Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
CZ301920B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Kaminská@Katerina Hájícek@Josef
Worldwide applications
2009
CZ
Application CZ20090385A events
2009-06-16
2009-06-16
2010-07-28
2010-07-28
Description
translated from
Způsob výroby (5)-4-methylainino-3-(3,4-<lichlorfenyl)butaii-l-olu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4methylamino-3-(3,4-dichlorofenyl)butanolu vzorce l
(I).
H)
Dosavadní stav techniky
Při výrobě antidepresiva Saredutantu, chemicky (5)-V-[4-(4-Acetylamino-4-fenylpiperid~l15 yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-/V-methylbenzamidu, se jako jeden z klíčových intermediátů uplatňuje 4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanol (dále jen aminoalkohol). Využívá se, v racemické nebo enantiomemě čisté (5)-formě, téměř ve všech patentovaných postupech. Primární aminoskupinu je nutné převést na skupinu /V-methylbenzamidovou.
V základním patentu US 5 236 921 se ;V-methylace provádí převedením aminoalkoholu na příslušný karbamát reakcí s ethylchloroformiátem a jeho následnou redukcí L1AIH4 v refluxujícím THF.
Postup podle patentu EP 698 601 vychází také ze 4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu. Kroku jV-methylace předchází ;V-benzoylace a chránění hydroxylové skupiny tetrahydropy raný lovou skupinou. Následně se aminoskupina methyluje dimethyIsulfátem a nakonec se odstraní chránící skupina z hydroxylové funkce.
Další z metod mono JV-methylace aminoalkoholu byla publikována v Bioorg. Med. Chem Letters
1993, 13, 2 211. Je založena na reduktivní aminaci paraformaldehydem v přítomnosti boranu jako redukčního činidla.
Každá z výše uvedených metod má specifické nevýhody. Redukce L1AIH4 způsobuje parciální hydrogenolýzu atomů chloru z aromatického jádra. Takto vzniklé dechlorované nečistoty lze z produktu jen těžko odstranit a objevují se i ve finálním produktu - Saredutantu. Komplikacemi druhé z metod je jednak zdlouhavé zavádění a opětovné odstranění chránící THP skupiny, které tak postup prodlužuje o dva kroky, a jednak technologicky hůř zvládnutelné používání toxického dimethyl-sulfátu jako methylačního Činidla. U metody reduktivní aminace nebyly popsány výtěžky a způsob čištění produktu. Lze však z analogie předpokládat, že methy láce není selek40 tivní a dochází i k methy láci do vyššího stupně. Odstranění takto vzniklých vedlejších produktů z reakčních směsí může vyžadovat i nákladné chromatografické čištění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce í
- 1 CZ 301920 B6
(I), který spočívá v jV-formylaci opticky čistého nebo opticky obohaceného (Ó)-4—amino-3—(3,4dich!orfenyl)butanolu vzorce II,
(Π) působením kyseliny mravenčí, a následující redukci získaného formám idu vzorce III
(ni) pomocí boranu.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález je založen na netriviálním zjištění, že k N- formy láci primárního aminu vzorce II je možno vysoce efektivně provádět technologicky jednoduše proveditelným zahříváním s mravenčí kyselinou za odnímání vznikající vody.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-enantiomer 4-methylamino-3-(3,4dichlorfenyl)butanolu vzorce I
(I)
-2CZ 301920 B6 je možno efektivně vyrábět tak, že se opticky čistý nebo opticky obohacený (S)-4-amino-3(3,4-dichlorfenyl)butanol vzorce II,
(Π) nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním výše vroucím rozpouštědle za varu, přičemž bod varu rozpouštědla je vyšší než 60 °C, a současného azeotropického odnímání vody (stupeň I),
(ΠΙ) a získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi (stupeň 2).
Opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-7V-methyIamin vzorce I lze tímto způsobem vyrobit snadno, bez komplikujícího chránění hydroxylové skupiny, ve značně vysokém výtěžku a s vysokou čistotou jako krystalickou látku ve formě hydrochloridu. Další výhodou z praktického hlediska je skutečnost, že formamid vzorce III je krystalická, a tudíž snadno čistitelná látka.
1. Stupeň: Opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-aminoalkohol vzorce II se nechá reagovat s kyselinou mravenčí v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 1,1 až 1,5 ekvivalentu za varu a za současného odlučování vznikající vody, vhodně např. s použitím Deanovy-Starkovy aparatury. Reakce se provádí v inertním výše vroucím rozpouštědle vhodném pro azeotropické odstraňování vody, jako je např. toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichíorethan, dichlorethan, benzen.
2. Stupeň: Formamid III získaný ve stupni jedna se rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, a potom se redukuje boranem. Přitom se boran používá buď ve stabilizované formě komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem nebo ATV-dimethy [anilinem, nebo se výhodně generuje in-situ z BF3.Et2O a borohydridu alkalického kovu, výhodně NaBH4. Tento postup se provádí tak, že se k roztoku formamidu vzorce III přidá borohydrid, např. NaBH4 v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty. Následně se přikape BF3.Et2O v množství 1 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu. Redukce se provádí v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C teplota varu směsi. Po dokončení reakce se produkt vzorce l izoluje výhodně ve formě krystalické soli s kyselinami, jako např. hydrochloridu.
Postup je možno se stejnou efektivitou aplikovat na racemický primární amin vzorce II, a získat tak, přes intermediální racemický formamid vzorce III, racemický amin vzorce I, který se v případě potřeby může opticky štěpit známými postupy.
-3CZ 301920 B6
Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, způsob provedení podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
9,34 g (5)-4-amino-3(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce II a 4,45 ml 85% kyseliny mravenčí (1,3 ekvivalentu) se refluxuje v toluenu s použitím azeotropického nástavce. Po dvou hodinách se reakce ukončí nalitím do 50 ml nasyceného roztoku Na2CO3. Vrstvy se oddělí, vodná se extrahuje 70 ml ethylacetátu, spojené organické podíly se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku NaCI, vysuší se nad MgSO4 a odpaří do sucha. K získanému oleji se přilije asi 130 ml diethyletheru. Za důkladného míchání vypadávají z roztoku bílé krystaly formamidu vzorce III. Jejich odsátím a promytím diethyletherem se získá 8,11 g produktu (78%) s HPLC čistotou > 97%, t.t.: 79 až 80 °C; 'H-NMR (250 MHz; CDCb): 8,05 (s, IH); 7,40 (d, IH, 7=10,0); 7,30 (d, IH, 7=2,5); 7,04 (dd, IH, 7=10,0; 7=2,5); 6,01 (bs, IH), 3,74-3,51 (m, 2H); 3,51-3,26 (m, 2H); 3,08-2,93 (m, IH); 2,63 (bs, IH); 2,00-1,87 (m, IH); 1,83-1,70 (m, IH); 13C-NMR (250 MHz, CDCb): 161,4; 142,5; 132,8; 131,0; 130,9; 129,8; 127,2; 59,9; 43,1; 41,6; 36,0.
Příklad 2:
8,04 g formamidu vzorce III se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá NaBPLt (3 ekvivalenty) a suspenze se ochladí na cca 15 °C. Do vzniklé suspenze se pomalu přikape BF3.Et2O (2,8 ekvivalentu). Teplota se zvýší k refluxu a směs se míchá 1 h. Poté se reakční směs opět zchladí na 15 °C a pomalu se přikape MeOH (15 ml) a 30 min se míchá za laboratorní teploty. Následně se přikape 18% vodná kyselina chlorovodíková a celá směs se míchá 2 h. Vyloučený anorganický podíl se odfiltruje, filtrát se alkalizuje roztokem NaOH a extrahuje 3x150 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou a solankou a suší nad MgSO4. Odpařením se získá 8,9 g (116%) surové báze methylaminu. Ta se rozpustí v acetonu a do pH ~ 1 se přikape ether nasycený plynným chlorovodíkem, přičemž se roztok samovolně zahřeje. Pri chladnutí začnou z roztoku vypadávat bílé krystaly. Odsátím se získá 6,7 g (77 %) hydrochloridu methylaminu vzorce I s HPLC čistotou > 99,0 %. t.t,: 127,5 až 129 °C. 1 Η-NMR (250MHz; CDCb): 7,36 (d, IH, 7-8,2); 7,26 (d, IH,7=2,1); 7,02 (dd, IH,7=8,2;7=2,1); 3,71-3,63 (m, IH); 3,57-3,47 (m, 1H); 3,1 (bs, IH); 2,85-2,70 (m, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,97-1,81 (m, 2H); ,3C-NMR (250 MHz, CDCb): 145,0; 132,5; 130,5; 130,3; 129,17; 126,62; 60,9; 57,7; 44,3; 39,2; 36,0.
Claims (9)
Hide Dependent
translated from
Claims (9)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (S)-enantiomeru 4—methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce 1 (1),-4CZ 301920 B6 vyznačující se tím, žesevl. stupni opticky čistý nebo opticky obohacený (S)-4amino-3~(3,4-dÍchlorfenyl)butanol vzorce II, nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním rozpouštědle, s teplotou varu vyšší než 60 °C, za varu a za současného azeotropického odnímání vody a ve 2. stupni získaný formamid vzorce III (ΠΙ) se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žesevl. stupni kyselina15 mravenčí použije v množství 1,0 až 4,0 ekvivalenty vzhledem k látce II.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žesevl. stupni použije kyselina mravenčí v množství 1,1 až 1,5 ekvivalentu vzhledem k látce II.20
- 4. Způsob výroby podle nároků taž3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle zvoleném zrady: toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichlorethan, dichlorethan, benzen.
- 5. Způsob výroby podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni25 k redukci použije boran stabilizovaný tvorbou komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem, XjV-dimethylanilinem.
- 6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni k redukci použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu30 sodného, v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty vzhledem k látce III, s fluoridem borítým, výhodně v komplexu s diethyletherem, v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu vzhledem k látce III.
- 7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni k redukci35 použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu sodného, s fluoridem boritým připravený in-situ.
- 8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni redukce provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z řady: tetrahydro-5CZ 301920 B6 furan, diethylether nebo dioxan v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C až teplota varu směsí.
- 9. Opticky čistý nebo opticky obohacený (Sý-formamid vzorce 111