CZ301920B6 - Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu - Google Patents
Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301920B6 CZ301920B6 CZ20090385A CZ2009385A CZ301920B6 CZ 301920 B6 CZ301920 B6 CZ 301920B6 CZ 20090385 A CZ20090385 A CZ 20090385A CZ 2009385 A CZ2009385 A CZ 2009385A CZ 301920 B6 CZ301920 B6 CZ 301920B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- equivalents
- dichlorophenyl
- optically
- butanol
- borane
- Prior art date
Links
- TXNNHWQFMLDTLO-SECBINFHSA-N (3s)-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CNC[C@@H](CCO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXNNHWQFMLDTLO-SECBINFHSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- LGIGCDLFWQIHLQ-MRVPVSSYSA-N (3s)-4-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](CN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LGIGCDLFWQIHLQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXNNHWQFMLDTLO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CNCC(CCO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXNNHWQFMLDTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LGIGCDLFWQIHLQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCC(CN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LGIGCDLFWQIHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical group CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby opticky cistého nebo opticky obohaceného (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce I, pricemž se v 1. stupni opticky cistý nebo opticky obohacený (S)-4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanol vzorce II, nechá reagovat s kyselinou mravencí v inertním rozpouštedle, s teplotou varu vyšší než 60 .degree.C, za varu a za soucasného azeotropického odnímání vody a ve 2. stupni získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštedle. Opticky cistý nebo opticky obohacený formamid vzorce III.
Description
Způsob výroby (5)-4-methylainino-3-(3,4-<lichlorfenyl)butaii-l-olu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4methylamino-3-(3,4-dichlorofenyl)butanolu vzorce l
(I).
H)
Dosavadní stav techniky
Při výrobě antidepresiva Saredutantu, chemicky (5)-V-[4-(4-Acetylamino-4-fenylpiperid~l15 yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-/V-methylbenzamidu, se jako jeden z klíčových intermediátů uplatňuje 4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanol (dále jen aminoalkohol). Využívá se, v racemické nebo enantiomemě čisté (5)-formě, téměř ve všech patentovaných postupech. Primární aminoskupinu je nutné převést na skupinu /V-methylbenzamidovou.
V základním patentu US 5 236 921 se ;V-methylace provádí převedením aminoalkoholu na příslušný karbamát reakcí s ethylchloroformiátem a jeho následnou redukcí L1AIH4 v refluxujícím THF.
Postup podle patentu EP 698 601 vychází také ze 4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu. Kroku jV-methylace předchází ;V-benzoylace a chránění hydroxylové skupiny tetrahydropy raný lovou skupinou. Následně se aminoskupina methyluje dimethyIsulfátem a nakonec se odstraní chránící skupina z hydroxylové funkce.
Další z metod mono JV-methylace aminoalkoholu byla publikována v Bioorg. Med. Chem Letters
1993, 13, 2 211. Je založena na reduktivní aminaci paraformaldehydem v přítomnosti boranu jako redukčního činidla.
Každá z výše uvedených metod má specifické nevýhody. Redukce L1AIH4 způsobuje parciální hydrogenolýzu atomů chloru z aromatického jádra. Takto vzniklé dechlorované nečistoty lze z produktu jen těžko odstranit a objevují se i ve finálním produktu - Saredutantu. Komplikacemi druhé z metod je jednak zdlouhavé zavádění a opětovné odstranění chránící THP skupiny, které tak postup prodlužuje o dva kroky, a jednak technologicky hůř zvládnutelné používání toxického dimethyl-sulfátu jako methylačního Činidla. U metody reduktivní aminace nebyly popsány výtěžky a způsob čištění produktu. Lze však z analogie předpokládat, že methy láce není selek40 tivní a dochází i k methy láci do vyššího stupně. Odstranění takto vzniklých vedlejších produktů z reakčních směsí může vyžadovat i nákladné chromatografické čištění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce í
- 1 CZ 301920 B6
(I), který spočívá v jV-formylaci opticky čistého nebo opticky obohaceného (Ó)-4—amino-3—(3,4dich!orfenyl)butanolu vzorce II,
(Π) působením kyseliny mravenčí, a následující redukci získaného formám idu vzorce III
(ni) pomocí boranu.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález je založen na netriviálním zjištění, že k N- formy láci primárního aminu vzorce II je možno vysoce efektivně provádět technologicky jednoduše proveditelným zahříváním s mravenčí kyselinou za odnímání vznikající vody.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-enantiomer 4-methylamino-3-(3,4dichlorfenyl)butanolu vzorce I
(I)
-2CZ 301920 B6 je možno efektivně vyrábět tak, že se opticky čistý nebo opticky obohacený (S)-4-amino-3(3,4-dichlorfenyl)butanol vzorce II,
(Π) nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním výše vroucím rozpouštědle za varu, přičemž bod varu rozpouštědla je vyšší než 60 °C, a současného azeotropického odnímání vody (stupeň I),
(ΠΙ) a získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi (stupeň 2).
Opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-7V-methyIamin vzorce I lze tímto způsobem vyrobit snadno, bez komplikujícího chránění hydroxylové skupiny, ve značně vysokém výtěžku a s vysokou čistotou jako krystalickou látku ve formě hydrochloridu. Další výhodou z praktického hlediska je skutečnost, že formamid vzorce III je krystalická, a tudíž snadno čistitelná látka.
1. Stupeň: Opticky čistý nebo opticky obohacený (5)-aminoalkohol vzorce II se nechá reagovat s kyselinou mravenčí v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 1,1 až 1,5 ekvivalentu za varu a za současného odlučování vznikající vody, vhodně např. s použitím Deanovy-Starkovy aparatury. Reakce se provádí v inertním výše vroucím rozpouštědle vhodném pro azeotropické odstraňování vody, jako je např. toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichíorethan, dichlorethan, benzen.
2. Stupeň: Formamid III získaný ve stupni jedna se rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, a potom se redukuje boranem. Přitom se boran používá buď ve stabilizované formě komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem nebo ATV-dimethy [anilinem, nebo se výhodně generuje in-situ z BF3.Et2O a borohydridu alkalického kovu, výhodně NaBH4. Tento postup se provádí tak, že se k roztoku formamidu vzorce III přidá borohydrid, např. NaBH4 v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty. Následně se přikape BF3.Et2O v množství 1 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu. Redukce se provádí v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C teplota varu směsi. Po dokončení reakce se produkt vzorce l izoluje výhodně ve formě krystalické soli s kyselinami, jako např. hydrochloridu.
Postup je možno se stejnou efektivitou aplikovat na racemický primární amin vzorce II, a získat tak, přes intermediální racemický formamid vzorce III, racemický amin vzorce I, který se v případě potřeby může opticky štěpit známými postupy.
-3CZ 301920 B6
Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, způsob provedení podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
9,34 g (5)-4-amino-3(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce II a 4,45 ml 85% kyseliny mravenčí (1,3 ekvivalentu) se refluxuje v toluenu s použitím azeotropického nástavce. Po dvou hodinách se reakce ukončí nalitím do 50 ml nasyceného roztoku Na2CO3. Vrstvy se oddělí, vodná se extrahuje 70 ml ethylacetátu, spojené organické podíly se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku NaCI, vysuší se nad MgSO4 a odpaří do sucha. K získanému oleji se přilije asi 130 ml diethyletheru. Za důkladného míchání vypadávají z roztoku bílé krystaly formamidu vzorce III. Jejich odsátím a promytím diethyletherem se získá 8,11 g produktu (78%) s HPLC čistotou > 97%, t.t.: 79 až 80 °C; 'H-NMR (250 MHz; CDCb): 8,05 (s, IH); 7,40 (d, IH, 7=10,0); 7,30 (d, IH, 7=2,5); 7,04 (dd, IH, 7=10,0; 7=2,5); 6,01 (bs, IH), 3,74-3,51 (m, 2H); 3,51-3,26 (m, 2H); 3,08-2,93 (m, IH); 2,63 (bs, IH); 2,00-1,87 (m, IH); 1,83-1,70 (m, IH); 13C-NMR (250 MHz, CDCb): 161,4; 142,5; 132,8; 131,0; 130,9; 129,8; 127,2; 59,9; 43,1; 41,6; 36,0.
Příklad 2:
8,04 g formamidu vzorce III se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá NaBPLt (3 ekvivalenty) a suspenze se ochladí na cca 15 °C. Do vzniklé suspenze se pomalu přikape BF3.Et2O (2,8 ekvivalentu). Teplota se zvýší k refluxu a směs se míchá 1 h. Poté se reakční směs opět zchladí na 15 °C a pomalu se přikape MeOH (15 ml) a 30 min se míchá za laboratorní teploty. Následně se přikape 18% vodná kyselina chlorovodíková a celá směs se míchá 2 h. Vyloučený anorganický podíl se odfiltruje, filtrát se alkalizuje roztokem NaOH a extrahuje 3x150 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou a solankou a suší nad MgSO4. Odpařením se získá 8,9 g (116%) surové báze methylaminu. Ta se rozpustí v acetonu a do pH ~ 1 se přikape ether nasycený plynným chlorovodíkem, přičemž se roztok samovolně zahřeje. Pri chladnutí začnou z roztoku vypadávat bílé krystaly. Odsátím se získá 6,7 g (77 %) hydrochloridu methylaminu vzorce I s HPLC čistotou > 99,0 %. t.t,: 127,5 až 129 °C. 1 Η-NMR (250MHz; CDCb): 7,36 (d, IH, 7-8,2); 7,26 (d, IH,7=2,1); 7,02 (dd, IH,7=8,2;7=2,1); 3,71-3,63 (m, IH); 3,57-3,47 (m, 1H); 3,1 (bs, IH); 2,85-2,70 (m, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,97-1,81 (m, 2H); ,3C-NMR (250 MHz, CDCb): 145,0; 132,5; 130,5; 130,3; 129,17; 126,62; 60,9; 57,7; 44,3; 39,2; 36,0.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (S)-enantiomeru 4—methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce 1 (1),-4CZ 301920 B6 vyznačující se tím, žesevl. stupni opticky čistý nebo opticky obohacený (S)-4amino-3~(3,4-dÍchlorfenyl)butanol vzorce II, nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním rozpouštědle, s teplotou varu vyšší než 60 °C, za varu a za současného azeotropického odnímání vody a ve 2. stupni získaný formamid vzorce III (ΠΙ) se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žesevl. stupni kyselina15 mravenčí použije v množství 1,0 až 4,0 ekvivalenty vzhledem k látce II.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žesevl. stupni použije kyselina mravenčí v množství 1,1 až 1,5 ekvivalentu vzhledem k látce II.20
- 4. Způsob výroby podle nároků taž3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle zvoleném zrady: toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichlorethan, dichlorethan, benzen.
- 5. Způsob výroby podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni25 k redukci použije boran stabilizovaný tvorbou komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem, XjV-dimethylanilinem.
- 6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni k redukci použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu30 sodného, v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty vzhledem k látce III, s fluoridem borítým, výhodně v komplexu s diethyletherem, v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu vzhledem k látce III.
- 7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni k redukci35 použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu sodného, s fluoridem boritým připravený in-situ.
- 8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se ve 2. stupni redukce provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z řady: tetrahydro-5CZ 301920 B6 furan, diethylether nebo dioxan v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C až teplota varu směsí.
- 9. Opticky čistý nebo opticky obohacený (Sý-formamid vzorce 111
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090385A CZ301920B6 (cs) | 2009-06-16 | 2009-06-16 | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090385A CZ301920B6 (cs) | 2009-06-16 | 2009-06-16 | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009385A3 CZ2009385A3 (cs) | 2010-07-28 |
| CZ301920B6 true CZ301920B6 (cs) | 2010-07-28 |
Family
ID=42352488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090385A CZ301920B6 (cs) | 2009-06-16 | 2009-06-16 | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ301920B6 (cs) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994617A (en) * | 1986-01-30 | 1991-02-19 | Jouveinal S.A. | Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics |
| US5236921A (en) * | 1990-09-05 | 1993-08-17 | Sanofi | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2090785A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-04 | Xavier Emonds-Alt | Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| EP0612716A1 (fr) * | 1993-02-26 | 1994-08-31 | Sanofi | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur |
| US20050124806A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-09 | Wyeth | Process for preparation of substituted amino alcohols |
-
2009
- 2009-06-16 CZ CZ20090385A patent/CZ301920B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994617A (en) * | 1986-01-30 | 1991-02-19 | Jouveinal S.A. | Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics |
| US5236921A (en) * | 1990-09-05 | 1993-08-17 | Sanofi | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2090785A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-04 | Xavier Emonds-Alt | Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| EP0612716A1 (fr) * | 1993-02-26 | 1994-08-31 | Sanofi | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur |
| US20050124806A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-09 | Wyeth | Process for preparation of substituted amino alcohols |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2009385A3 (cs) | 2010-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023002679A (ja) | チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤およびそれに関わる中間体 | |
| US20090149659A1 (en) | 1-alkyl-3-aminoindazoles | |
| US20240287051A1 (en) | Process for preparing an erk inhibitor | |
| CN113548971A (zh) | 一种亚精胺的合成工艺及其中间体 | |
| TWI491607B (zh) | ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法 | |
| KR20100118747A (ko) | 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 | |
| CN110668951B (zh) | 一种盐酸司来吉兰的合成工艺 | |
| JP2012526802A (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| AU2023203254B2 (en) | Methods for producing (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol | |
| CZ301920B6 (cs) | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu | |
| CN115417816B (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| JP2015526507A (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
| TW500721B (en) | Process for the preparation of 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydor-2H-1-benzopyran-5-carboxamide | |
| CN110655466B (zh) | 盐酸苄非他明的制备方法 | |
| WO2008065177A1 (fr) | Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| EP1783120B1 (en) | Method of obtaining 2-amino-6-alkyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles | |
| JP4356111B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 | |
| HUP0401921A2 (hu) | Közbenső termékek mirtazapin előállítására és az előállításukra szolgáló eljárások | |
| JP2009535398A (ja) | トルテロジンまたはその塩の製造方法、及び製造用中間体 | |
| EP1044960B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| US6307103B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| TW202222761A (zh) | 用於合成鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的中間體的製造方法 | |
| WO2009144263A2 (en) | PROCESS FOR OBTAINING 4-HYDROXY-6-METHYL-5, 6-DIHYDRO-4H-THIENO [2,3-b] THIOPYRAN-7, 7-DIOXIDE AND ITS ENANTIOMERS, AND APPLICATIONS THEREOF | |
| CZ282398B6 (cs) | Způsob výroby 1-R1-3-R2-tricyklo(3,3,1,1,3,7)decyl-5-aminu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120616 |