CZ301920B6

CZ301920B6 - Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu

Info

Publication number: CZ301920B6
Application number: CZ20090385A
Authority: CZ
Inventors: Kaminská@Katerina; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2010-07-28
Also published as: CZ2009385A3

Abstract

Zpusob výroby opticky cistého nebo opticky obohaceného (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce I, pricemž se v 1. stupni opticky cistý nebo opticky obohacený (S)-4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanol vzorce II, nechá reagovat s kyselinou mravencí v inertním rozpouštedle, s teplotou varu vyšší než 60 .degree.C, za varu a za soucasného azeotropického odnímání vody a ve 2. stupni získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštedle. Opticky cistý nebo opticky obohacený formamid vzorce III.

Description

Způsob výroby (5)-4-methylainino-3-(3,4-<lichlorfenyl)butaii-l-olu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4methylamino-3-(3,4-dichlorofenyl)butanolu vzorce l

(I).

H)

Dosavadní stav techniky

Při výrobě antidepresiva Saredutantu, chemicky (5)-V-[4-(4-Acetylamino-4-fenylpiperid~l15 yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-/V-methylbenzamidu, se jako jeden z klíčových intermediátů uplatňuje 4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanol (dále jen aminoalkohol). Využívá se, v racemické nebo enantiomemě čisté (5)-formě, téměř ve všech patentovaných postupech. Primární aminoskupinu je nutné převést na skupinu /V-methylbenzamidovou.

V základním patentu US 5 236 921 se ;V-methylace provádí převedením aminoalkoholu na příslušný karbamát reakcí s ethylchloroformiátem a jeho následnou redukcí L1AIH4 v refluxujícím THF.

Postup podle patentu EP 698 601 vychází také ze 4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu. Kroku jV-methylace předchází ;V-benzoylace a chránění hydroxylové skupiny tetrahydropy raný lovou skupinou. Následně se aminoskupina methyluje dimethyIsulfátem a nakonec se odstraní chránící skupina z hydroxylové funkce.

Další z metod mono JV-methylace aminoalkoholu byla publikována v Bioorg. Med. Chem Letters

1993, 13, 2 211. Je založena na reduktivní aminaci paraformaldehydem v přítomnosti boranu jako redukčního činidla.

Každá z výše uvedených metod má specifické nevýhody. Redukce L1AIH4 způsobuje parciální hydrogenolýzu atomů chloru z aromatického jádra. Takto vzniklé dechlorované nečistoty lze z produktu jen těžko odstranit a objevují se i ve finálním produktu - Saredutantu. Komplikacemi druhé z metod je jednak zdlouhavé zavádění a opětovné odstranění chránící THP skupiny, které tak postup prodlužuje o dva kroky, a jednak technologicky hůř zvládnutelné používání toxického dimethyl-sulfátu jako methylačního Činidla. U metody reduktivní aminace nebyly popsány výtěžky a způsob čištění produktu. Lze však z analogie předpokládat, že methy láce není selek40 tivní a dochází i k methy láci do vyššího stupně. Odstranění takto vzniklých vedlejších produktů z reakčních směsí může vyžadovat i nákladné chromatografické čištění.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce í

- 1 CZ 301920 B6

(I), který spočívá v jV-formylaci opticky čistého nebo opticky obohaceného (Ó)-4—amino-3—(3,4dich!orfenyl)butanolu vzorce II,

(Π) působením kyseliny mravenčí, a následující redukci získaného formám idu vzorce III

(ni) pomocí boranu.

Detailní popis vynálezu

Tento vynález je založen na netriviálním zjištění, že k N- formy láci primárního aminu vzorce II je možno vysoce efektivně provádět technologicky jednoduše proveditelným zahříváním s mravenčí kyselinou za odnímání vznikající vody.

Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-enantiomer 4-methylamino-3-(3,4dichlorfenyl)butanolu vzorce I

(I)

-2CZ 301920 B6 je možno efektivně vyrábět tak, že se opticky čistý nebo opticky obohacený (S)-4-amino-3(3,4-dichlorfenyl)butanol vzorce II,

(Π) nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním výše vroucím rozpouštědle za varu, přičemž bod varu rozpouštědla je vyšší než 60 °C, a současného azeotropického odnímání vody (stupeň I),

(ΠΙ) a získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi (stupeň 2).

Opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-7V-methyIamin vzorce I lze tímto způsobem vyrobit snadno, bez komplikujícího chránění hydroxylové skupiny, ve značně vysokém výtěžku a s vysokou čistotou jako krystalickou látku ve formě hydrochloridu. Další výhodou z praktického hlediska je skutečnost, že formamid vzorce III je krystalická, a tudíž snadno čistitelná látka.

1. Stupeň: Opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-aminoalkohol vzorce II se nechá reagovat s kyselinou mravenčí v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 1,1 až 1,5 ekvivalentu za varu a za současného odlučování vznikající vody, vhodně např. s použitím Deanovy-Starkovy aparatury. Reakce se provádí v inertním výše vroucím rozpouštědle vhodném pro azeotropické odstraňování vody, jako je např. toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichíorethan, dichlorethan, benzen.

2. Stupeň: Formamid III získaný ve stupni jedna se rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, a potom se redukuje boranem. Přitom se boran používá buď ve stabilizované formě komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem nebo ATV-dimethy [anilinem, nebo se výhodně generuje in-situ z BF₃.Et₂O a borohydridu alkalického kovu, výhodně NaBH₄. Tento postup se provádí tak, že se k roztoku formamidu vzorce III přidá borohydrid, např. NaBH₄ v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty. Následně se přikape BF₃.Et₂O v množství 1 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu. Redukce se provádí v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C teplota varu směsi. Po dokončení reakce se produkt vzorce l izoluje výhodně ve formě krystalické soli s kyselinami, jako např. hydrochloridu.

Postup je možno se stejnou efektivitou aplikovat na racemický primární amin vzorce II, a získat tak, přes intermediální racemický formamid vzorce III, racemický amin vzorce I, který se v případě potřeby může opticky štěpit známými postupy.

-3CZ 301920 B6

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, způsob provedení podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

9,34 g (5)-4-amino-3(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce II a 4,45 ml 85% kyseliny mravenčí (1,3 ekvivalentu) se refluxuje v toluenu s použitím azeotropického nástavce. Po dvou hodinách se reakce ukončí nalitím do 50 ml nasyceného roztoku Na₂CO₃. Vrstvy se oddělí, vodná se extrahuje 70 ml ethylacetátu, spojené organické podíly se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku NaCI, vysuší se nad MgSO₄ a odpaří do sucha. K získanému oleji se přilije asi 130 ml diethyletheru. Za důkladného míchání vypadávají z roztoku bílé krystaly formamidu vzorce III. Jejich odsátím a promytím diethyletherem se získá 8,11 g produktu (78%) s HPLC čistotou > 97%, t.t.: 79 až 80 °C; 'H-NMR (250 MHz; CDCb): 8,05 (s, IH); 7,40 (d, IH, 7=10,0); 7,30 (d, IH, 7=2,5); 7,04 (dd, IH, 7=10,0; 7=2,5); 6,01 (bs, IH), 3,74-3,51 (m, 2H); 3,51-3,26 (m, 2H); 3,08-2,93 (m, IH); 2,63 (bs, IH); 2,00-1,87 (m, IH); 1,83-1,70 (m, IH); ¹³C-NMR (250 MHz, CDCb): 161,4; 142,5; 132,8; 131,0; 130,9; 129,8; 127,2; 59,9; 43,1; 41,6; 36,0.

Příklad 2:

8,04 g formamidu vzorce III se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá NaBPLt (3 ekvivalenty) a suspenze se ochladí na cca 15 °C. Do vzniklé suspenze se pomalu přikape BF₃.Et₂O (2,8 ekvivalentu). Teplota se zvýší k refluxu a směs se míchá 1 h. Poté se reakční směs opět zchladí na 15 °C a pomalu se přikape MeOH (15 ml) a 30 min se míchá za laboratorní teploty. Následně se přikape 18% vodná kyselina chlorovodíková a celá směs se míchá 2 h. Vyloučený anorganický podíl se odfiltruje, filtrát se alkalizuje roztokem NaOH a extrahuje 3x150 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou a solankou a suší nad MgSO₄. Odpařením se získá 8,9 g (116%) surové báze methylaminu. Ta se rozpustí v acetonu a do pH ~ 1 se přikape ether nasycený plynným chlorovodíkem, přičemž se roztok samovolně zahřeje. Pri chladnutí začnou z roztoku vypadávat bílé krystaly. Odsátím se získá 6,7 g (77 %) hydrochloridu methylaminu vzorce I s HPLC čistotou > 99,0 %. t.t,: 127,5 až 129 °C. ¹ Η-NMR (250MHz; CDCb): 7,36 (d, IH, 7-8,2); 7,26 (d, IH,7=2,1); 7,02 (dd, IH,7=8,2;7=2,1); 3,71-3,63 (m, IH); 3,57-3,47 (m, 1H); 3,1 (bs, IH); 2,85-2,70 (m, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,97-1,81 (m, 2H); ^,3C-NMR (250 MHz, CDCb): 145,0; 132,5; 130,5; 130,3; 129,17; 126,62; 60,9; 57,7; 44,3; 39,2; 36,0.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (S)-enantiomeru 4—methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce 1 (1),

-4CZ 301920 B6 vyznačující se tím, žesevl. stupni opticky čistý nebo opticky obohacený (S)-4amino-3~(3,4-dÍchlorfenyl)butanol vzorce II, nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním rozpouštědle, s teplotou varu vyšší než 60 °C, za varu a za současného azeotropického odnímání vody a ve 2. stupni získaný formamid vzorce III (ΠΙ) se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žesevl. stupni kyselina

15 mravenčí použije v množství 1,0 až 4,0 ekvivalenty vzhledem k látce II.
3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žesevl. stupni použije kyselina mravenčí v množství 1,1 až 1,5 ekvivalentu vzhledem k látce II.

20
4. Způsob výroby podle nároků taž3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle zvoleném zrady: toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichlorethan, dichlorethan, benzen.
5. Způsob výroby podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni

25 k redukci použije boran stabilizovaný tvorbou komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem, XjV-dimethylanilinem.
6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni k redukci použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu

30 sodného, v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty vzhledem k látce III, s fluoridem borítým, výhodně v komplexu s diethyletherem, v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu vzhledem k látce III.
7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni k redukci

35 použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu sodného, s fluoridem boritým připravený in-situ.
8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni redukce provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z řady: tetrahydro-5CZ 301920 B6 furan, diethylether nebo dioxan v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C až teplota varu směsí.
9. Opticky čistý nebo opticky obohacený (Sý-formamid vzorce 111