JPH06340595A - 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法 - Google Patents
光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法Info
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- JPH06340595A JPH06340595A JP6030491A JP3049194A JPH06340595A JP H06340595 A JPH06340595 A JP H06340595A JP 6030491 A JP6030491 A JP 6030491A JP 3049194 A JP3049194 A JP 3049194A JP H06340595 A JPH06340595 A JP H06340595A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】右旋性の２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチルアミンの製造方法を提供するこ
と。 【構成】３，４−ジクロロフェニル酢酸（II）とアルカ
リ金属ハロゲノ酢酸塩を反応し、セカンドオーダーの不
斉変換を伴った３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）プロピオン酸（III ）とＤ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミンとの処理をし、（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩を加水分解し、生じた
左旋性のシアノ酸をボランでエナンチオ保持的に還元す
ることによって（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミンを得る方法が開示さ
れる。
４−ヒドロキシブチルアミンの製造方法を提供するこ
と。 【構成】３，４−ジクロロフェニル酢酸（II）とアルカ
リ金属ハロゲノ酢酸塩を反応し、セカンドオーダーの不
斉変換を伴った３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）プロピオン酸（III ）とＤ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミンとの処理をし、（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩を加水分解し、生じた
左旋性のシアノ酸をボランでエナンチオ保持的に還元す
ることによって（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミンを得る方法が開示さ
れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下式の右旋性の２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル
アミンの製造方法に関する。
（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル
アミンの製造方法に関する。
【０００２】
【化６】
【０００３】
【発明の概要】特許出願ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、Ｅ
Ｐ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０及
びＥＰ−Ａ−０５５９５３８に記載されている化合物
（Ｉ）は、タキキニン拮抗剤の合成における鍵中間体で
ある。
Ｐ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０及
びＥＰ−Ａ−０５５９５３８に記載されている化合物
（Ｉ）は、タキキニン拮抗剤の合成における鍵中間体で
ある。
【０００４】上記のドキュメントに従えば、化合物
（Ｉ）はＤ−（−）−酒石酸塩からのラセミ体を分割す
ることによって調製されている。
（Ｉ）はＤ−（−）−酒石酸塩からのラセミ体を分割す
ることによって調製されている。
【０００５】ラセミの３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸をＤ−（−）−Ｎ−メチル
グルカミンと処理すると、セカンドオーダーの不斉変換
を起こし、（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）プロピオン酸を与える。このものは、ボラ
ンを用いたエナンチオ保持性の還元で式（Ｉ）の化合物
を与える。
ロロフェニル）プロピオン酸をＤ−（−）−Ｎ−メチル
グルカミンと処理すると、セカンドオーダーの不斉変換
を起こし、（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）プロピオン酸を与える。このものは、ボラ
ンを用いたエナンチオ保持性の還元で式（Ｉ）の化合物
を与える。
【０００６】驚くことに、式（Ｉ）の化合物は、３，４
−ジクロロフェニルアセトニトリルをアルカリ金属ハロ
ゲノ酢酸塩、好ましくはクロロ酢酸ナトリウムと反応
し、その場で３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸を分割し、上記のようなエナンチオ
保持的な還元をすることによって得られる。
−ジクロロフェニルアセトニトリルをアルカリ金属ハロ
ゲノ酢酸塩、好ましくはクロロ酢酸ナトリウムと反応
し、その場で３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸を分割し、上記のようなエナンチオ
保持的な還元をすることによって得られる。
【０００７】従って、その特徴の一つに従えば、本発明
は、式（Ｉ）の（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミンの製造方法に関す
る。該製造方法は、（ａ）式（II）の３，４−ジクロロ
フェニルアセトニトリルを、液体アンモニア若しくは非
プロトン性極性溶媒中において、強塩基の存在下、−４
０℃から＋２５℃でアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理
すること；
は、式（Ｉ）の（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミンの製造方法に関す
る。該製造方法は、（ａ）式（II）の３，４−ジクロロ
フェニルアセトニトリルを、液体アンモニア若しくは非
プロトン性極性溶媒中において、強塩基の存在下、−４
０℃から＋２５℃でアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理
すること；
【化７】 （ｂ）得られたラセミの式（III ）の３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を、左旋性
の酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の形態で、
酸（III ）を全て結晶化するために、Ｄ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンで処理すること；
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を、左旋性
の酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の形態で、
酸（III ）を全て結晶化するために、Ｄ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンで処理すること；
【化８】 （ｃ）前記塩を強酸で処理すること；及び（ｄ）式（I
V）の遊離の（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸をボランでエナンチオ保持
的に還元して誘導体（Ｉ）を得ること、
V）の遊離の（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸をボランでエナンチオ保持
的に還元して誘導体（Ｉ）を得ること、
【化９】 を具備する。
【０００８】特に、ステップ（ａ）は、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムtert−ブチレート若しくはナトリウムエ
チレートのような強塩基の存在下で、クロロ酢酸ナトリ
ウム若しくはカリウム、又はブロモ酢酸ナトリウム若し
くはカリウムのようなアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩を使
用して行われる。使用しうる溶媒は、低温（−４０℃か
ら−３０℃）での液体アンモニア、又はジメチルスルホ
キシド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
反応条件下で不活性な非プロトン性極性溶媒である。４
から５時間の反応時間後に、これによって得られる式
（III ）のシアノ酸は、水又は例えば、イソプロピルエ
ーテルのようなエーテルと水の混合物で処理することに
よって単離される。これは、その塩の１つに変換しう
る。
ド、ナトリウムtert−ブチレート若しくはナトリウムエ
チレートのような強塩基の存在下で、クロロ酢酸ナトリ
ウム若しくはカリウム、又はブロモ酢酸ナトリウム若し
くはカリウムのようなアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩を使
用して行われる。使用しうる溶媒は、低温（−４０℃か
ら−３０℃）での液体アンモニア、又はジメチルスルホ
キシド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
反応条件下で不活性な非プロトン性極性溶媒である。４
から５時間の反応時間後に、これによって得られる式
（III ）のシアノ酸は、水又は例えば、イソプロピルエ
ーテルのようなエーテルと水の混合物で処理することに
よって単離される。これは、その塩の１つに変換しう
る。
【０００９】ステップ（ｂ）は、アルコール、好ましく
はエタノールのような溶媒中で、単離されたシアノ酸又
はステップ（ａ）の後その場で直接に行われ得る。
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−グルカミン塩は、直接
に結晶化され、単離され得る。
はエタノールのような溶媒中で、単離されたシアノ酸又
はステップ（ａ）の後その場で直接に行われ得る。
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−グルカミン塩は、直接
に結晶化され、単離され得る。
【００１０】左旋性の酸は、ステップ（ｃ）に従って、
強酸と処理することによってその塩から遊離され、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリ
クロロエタンのような適切な溶媒で抽出することによっ
て単離される。酸（IV）はその塩の１つに変換されう
る。
強酸と処理することによってその塩から遊離され、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリ
クロロエタンのような適切な溶媒で抽出することによっ
て単離される。酸（IV）はその塩の１つに変換されう
る。
【００１１】ステップ（ｄ）において、ＢＨ3 若しくは
Ｂ2 Ｈ6 のようなボラン（これらは、任意にテトラヒド
ロフラン若しくはジメチルスルフィドとの錯体の形態で
ある。）を用いたエナンチオ保持的な還元は、ジオキサ
ン若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル系の溶
媒中において、室温で行われる。過剰のボランを分解
し、溶媒をエバポレートして除いた後、アミノアルコー
ル（Ｉ）が、副生成物を除去することによって単離され
る。この副生成物の除去は、酸次いで塩基での連続した
処理、次いでジクロロメタン、ジクロロエタン若しくは
１，１，１−トリクロロエタンのような適切な溶媒での
抽出を用いることによって行われる。
Ｂ2 Ｈ6 のようなボラン（これらは、任意にテトラヒド
ロフラン若しくはジメチルスルフィドとの錯体の形態で
ある。）を用いたエナンチオ保持的な還元は、ジオキサ
ン若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル系の溶
媒中において、室温で行われる。過剰のボランを分解
し、溶媒をエバポレートして除いた後、アミノアルコー
ル（Ｉ）が、副生成物を除去することによって単離され
る。この副生成物の除去は、酸次いで塩基での連続した
処理、次いでジクロロメタン、ジクロロエタン若しくは
１，１，１−トリクロロエタンのような適切な溶媒での
抽出を用いることによって行われる。
【００１２】３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸（III ）は、例えば、A.G. CHIGARE
V 及びD.V. IOFFE, Zh. Org. Khim. 3, 85-8 (1967) の
技術に従ったナトリウムアミドの存在する液体アンモニ
ア中で、又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブチレ
ートのような他の非常に強い塩基の存在する、−３３℃
での液体アンモニア中若しくは室温での無水ジメチルス
ルホキシド中で、クロロ酢酸ナトリウムと３，４−ジク
ロロフェニルアセトニトリル（II）とを反応することに
よって調製される。単離された３−シアノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の収率は、７４か
ら７８％であるが、この収率は、該生成物はが離されな
い場合でさえも良い。これは、該ラセミのシアノ酸（II
I ）をこの左旋性の酸の塩の形態で全て結晶化させるた
めに、Ｄ−グルコースとメチルアミンから得られる安価
な工業生産物（KARRER, HERKENRATH-Helv. Chim. Acta,
20, 37 (1937)）であるＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンと３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
プロピオン酸とを反応させれば十分だからである。この
収率は非常によく、ラセミ体（III ）に含まれる左旋性
のエナンチオマーを基準にして１９０％である。結晶化
溶媒は、メタノール、エタノール、セロソルブ（登録商
標）又は他の何れかの適切な溶媒でありうる。分割の温
度は、溶媒の沸点から０℃までである。Ｎ−メチルグル
カミンは、少なくとも化学量論量存在しなければならな
い。これは、好ましくはわずかに過剰に使用されること
が好ましい。
ニル）プロピオン酸（III ）は、例えば、A.G. CHIGARE
V 及びD.V. IOFFE, Zh. Org. Khim. 3, 85-8 (1967) の
技術に従ったナトリウムアミドの存在する液体アンモニ
ア中で、又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブチレ
ートのような他の非常に強い塩基の存在する、−３３℃
での液体アンモニア中若しくは室温での無水ジメチルス
ルホキシド中で、クロロ酢酸ナトリウムと３，４−ジク
ロロフェニルアセトニトリル（II）とを反応することに
よって調製される。単離された３−シアノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の収率は、７４か
ら７８％であるが、この収率は、該生成物はが離されな
い場合でさえも良い。これは、該ラセミのシアノ酸（II
I ）をこの左旋性の酸の塩の形態で全て結晶化させるた
めに、Ｄ−グルコースとメチルアミンから得られる安価
な工業生産物（KARRER, HERKENRATH-Helv. Chim. Acta,
20, 37 (1937)）であるＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンと３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
プロピオン酸とを反応させれば十分だからである。この
収率は非常によく、ラセミ体（III ）に含まれる左旋性
のエナンチオマーを基準にして１９０％である。結晶化
溶媒は、メタノール、エタノール、セロソルブ（登録商
標）又は他の何れかの適切な溶媒でありうる。分割の温
度は、溶媒の沸点から０℃までである。Ｎ−メチルグル
カミンは、少なくとも化学量論量存在しなければならな
い。これは、好ましくはわずかに過剰に使用されること
が好ましい。
【００１３】３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸を、塩酸、シュウ酸若しくは硫酸型
のイオン交換樹脂のような強酸と反応することによって
そのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩から遊離した
後、ボランを用いてエナンチオ保持的な方法（エナンチ
オマー純度：９９％）で還元する。
ニル）プロピオン酸を、塩酸、シュウ酸若しくは硫酸型
のイオン交換樹脂のような強酸と反応することによって
そのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩から遊離した
後、ボランを用いてエナンチオ保持的な方法（エナンチ
オマー純度：９９％）で還元する。
【００１４】この２つの位置で還元の収率は、少なくと
も７０％である。
も７０％である。
【００１５】ボランはその二量体Ｂ2 Ｈ6 の形で使用さ
れるが、テトラヒドロフラン若しくはジメチルスルフィ
ドとの錯体のようなより取り扱いやすい形態で使用され
ることが好ましい。後者の錯体は、ＢＭＳとして市販さ
れている。
れるが、テトラヒドロフラン若しくはジメチルスルフィ
ドとの錯体のようなより取り扱いやすい形態で使用され
ることが好ましい。後者の錯体は、ＢＭＳとして市販さ
れている。
【００１６】
【化１０】 本発明の方法のステップ（ｂ）に従ったセカンドオーダ
ー（second-order）の不斉変換は、驚くべきことであ
り、本発明の更なる主題を構成する。従って、本発明
は、他のその特徴に従えば、（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の製造方法
に関する。この方法は、ラセミの３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸をＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンで処理し、得られた
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン
塩を強酸で処理することを具備する。
ー（second-order）の不斉変換は、驚くべきことであ
り、本発明の更なる主題を構成する。従って、本発明
は、他のその特徴に従えば、（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の製造方法
に関する。この方法は、ラセミの３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸をＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンで処理し、得られた
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン
塩を強酸で処理することを具備する。
【００１７】３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸（III ）とその塩、並びに式（IV）
のその（−）異性体及びその塩は、新規な生成物であ
り、本発明の更なる特徴を表わしている。
ニル）プロピオン酸（III ）とその塩、並びに式（IV）
のその（−）異性体及びその塩は、新規な生成物であ
り、本発明の更なる特徴を表わしている。
【００１８】特に、（−）−３−シアノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミン塩は本発明の他の特徴を構成する。
−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミン塩は本発明の他の特徴を構成する。
【００１９】本発明に従った方法によって得られる化合
物（Ｉ）は、ニューロキニンレセプターの拮抗剤である
光学的に純粋なアリールアルキルアミンの立体選択的合
成に有利に使用されうる。特に、化合物（Ｉ）は、以下
のスキーム１に示される一般的な合成計画にしたがっ
て、特許出願ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０
４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０及びＥＰ−Ａ
−０５５９５３８に開示されたアリールアルキルアミン
を調製するために使用されうる。スキーム１において、
置換基Ｂ及びＤは先に示したＥＰ特許出願で開示された
アリールアルキルアミンのアミノ化された環の置換基を
すべて表わしており、Ｗ、Ｔ及びＺは、前記特許出願に
開示されているものであり、Ａｒ’はジクロロフェニル
基である。
物（Ｉ）は、ニューロキニンレセプターの拮抗剤である
光学的に純粋なアリールアルキルアミンの立体選択的合
成に有利に使用されうる。特に、化合物（Ｉ）は、以下
のスキーム１に示される一般的な合成計画にしたがっ
て、特許出願ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０
４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０及びＥＰ−Ａ
−０５５９５３８に開示されたアリールアルキルアミン
を調製するために使用されうる。スキーム１において、
置換基Ｂ及びＤは先に示したＥＰ特許出願で開示された
アリールアルキルアミンのアミノ化された環の置換基を
すべて表わしており、Ｗ、Ｔ及びＺは、前記特許出願に
開示されているものであり、Ａｒ’はジクロロフェニル
基である。
【００２０】
【化１１】 記号「＊」は、この記号によって示された炭素原子が明
確に決定された（＋）若しくは（−）の配置を有するこ
とを意味する。好ましくは、本発明に従って得られる化
合物（Ｉ）は、式（VI）の光学的に純粋なアリールアル
キルアミン、又はその無機若しくは有機酸の塩の一つの
製造に使用される。
確に決定された（＋）若しくは（−）の配置を有するこ
とを意味する。好ましくは、本発明に従って得られる化
合物（Ｉ）は、式（VI）の光学的に純粋なアリールアル
キルアミン、又はその無機若しくは有機酸の塩の一つの
製造に使用される。
【００２１】
【化１２】 但し、 −Ｙは、Ｃｙ−Ｎ基、 ・ここでＣｙは、無置換フェニル基、或いは水素、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチルから選択される置
換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）
の１つで１以上置換されたフェニル基；Ｃ3 −Ｃ7 シク
ロアルキル基、ピリミジル基若しくはピリジル基を表わ
す；又は下式の基を表わす。
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチルから選択される置
換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）
の１つで１以上置換されたフェニル基；Ｃ3 −Ｃ7 シク
ロアルキル基、ピリミジル基若しくはピリジル基を表わ
す；又は下式の基を表わす。
【００２２】
【化１３】 ・ここでＡｒは、無置換フェニル基、或いは水素、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチルから選択される置
換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）
の１つで１以上置換されたフェニル基；ピリミジル基；
チエニル基を表わし； ・ｘは０又は１であり； ・Ｘは、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；ヒドロ
キシアルキルであって、アルキル基がＣ1 −Ｃ3 アルキ
ル基であるもの；Ｃ1 −Ｃ4 アシロキシ；フェナシルオ
キシ；カルボキシル；Ｃ1 −Ｃ4 カルボアルコキシ；シ
アノ；アミノアルキレンであって、アルキレンがＣ1 −
Ｃ3 基であるもの；−Ｎ−（Ｘ1 ）2 基であって、Ｘ1
基が独立に水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであるもの；−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ａｌｋ基であって、ＡｌｋがＣ1 −Ｃ6 アル
キルを表わすもの；Ａｌｋ1 −ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ’1
基であって、Ａｌｋ1 がＣ1 −Ｃ3 アルキレンであり、
Ａｌｋ’1 がＣ1 −Ｃ3 アルキルであるもの；Ｃ1 −Ｃ
4 アシル；−Ｓ−Ｘ2 基であって、Ｘ2 が水素若しくは
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を表わすもの；を表わすか、又は
その他としては、Ｘは、これが結合している炭素原子
と、及びヘテロ環の隣接した炭素原子と二重結合を形成
する； −Ａr ’はジクロロフェニル基を表わし； −Ｒは水素を表わし； −Ｔは下記から選択される基（但し、Ｗは酸素又は硫黄
原子である。）を表わし；
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、トリフルオロメチルから選択される置
換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）
の１つで１以上置換されたフェニル基；ピリミジル基；
チエニル基を表わし； ・ｘは０又は１であり； ・Ｘは、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；ヒドロ
キシアルキルであって、アルキル基がＣ1 −Ｃ3 アルキ
ル基であるもの；Ｃ1 −Ｃ4 アシロキシ；フェナシルオ
キシ；カルボキシル；Ｃ1 −Ｃ4 カルボアルコキシ；シ
アノ；アミノアルキレンであって、アルキレンがＣ1 −
Ｃ3 基であるもの；−Ｎ−（Ｘ1 ）2 基であって、Ｘ1
基が独立に水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであるもの；−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ａｌｋ基であって、ＡｌｋがＣ1 −Ｃ6 アル
キルを表わすもの；Ａｌｋ1 −ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ’1
基であって、Ａｌｋ1 がＣ1 −Ｃ3 アルキレンであり、
Ａｌｋ’1 がＣ1 −Ｃ3 アルキルであるもの；Ｃ1 −Ｃ
4 アシル；−Ｓ−Ｘ2 基であって、Ｘ2 が水素若しくは
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を表わすもの；を表わすか、又は
その他としては、Ｘは、これが結合している炭素原子
と、及びヘテロ環の隣接した炭素原子と二重結合を形成
する； −Ａr ’はジクロロフェニル基を表わし； −Ｒは水素を表わし； −Ｔは下記から選択される基（但し、Ｗは酸素又は硫黄
原子である。）を表わし；
【化１４】 及び −Ｚは水素原子を表わすか、又はＴが下記の基を表わす
場合はＭ若しくはＯＭ、
場合はＭ若しくはＯＭ、
【化１５】 或いは、Ｔが下記の基である場合はＭを表わす。
【００２３】
【化１６】 ここで、Ｍは、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル；アルキルがＣ1 −
Ｃ3 の基であるフェニルアルキルであり、これは任意
に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシで芳香環が置
換されている；アルキルがＣ1 −Ｃ3 であるピリジルア
ルキル；ナフチルアルキル基であって、任意にナフチル
環が、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシで置換され
ているもの；アルキルがＣ1 −Ｃ3 の基であるピリジル
チオアルキル；スチリル；任意に置換された単環性、二
環性若しくは三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基を表わ
す。
Ｃ3 の基であるフェニルアルキルであり、これは任意
に、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、ヒドロキシル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシで芳香環が置
換されている；アルキルがＣ1 −Ｃ3 であるピリジルア
ルキル；ナフチルアルキル基であって、任意にナフチル
環が、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシで置換され
ているもの；アルキルがＣ1 −Ｃ3 の基であるピリジル
チオアルキル；スチリル；任意に置換された単環性、二
環性若しくは三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基を表わ
す。
【００２４】特許出願ＥＰ−Ａ−０４７４５６１に記載
されている式（VI）の化合物は、上記スキーム１に従っ
て製造される。この場合、Ｂ−Ｄ＜は、式（VI）におい
てＹで表わされる。
されている式（VI）の化合物は、上記スキーム１に従っ
て製造される。この場合、Ｂ−Ｄ＜は、式（VI）におい
てＹで表わされる。
【００２５】本発明に従った方法で得られる式（Ｉ）の
化合物は、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェ
ニル−４−アセチルアミノピペリジル）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩又は
メタンスルホン酸塩を調製するために特に適切である。
化合物は、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェ
ニル−４−アセチルアミノピペリジル）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩又は
メタンスルホン酸塩を調製するために特に適切である。
【００２６】本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の
化合物は、下式（VII ）の光学的に純粋な４級塩基性ア
ミドを製造するためにも使用しうる。
化合物は、下式（VII ）の光学的に純粋な４級塩基性ア
ミドを製造するためにも使用しうる。
【００２７】
【化１７】 但し、 −Ａｒ1 は、任意に置換された単環性、二環性若しくは
三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基であり； −Ｔ1 は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコ
キシ基がＣ1 −Ｃ4であるアルコキシメチレン基、又は
Ｃ1 −Ｃ5 アルキレン基であり； −Ａｒ’はジクロロフェニル基であり； −Ｒは水素であり； −Ａｍ＋は下記の基であり；
三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基であり； −Ｔ1 は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコ
キシ基がＣ1 −Ｃ4であるアルコキシメチレン基、又は
Ｃ1 −Ｃ5 アルキレン基であり； −Ａｒ’はジクロロフェニル基であり； −Ｒは水素であり； −Ａｍ＋は下記の基であり；
【化１８】 ここで、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 は、これらが結合した窒
素原子とともに、任意にフェニル基によって置換された
アザビシクロ系若しくはアザトリシクロ系を形成する；
及び −Ａ−は薬学的に許容しうるアニオンである。
素原子とともに、任意にフェニル基によって置換された
アザビシクロ系若しくはアザトリシクロ系を形成する；
及び −Ａ−は薬学的に許容しうるアニオンである。
【００２８】式（VII ）の化合物は、基本的に下記より
成る方法によって調製される。
成る方法によって調製される。
【００２９】−本発明の方法で得られる式（Ｉ）の化合
物を下式の化合物と反応し、 Ａｒ1 −Ｔ1 −ＣＯ−ＯＨ ここで、Ｔ1 及びＡｒ2 は先に定義したとおりである； −これによって得られる下式の化合物とＧ−Ｃｌ（但
し、Ｇはメシル若しくはベンゼンスルホニルのような脱
離基である。）とを反応し、
物を下式の化合物と反応し、 Ａｒ1 −Ｔ1 −ＣＯ−ＯＨ ここで、Ｔ1 及びＡｒ2 は先に定義したとおりである； −これによって得られる下式の化合物とＧ−Ｃｌ（但
し、Ｇはメシル若しくはベンゼンスルホニルのような脱
離基である。）とを反応し、
【化１９】 ここで、Ａｒ’は先に定義したとおりである； −次いで、得られた下式の化合物を、有機溶媒中、周囲
温度から１２０℃の間の温度で、
温度から１２０℃の間の温度で、
【化２０】 下式の三級アミンと反応し、
【化２１】 ここで、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 は先に定義したとおりであ
る；及び −得られた生成物を単離するか、又は適切であれば、得
られた四級塩のメタンスルホネートアニオンを他の薬学
的に許容しうるアニオンで交換する。
る；及び −得られた生成物を単離するか、又は適切であれば、得
られた四級塩のメタンスルホネートアニオンを他の薬学
的に許容しうるアニオンで交換する。
【００３０】本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の
化合物は、（＋）−１−［２−［３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）
−アセチル］ピペリジン−３−イル］エチル］−４−フ
ェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン
クロリドの製造に特に適切である。
化合物は、（＋）−１−［２−［３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）
−アセチル］ピペリジン−３−イル］エチル］−４−フ
ェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン
クロリドの製造に特に適切である。
【００３１】以下に示す例は本発明を例示するものであ
るが、制限を意味するものではない。
るが、制限を意味するものではない。
【００３２】
例１ （±）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（III） １８．６ｇ（０．１０mol ）の３，４−ジクロロフェニ
ルアセトニトリル及び１２ｇ（１．０３mol ）の乾燥ク
ロロ酢酸ナトリウムの混合物を、１０．５ｇ（１．０５
mol ）のナトリウムtert−ブチレートの存在下、１５０
mlの乾燥ジメチルスルホキシド中において室温で５時間
反応した。反応後、反応混合物を１リットルの氷水にあ
け、塩酸でｐＨ＜３まで酸性化した。シアノ酸を酢酸エ
チルで抽出し、これをｐＨ＞３まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、乾固した。残渣を１，２−ジクロロ
エタン中で固化し、１６．１ｇの所望の化合物（III ）
を得た。このものは、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
ル）プロピオン酸（III） １８．６ｇ（０．１０mol ）の３，４−ジクロロフェニ
ルアセトニトリル及び１２ｇ（１．０３mol ）の乾燥ク
ロロ酢酸ナトリウムの混合物を、１０．５ｇ（１．０５
mol ）のナトリウムtert−ブチレートの存在下、１５０
mlの乾燥ジメチルスルホキシド中において室温で５時間
反応した。反応後、反応混合物を１リットルの氷水にあ
け、塩酸でｐＨ＜３まで酸性化した。シアノ酸を酢酸エ
チルで抽出し、これをｐＨ＞３まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、乾固した。残渣を１，２−ジクロロ
エタン中で固化し、１６．１ｇの所望の化合物（III ）
を得た。このものは、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
【００３３】例２ （±）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（III） ９３ｇ（０．５０mol ）の３，４−ジクロロフェニルア
セトニトリル及び６４ｇ（０．５５mol ）のクロロ酢酸
ナトリウムの混合物を、２１ｇ（０．５４mol）のナト
リウムアミドの存在下、５００mlの液体アンモニア中に
おいて−３３℃で４時間反応した。アンモニアをエバポ
レートした後、残渣を水、次いでイソプロピルエーテル
にとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。有機層をｐＨ
＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。残渣をトル
エン中で固化し、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
ル）プロピオン酸（III） ９３ｇ（０．５０mol ）の３，４−ジクロロフェニルア
セトニトリル及び６４ｇ（０．５５mol ）のクロロ酢酸
ナトリウムの混合物を、２１ｇ（０．５４mol）のナト
リウムアミドの存在下、５００mlの液体アンモニア中に
おいて−３３℃で４時間反応した。アンモニアをエバポ
レートした後、残渣を水、次いでイソプロピルエーテル
にとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。有機層をｐＨ
＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。残渣をトル
エン中で固化し、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
【００３４】Ｍ．ｐ．＝１０６℃ 例３ （±）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（III） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル及び１２６ｇ（１．０５mol ）のナトリ
ウムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体ア
ンモニア中において−３３℃で４時間反応した。アンモ
ニアをエバポレートして除き、残渣を５００mlの氷水、
次いで５００mlのイソプロピルエーテルにとり、塩酸で
ｐＨ＜３まで酸性にした。水層をデカントし、有機層を
ｐＨ＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。
残渣を２５０mlのトルエン中で固化し、シアノ酸を濾別
し、羽ポンプの真空下において５０℃で乾燥し、１９０
ｇ（収率：７８％）の所望の（±）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を得た。
ル）プロピオン酸（III） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル及び１２６ｇ（１．０５mol ）のナトリ
ウムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体ア
ンモニア中において−３３℃で４時間反応した。アンモ
ニアをエバポレートして除き、残渣を５００mlの氷水、
次いで５００mlのイソプロピルエーテルにとり、塩酸で
ｐＨ＜３まで酸性にした。水層をデカントし、有機層を
ｐＨ＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。
残渣を２５０mlのトルエン中で固化し、シアノ酸を濾別
し、羽ポンプの真空下において５０℃で乾燥し、１９０
ｇ（収率：７８％）の所望の（±）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を得た。
【００３５】Ｍ．ｐ．＝１０４℃ 生成物は、ＤＭＳＯ中での２００ＭＨｚにおけるプロト
ンＮＭＲで特徴づけた。
ンＮＭＲで特徴づけた。
【００３６】−２．８５から３．１ｐｐｍの分離されな
いシグナル、２プロトン：−ＣＨ2 − −４．５ｐｐｍの複雑なシグナル、１プロトン：−ＣＨ
− −７．４から７．７５ｐｐｍの芳香族プロトン、３プロ
トン −１２．８ｐｐｍの１つの酸性プロトン 例４ （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（IV） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル、１２６ｇ（１．０５mol ）のクロロ酢
酸ナトリウム及び１０５ｇ（１．０５mol ）のナトリウ
ムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体アン
モニア中において−３３℃で４時間反応した。
いシグナル、２プロトン：−ＣＨ2 − −４．５ｐｐｍの複雑なシグナル、１プロトン：−ＣＨ
− −７．４から７．７５ｐｐｍの芳香族プロトン、３プロ
トン −１２．８ｐｐｍの１つの酸性プロトン 例４ （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（IV） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル、１２６ｇ（１．０５mol ）のクロロ酢
酸ナトリウム及び１０５ｇ（１．０５mol ）のナトリウ
ムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体アン
モニア中において−３３℃で４時間反応した。
【００３７】反応後、アンモニアをエバポレートし、残
渣を５００mlの氷水、次いで５００mlのイソプロピルエ
ーテルにとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。水層を
デカントし、有機層をｐＨ＞３まで水で洗浄し、デカン
テーションによって有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に濃縮した。濃縮物を２リットルの無
水エタノールに溶解し、溶液を加熱して２９２ｇのＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンを加えた。結晶化した
後、生成物を濾別し、エタノールで軽く洗浄し、真空下
に乾燥して、３９６ｇの（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＮ−メチ
ルグルカミン塩を得た。
渣を５００mlの氷水、次いで５００mlのイソプロピルエ
ーテルにとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。水層を
デカントし、有機層をｐＨ＞３まで水で洗浄し、デカン
テーションによって有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に濃縮した。濃縮物を２リットルの無
水エタノールに溶解し、溶液を加熱して２９２ｇのＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンを加えた。結晶化した
後、生成物を濾別し、エタノールで軽く洗浄し、真空下
に乾燥して、３９６ｇの（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＮ−メチ
ルグルカミン塩を得た。
【００３８】［α］D 25＝−１４．７゜（ｃ＝１、ＣＨ
3 ＯＨ） 収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルを基
準にして９１％であった。
3 ＯＨ） 収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルを基
準にして９１％であった。
【００３９】得られた塩を９００mlの１Ｎ−塩酸に溶解
し、２リットルのジクロロメタンで抽出した。有機層を
水で洗浄し、デカンテーションによって分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。生成物を５００mlのシク
ロヘキサン中で固化し、１８７ｇ所望の生成物を得た。
収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルを基
準にして、７６．５％であった。
し、２リットルのジクロロメタンで抽出した。有機層を
水で洗浄し、デカンテーションによって分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。生成物を５００mlのシク
ロヘキサン中で固化し、１８７ｇ所望の生成物を得た。
収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルを基
準にして、７６．５％であった。
【００４０】Ｍ．ｐ．＝９８℃ ［α］D 25＝−８．６゜（ｃ＝１、ＣＨ3 ＯＨ） ＨＰＬＣによるエナンチオマーの純度：９９％ ＤＭＳＯ中での２００ＭＨｚにおけるプロトンＮＭＲ：
ラセミ体と同じスペクトル。
ラセミ体と同じスペクトル。
【００４１】例５ （＋）−２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミン（Ｉ） ３５０mlのＢＨ3 の１モルＴＨＦ溶液を、０℃に冷却さ
れた２４４ｇ（１mol）の（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の５００ml
ＴＨＦ溶液に加えた。水素の放出が起こったときに、６
５０mlのボラン溶液を２０℃で、次いで１０００mlを４
０℃で加えた。反応が完結したとき、過剰のボランをメ
タノールを加えることによって分解し、反応混合物を乾
固した。濃縮物を５００mlの水に溶解し、塩酸で酸性に
し、２５０mlのトルエンで２回洗浄した。水層を水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、４００mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、デカンとして
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮し、
１５９ｇ（収率：６８％）の所望の生成物を得た。ＨＰ
ＬＣによるキラル純度：９９％ 生成物は、ＣＤＣｌ3 中での２００ＭＨｚにおけるプロ
トンＮＭＲで特徴づけられた。
ル）−４−ヒドロキシブチルアミン（Ｉ） ３５０mlのＢＨ3 の１モルＴＨＦ溶液を、０℃に冷却さ
れた２４４ｇ（１mol）の（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の５００ml
ＴＨＦ溶液に加えた。水素の放出が起こったときに、６
５０mlのボラン溶液を２０℃で、次いで１０００mlを４
０℃で加えた。反応が完結したとき、過剰のボランをメ
タノールを加えることによって分解し、反応混合物を乾
固した。濃縮物を５００mlの水に溶解し、塩酸で酸性に
し、２５０mlのトルエンで２回洗浄した。水層を水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、４００mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、デカンとして
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮し、
１５９ｇ（収率：６８％）の所望の生成物を得た。ＨＰ
ＬＣによるキラル純度：９９％ 生成物は、ＣＤＣｌ3 中での２００ＭＨｚにおけるプロ
トンＮＭＲで特徴づけられた。
【００４２】−１．８ｐｐｍの分離されないシグナル、
２Ｈ −２．４ｐｐｍの１つのシングレット、３Ｈ −２．６５から２．９ｐｐｍの分離されないシグナル、
３Ｈ −３．３５から３．６ｐｐｍの分離されないシグナル、
２Ｈ −６．９５から７．３５ｐｐｍの芳香族プロトン、３Ｈ ［α］D 25＝＋９．８゜（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｍ．ｐ．＝８０−８１℃ 例６ （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒド
ロキシブチルアミン（Ｉ） ボランジメチルスルフィドを用い、７５０mlのテトラヒ
ドロフランを希釈に使用し、操作温度を２０℃次いで５
０℃にした以外、例５の手順に従った。同じ生成物が、
同じ収率、及び同じ特性で得られた。
２Ｈ −２．４ｐｐｍの１つのシングレット、３Ｈ −２．６５から２．９ｐｐｍの分離されないシグナル、
３Ｈ −３．３５から３．６ｐｐｍの分離されないシグナル、
２Ｈ −６．９５から７．３５ｐｐｍの芳香族プロトン、３Ｈ ［α］D 25＝＋９．８゜（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｍ．ｐ．＝８０−８１℃ 例６ （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒド
ロキシブチルアミン（Ｉ） ボランジメチルスルフィドを用い、７５０mlのテトラヒ
ドロフランを希釈に使用し、操作温度を２０℃次いで５
０℃にした以外、例５の手順に従った。同じ生成物が、
同じ収率、及び同じ特性で得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 253/34 255/41
Claims (9)
- 【請求項１】 下式（Ｉ）の（＋）−２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミンを製造
するための方法であって、 【化１】 （ａ）式（II）の３，４−ジクロロフェニルアセトニト
リルを、液体アンモニア若しくは非プロトン性極性溶媒
中において、強塩基の存在下、−４０℃から＋２５℃の
温度でアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理すること； 【化２】 （ｂ）生じたラセミの式（III ）の３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を、左旋性
の酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の形態で、
酸（III ）を全て結晶化するために、Ｄ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンで処理すること； 【化３】 （ｃ）前記塩を強酸で処理すること；及び （ｄ）式（IV）の遊離の（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸をボランで
エナンチオ保持的に還元すること； 【化４】 を具備した方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ステッ
プ（ａ）が−４０から−３０℃の温度で液体アンモニア
中において行われる方法。 - 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、ステッ
プ（ａ）がナトリウムアミド又はナトリウムtert−ブチ
レートの存在下で行われる方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の方法であって、ステッ
プ（ａ）が反応条件下で不活性である非プロトン性極性
溶媒中で行われる方法。 - 【請求項５】 請求項１から４の何れか１つに記載の方
法であって、クロロ酢酸ナトリウムをアルカリ金属ハロ
ゲノ酢酸塩として使用する方法。 - 【請求項６】 （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）プロピオン酸を製造するための方法で
あって、ラセミの３−シアノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）プロピオン酸をＤ−（−）−Ｎ−メチルグル
カミンで処理し、生じた（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩を強酸で処理すること
を具備した方法。 - 【請求項７】 下式の３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸及びその塩。 【化５】 - 【請求項８】 （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）プロピオン酸及びその塩。 - 【請求項９】 （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミン塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302262A FR2701946B1 (fr) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur. |
| FR9302262 | 1993-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340595A true JPH06340595A (ja) | 1994-12-13 |
| JP2546624B2 JP2546624B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=9444482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6030491A Expired - Fee Related JP2546624B2 (ja) | 1993-02-26 | 1994-02-28 | 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0612716B1 (ja) |
| JP (1) | JP2546624B2 (ja) |
| CN (2) | CN1053655C (ja) |
| AT (1) | ATE137736T1 (ja) |
| CA (1) | CA2116464C (ja) |
| DE (1) | DE69400170T2 (ja) |
| DK (1) | DK0612716T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089889T3 (ja) |
| FR (1) | FR2701946B1 (ja) |
| GR (1) | GR3020346T3 (ja) |
| HU (1) | HU213260B (ja) |
| TW (1) | TW240216B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5512680A (en) * | 1993-02-26 | 1996-04-30 | Sanofi | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
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