誘導体混合物又はそれらの塩混合物を、晶析する
ことにより、どちらか一方の光学活性該異性体を偏在さ
せた混合物と成し、分離することを特徴とする、光学活
性シス−及びトランス−３−アミノピペリジン誘導体混
合物又はそれらの塩混合物の分離方法。
【請求項２５】一般式（４）で表される化合物が酸か
ら成る塩である請求項２４記載の分離方法。
【請求項２６】酸が、有機カルボン酸又は有機スルホ
ン酸である請求項２５記載の分離方法。
【請求項２７】有機カルボン酸が、蟻酸である請求項
２６記載の分離方法。
【請求項２８】一般式（４）において、Ｐ^１がベンジ
ル基である請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の分
離方法。
【請求項２９】一般式（４）【化１４】（式中、Ｐ^１は置換基を有してもよいベンジル型保護基
を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
性３−アミノピペリジン誘導体又はその塩を、脱保護す
ることを特徴とする、一般式（５）【化１５】（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）で表される光学
活性３−アミノピペリジン誘導体及びその塩の製造方
法。
【請求項３０】Ｐ^１がベンジル基である請求項２９記
載の製造方法。
【請求項３１】一般式（１）【化１６】（式中、Ｐ^１は、置換基を有してもよいベンジル型保護
基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学
活性３−オキソピペリジン誘導体又はその塩を、一般式
（２）【化１７】（式中、Ｒ^１は、水素原子又は置換基を有してもよい炭
素数１〜３０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換
基を有してもよい炭素数７〜３０のアラルキル基若しく
は置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基を
表す。）で表されるアミン誘導体又はその塩と反応させ
ることにより、一般式（３）【化１８】（式中、Ｒ^１、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性ピペリジン誘導体又はその塩の製造
方法を得、次いでその還元を行うことにより、一般式
（４）【化１９】（式中、Ｐ^１及び＊は前記と同じ意味を表す。）で表さ
れる光学活性シス−及びトランス−３−アミノピペリジ
ン誘導体混合物又はそれらの塩混合物を得、さらにその
晶析を行うことにより、どちらか一方の光学活性該異性
体を偏在させた混合物と成し、分離することにより、上
記一般式（４）で表される光学活性３−アミノピペリジ
ン誘導体又はその塩を得、そしてその脱保護を行うこと
を特徴とする、一般式（５）【化２０】（式中、＊は前記と同じ意味を表す。）で表される光学
活性３−アミノピペリジン誘導体及びその塩の製造方
法。
【請求項３２】一般式（１）、（３）及び（４）にお
いて、Ｐ^１がベンジル基である請求項３１記載の製造方
法。
【請求項３３】一般式（２）及び（３）において、Ｒ
^１が水素原子である請求項３１又は２２記載の製造方
法。
【請求項３４】還元は、ラネーニッケルを金属触媒に
用いた接触還元により行われる請求項３１〜３３のいず
れか１項に記載の製造方法。
【請求項３５】一般式（４）で表される化合物が酸か
ら成る塩である請求項３１〜３４のいずれか１項に記載
の分離方法。
【請求項３６】酸が、有機カルボン酸又は有機スルホ
ン酸である請求項３５記載の分離方法。
【請求項３７】有機カルボン酸が、蟻酸である請求項
３６記載の分離方法。