JP2009507783A - 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、光学的に純粋なキラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体の効果的な製造方法に関する。より詳しくは、本発明は出発物質である４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルに適当な保護基を導入する工程を含む、キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体の効果的な製造方法に関する。出発物質にヒドロキシ−保護基を導入することにより、副生成物の精製を効果的に抑制し、出発物質のニトリル基の還元及びインサイチュ分子内環化を効率的に進行させる。これにより、３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体が高収率かつ高純度で製造される。
Description
技術分野
本発明は、化学的及び光学的に高純度のキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は出発物質である３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルに効果的な保護基を導入することで、水素化を通じたニトリル基の還元反応及び環化反応時の副反応物の生成を効果的に抑制して、キラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体を効果的に製造する方法に関するものである。
本発明は、化学的及び光学的に高純度のキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は出発物質である３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルに効果的な保護基を導入することで、水素化を通じたニトリル基の還元反応及び環化反応時の副反応物の生成を効果的に抑制して、キラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体を効果的に製造する方法に関するものである。
背景技術
キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体は、抗生物質、鎮痛剤、血栓溶解剤、抗精神剤などの多様なキラル医薬品の重要な中間体である。３−ヒドロキシピロリジンあるいはその誘導体から誘導された多様な医薬品がすでに市販されており、また多くの医薬品が臨床試験中であることが報告されている。したがって、キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体に対する需要はさらに増加することが予想される。ゆえに、キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体を安価に効果的に製造する方法に関する研究は、医薬品産業分野において重要である。
キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体は、抗生物質、鎮痛剤、血栓溶解剤、抗精神剤などの多様なキラル医薬品の重要な中間体である。３−ヒドロキシピロリジンあるいはその誘導体から誘導された多様な医薬品がすでに市販されており、また多くの医薬品が臨床試験中であることが報告されている。したがって、キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体に対する需要はさらに増加することが予想される。ゆえに、キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体を安価に効果的に製造する方法に関する研究は、医薬品産業分野において重要である。
キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体の従来の製造方法を下記に示す。
まず、天然のキラル資源から化学的修飾を通じて、キラル３−ヒドロキシピロリジンを製造する技術が報告されている。たとえば、天然のリンゴ酸を出発物質として、ベンジルアミンと縮合反応し、続いて、強力な還元剤を使用して還元反応を行うことによって、キラルＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造する技術が報告されている［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３年，第１３巻，１１７頁；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８５年，第１５巻，５８７頁］。また、グルタミン酸を出発物質として、公知の製造方法［米国特許第３８２３１８７号明細書］によって、キラル４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸に変換し、次に、ヒドロキシ保護反応及び続く分子内環化反応を行うことによって、保護された３−ヒドロキシピロリジノンを得た後、これを強力な還元剤を用いて還元することによって、目的のキラルＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造する技術が報告されている［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６年，第１６巻，１８１５頁］。
キラル３−ヒドロキシピロリジンを効率的に製造するためには、反応物中のアミド基の還元を円滑に行わなくてはならない。しかしながら、上記の技術は、安価な天然物からキラル３−ヒドロキシピロリジン及び誘導体を製造することができるという長所はあるが、これらの技術はアミド基を還元するために、強力な還元剤である水素化リチウムアルミニウムまたは非常に高価なジボランを使用しなければならないことから、工業的な利用には適していない。
キラル資源を用いた他の製造方法としては、キラル４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸を２−シクロヘキセン−１−オン及びシクロヘキサノールを組み合わせて処理して、脱炭酸を行うことによりキラル３−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造する方法が報告されている［国際公開第９１／０９０１３号パンフレット；米国特許第５２３３０５３号明細書；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８６年，８９３頁］。しかしながら、この製造方法は複雑であり、収率も低いので工業的スケールでの生産には適していない。
キラル資源を用いた有機合成に代えて、酵素や微生物を用いた非対称合成によるキラル３−ヒドロキシピロリジンの製造方法も報告されている。
すなわち、ラセミ体のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンから酵素または微生物を用いて、一方の異性体を立体選択的にエステル化することによって、光学活性なキラルＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造する方法が報告されている［特公平６−２１１７８２号公報；特公平６−１４１８７６号公報；特公平４−１３１０９３号公報］。また、酵素または微生物を用いて、Ｎが置換されたラセミ体の３−アシルオキシピロリジンのいずれか一方の異性体を立体選択的に加水分解することによって、Ｎが置換されたキラルな３−ヒドロキシピロリジンを製造する方法も報告されている［国際公開第９５／０３４２１号パンフレット；特公平７−１１６１３８号公報；特公平１−１４１６００号公報；ＢｕｌｌＣｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，１９９６年，第６９巻，２０７頁］。しかしながら、生体触媒を用いたキラル分割は、酵素の回収ならびに目的物の分離及び精製が困難であるという問題点を有していた。また、収率が低いという問題点もあった。これらの理由から、工業的な製造には適していない。
生体触媒に代えて、多様な化学分割試薬存在下で、ラセミ体のＮが置換された３−ヒドロキシピロリジンを分割することによって、キラルなＮが置換された３−ヒドロキシピロリジンを製造する方法も報告されている［特公昭６１−６３６５２号公報；特公平６−７３０００号公報］。しかしながら、これらの方法は、化学収率の低さと光学純度の低さのため、工業的な利用には適していない。
キラル３−ヒドロキシピロリジンを製造する従来の化学合成の一つとして、前駆体であるキラル１，２，４−トリブタントリオールまたはその誘導体からＮが置換された３−ヒドロキシピロリジンを製造する方法が報告されている。該方法は、キラル４−ハロ−３−ヒドロキシブチレートを還元して、４−ハロ−３−ヒドロキシブタノールを調製し、４−ハロ−３−ヒドロキシブタノールの１級アルコール基を選択的に脱離基に変換した後、これをベンジルアミンと反応させることで、キラルＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを得る［欧州特許第４５２１４３号明細書；米国特許第５１４４０４２号明細書］。
上記製造方法は、４−ハロ−３−ヒドロキシブタノールの１級アルコール基のみを選択的に脱離基に転換させることが容易ではないという問題点があった。また、該製造方法では、アジリジン化合物、アゼフィジン化合物が副生成物として生成されるので、目的化合物の精製が難しい。したがって、該製造方法は、目的化合物を高純度で製造するのに適していない。
また、キラル１，２，４−トリブタントリオールを臭化水素と反応させて１位と４位のアルコール基のみを選択的にブロモ化して、１，４−ジブロモ−２−ブタノールを製造し、得られた生成物をベンジルアミンと反応させてキラルＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造する技術が知られている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，１９５９年，第１巻，６頁］。しかしながら、この製造方法では、ブロモ化試薬が非常に有毒であり、反応終了後、ブロモ化試薬を効果的に除去することが難しい。また、製造収率が３０％程度またはそれ以下であることから、大量生産には不適当である。
近年、４位がハロゲンもしくは脱離基で置換されたキラル３−ヒドロキシブチロニトリルまたはその誘導体を出発物質とする３−ヒドロキシピロリジンの製造方法が提案された。該方法は、出発物質を金属触媒存在下で水素化する１工程を含む。水素化反応を経て、出発物質のニトリル基の還元及び還元された中間体のインサイチュ分子内環化反応を同時に行う［欧州特許第３４７８１８号明細書；欧州特許第４３１５２１号明細書；欧州特許第２６９２５８号明細書］。該製造方法は、非常に単純な製造工程によって目的とするキラル３−ヒドロキシピロリジンを製造することができるという長所がある。それでもなお、水素下で金属触媒を使用したニトリル基の還元ならびに分子間の求核置換及び縮合によって副生成物が多量に生成されるため、収率が非常に低く、精製工程が難しいという問題点を有していた［Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ．１９８４年，１７３頁］。
上述のように、従来の技術を用いて高い光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物を大量生産するためには、改善しなければならない問題点が１つまたは複数ある。したがって、高い光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物を効果的に製造する方法に対する研究は、医薬品産業分野において重要な課題の一つとなっている。
発明の開示
技術課題
本発明者等は、上述の問題点を解決するための広範な研究の結果、出発物質であるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの還元及びインサイチュ分子内環化中の副反応を効果的に最小化できる化学的合成経路の改良が、前記化学式１で表されるキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物の大量生産を効率的に行うために不可欠であることを見出した。
技術課題
本発明者等は、上述の問題点を解決するための広範な研究の結果、出発物質であるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの還元及びインサイチュ分子内環化中の副反応を効果的に最小化できる化学的合成経路の改良が、前記化学式１で表されるキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物の大量生産を効率的に行うために不可欠であることを見出した。
技術的解決
本明細書の詳細な説明で説明した上記目的等は、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を適切な保護基で保護し、金属触媒存在下、水素雰囲気下で、該ヒドロキシ基が保護された化合物を還元反応することにより達成され、高収率及び高純度でヒドロキシ−保護されたキラル３−ヒドロキシピロリジンを効果的に製造できる。必要によって、Ｎ−誘導体化及び脱保護をさらに行うことができる。
本明細書の詳細な説明で説明した上記目的等は、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を適切な保護基で保護し、金属触媒存在下、水素雰囲気下で、該ヒドロキシ基が保護された化合物を還元反応することにより達成され、高収率及び高純度でヒドロキシ−保護されたキラル３−ヒドロキシピロリジンを効果的に製造できる。必要によって、Ｎ−誘導体化及び脱保護をさらに行うことができる。
本発明の製造方法は、安全な工程であって、光学的に純粋なキラル３−ヒドロキシピロリジンの大量生産に適用できる。
有利な効果
本発明によると、化学式１で表される３−ヒドロキシピロリジン化合物は、以下の反応によって製造される。すなわち、化学式２で表されるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護し、得られた生成物を水素化し、任意にＮ−誘導体化し、脱保護する。キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基の保護により、水素化反応中の副反応を最小化することができ、全体の収率を向上することができる。また、目的化合物が高い光学純度で製造される。さらに、ヒドロキシ基の保護は、ヒドロキシ基の酸素原子による競合的誘導体化を効果的に防止する。キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルから得られる中間体は、特別な精製をすることなしに、粗生成物の状態で、ヒドロキシ基の保護、水素化、任意の選択的誘導体化及び脱保護などの一連の反応に供することができる。これにより、反応工程の単純化及び収率向上がなされる。したがって、本発明の製造方法は、多様なキラル医薬品の重要な中間体である化学式１で表される３−ヒドロキシピロリジン化合物を効果的にかつ工業的規模で生産することを可能とする。
本発明によると、化学式１で表される３−ヒドロキシピロリジン化合物は、以下の反応によって製造される。すなわち、化学式２で表されるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護し、得られた生成物を水素化し、任意にＮ−誘導体化し、脱保護する。キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基の保護により、水素化反応中の副反応を最小化することができ、全体の収率を向上することができる。また、目的化合物が高い光学純度で製造される。さらに、ヒドロキシ基の保護は、ヒドロキシ基の酸素原子による競合的誘導体化を効果的に防止する。キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルから得られる中間体は、特別な精製をすることなしに、粗生成物の状態で、ヒドロキシ基の保護、水素化、任意の選択的誘導体化及び脱保護などの一連の反応に供することができる。これにより、反応工程の単純化及び収率向上がなされる。したがって、本発明の製造方法は、多様なキラル医薬品の重要な中間体である化学式１で表される３−ヒドロキシピロリジン化合物を効果的にかつ工業的規模で生産することを可能とする。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、キラル３−ヒドロキシピロリジン化合物の効率的な製造方法に関する。本発明によると、該製造方法は、（ａ）ヒドロキシ−保護基を用いてキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護する工程、（ｂ）得られたヒドロキシ−保護された化合物を水素化反応に供して、対応するヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩を得る工程、及び（ｃ）必要によって、ヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を脱保護し、またはヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を、求核攻撃を受けやすい基質と反応させて、Ｎ−誘導体化し、続いてＮ−誘導体化ピロリジンを脱保護する工程を含む。本発明の製造方法は、下記のスキーム１に要約される。
本発明は、キラル３−ヒドロキシピロリジン化合物の効率的な製造方法に関する。本発明によると、該製造方法は、（ａ）ヒドロキシ−保護基を用いてキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護する工程、（ｂ）得られたヒドロキシ−保護された化合物を水素化反応に供して、対応するヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩を得る工程、及び（ｃ）必要によって、ヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を脱保護し、またはヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を、求核攻撃を受けやすい基質と反応させて、Ｎ−誘導体化し、続いてＮ−誘導体化ピロリジンを脱保護する工程を含む。本発明の製造方法は、下記のスキーム１に要約される。
上記スキーム１中、＊はキラル中心を表し、Ｚはヒドロキシ−保護基を表し、Ｒは水素または置換基を表す。
上記スキーム１に示すように、本発明は出発物質として、化学式２を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを用いる。上記出発物質は、キラルなエピクロロヒドリンの求核開環反応によって容易に得られる。さらに詳細な事項は、大韓民国特許登録第４９１８０９号明細書及びその引用文献を参照されたい。具体的には、市販のキラルなエピクロロヒドリンを、クエン酸の存在下で、シアン化ナトリウムと反応させて、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルを効果的に製造することができる。得られたキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルは、ヒドロキシ基の保護；水素化によるニトリル基の還元及びインサイチュ分子内環化；任意に、Ｎ−誘導体化及び／またはヒドロキシ−保護基の脱保護といった一連の反応を通じて、目的とするキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物が高い収率及び高い光学純度で製造される。
ニトリル基の還元は、１級アミンを製造するための効果的な有機合成技術の一つで、産業的に利用可能な工程である［ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅＣｙａｎｏ Ｇｒｏｕｐ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７０年，７章；米国特許第５２３７０８８号明細書；米国特許第５８０１２８６号明細書；米国特許第５７７７１６６号明細書］。これらのニトリル基の効果的な還元は、様々な反応試薬の存在下で行われる。たとえば、主に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような金属ハイドライド、あるいは必要に応じてそれらと添加剤との組み合わせ［Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｒｅｖ．，１９９８年，第２７巻，３９５頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２年，第３３巻，４５３３頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２年，第４８巻，４６２３頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１年，第１巻，３７９頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２年，第１０４巻，６８０１頁］、ナトリウム、リチウムなどの金属［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２年，第３７巻，５０８頁；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４年，第４２巻，４０２頁］などが挙げられる。しかしながら、これらの技術は、還元剤の不安定性及び強い反応性のため、工業的スケールでの生産には適していない。
また、パラジウム、白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒存在下での水素化を通じてニトリル基を還元することによっても、１級アミン化合物を製造することができる。この製造過程では、触媒をろ過し、溶媒を除去することによって、容易に目的物を得ることができるという長所がある。
しかしながら、下記スキーム２に示すように、水素化を通じたニトリル基の還元は、たとえば、反応条件によって１級アミン化合物と中間体であるイミンの分子間縮合が起こり、２級アミンまたは３級アミン等の副生成物が生成するために、収率が低くなる虞がある［Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ．１９８４年，１７３頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６９年，第１０巻，４５５５頁；Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，１９７６年，第５巻，２３頁；Ａｐｐｌｉｅｄ ＣａｔａｌｙｓｔＡ：Ｇｅｎｅｒａｌ，１９９９ 年，第１８２巻，３６５頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１年，第６６巻，２４８０頁］。
本発明者等は、上記化学式２で表されるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの水素化を通じてキラル３−ヒドロキシピロリジンを製造する過程において、上記のスキーム２で示される２級アミンまたは３級アミンなどの大量の副生成物が生成し、これにより製造収率が低下すること、そして、この副反応は、大規模な製造においてはさらに深刻になることを見出した。
その上、化学式２のキラル３−クロロ−２−プロピオニトリルの固有の分子構造によって、水素化中に、さらに別の副生成物が生成されることを確認した。すなわち、化学式２の化合物の水素化中に、中間体化合物Ａが反応の初期段階で生成し、そして、該化合物は分子内環化を経て、エポキシド中間体化合物Ｂが生成される。中間体化合物Ａは、エポキシド化合物Ｂとの分子間反応によって２級アミンまたは３級アミンである副生成物Ｃを生成しうる。また、中間体化合物Ａ及びＢは、化学式１の目的化合物との分子間反応によって、副生成物ＤまたはＥを生成しうる。このような副生成物は、３−ヒドロキシピロリジンの収率を低下させて、目的物である３−ヒドロキシピロリジンの精製を困難なものとする。
結果的に、上記のスキーム２及び３に示すように、化学式２のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルの直接的水素化によると、キラル３−ヒドロキシピロリジンは、多様な副生成物の生成によって、高収率及び高純度で得られない。なおかつ、このような副反応は、大規模生産において深刻であり、この問題を回避するための新たな解決法に対する研究が必要であった。
本発明者等は、広範な研究を通じて、副生成物の生成による生産収率の低下及び困難な精製条件は、主に、（ａ）分子間求核置換反応と、（ｂ）初期段階の中間体の分子内環化と、（ｃ）反応溶媒中に存在する化合物の分子間求核置換に起因することを見出した。
これらの知見から、出発物質のヒドロキシ基を保護することで、好ましくない分子内環化による中間体Ｂの生成を抑制して、それと同時にヒドロキシ−保護基の立体障害を導入することで、分子間求核置換反応よりも、初期段階で生成する１級アミン化合物の分子内環化をより優位にすることで、副反応を抑制できることを確認した。
したがって、本発明によると、まず、出発物質であるキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基をヒドロキシ−保護基によって保護する。上述のように、ヒドロキシ−保護基は、一連の水素化中に分解されないことが重要である。本発明者等は、最初に、アセチルまたはベンゾイルなどのアシル化合物を用いて化学式２のヒドロキシ基を保護した後、水素化を試みた。しかしながら、上記のヒドロキシ−保護基は、高圧力条件下での水素化で脱保護されてしまうので適当ではなかった。さらに、メチル基あるいはテトラヒドロピラン基のようなアルキル基を保護基として化学式２のヒドロキシ基を保護した状態で、水素化及びこれに続く脱保護を行うと、３０％程度の収率となることが分かった。
用いて本発明者等は、シリル基を用いて、化学式２のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護した場合、シリル基は続く水素化において安定しており、副生成物の生成が効果的に抑制され、所望の結果が得られることを確認した。したがって、ヒドロキシ−保護基がシリル基であることが特に好ましい。言い換えれば、化学式２を有するキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルは、まず、シリル化剤と反応することによって、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基がシリル基で保護される。好ましくは、化学式６で表されるシリル基である。
式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は置換基である。好ましくは、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、または（ＣＨ２）Ｌ−Ｒ４（ここで、Ｒ４はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、Ｌは１〜８までの整数である）を表す。
シリル基は、ヒドロキシ−保護基であり、酸性条件以外の様々な化学反応条件下で非常に安定である。また、シリル基の導入及び脱保護も容易に行うことができる［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４年；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９１年］。シリル基を用いたヒドロキシ基の保護は、具体的には、化学式２のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリル化合物を、塩基の存在下で、シリル化剤と反応させることで容易になされる。Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｓｉ−Ｙ（ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、上述の定義と同様であり、Ｙはハロゲン化物またはスルホネートなどの脱離基を表す）で表されるシリル化剤は、化学式２のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルに対して、０．８〜５当量、好ましくは、１．０〜２当量添加される。塩基としては、イミダゾール、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びこれらの塩、第３級アミン及びこれらの水和物を挙げることができ、好ましくはトリアルキルアミンである。トリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンを挙げることができる。上記塩基は、化学式２のキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルに対して、０．８〜１０当量、好ましくは、１．０〜３．０当量添加される。保護反応に用いられる有機溶媒は特に制限されず、当該分野で通常使用される有機溶媒であればいずれのものでも構わない。有機溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、脂肪族または芳香族の炭化水素、ハロゲン化炭化水素及びエーテル類が挙げられる。具体的には、トルエン及びベンゼンなどの芳香族有機溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムなどのハロゲン化アルカン、エチルエーテル、テトラヒドフラン、及びジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。反応温度は、０〜１００℃であることが好ましく、１０〜４０℃であることがより好ましい。シリル化剤の添加によって出発物質が完全に消費された後、通常の後処理を行うことによって、高純度の化学式３の化合物が得られる。得られた化学式３の化合物は、特別な精製（たとえば、分留または再結晶）を行うことなしに、続く水素化に直接供することができる。これは工程の単純化と収率の改善を付随的にもたらす。
他の好ましいヒドロキシ−保護基としては、ベンジル基が挙げられる。ベンジル基は、通常、水素化で脱保護されることが知られている。それにもかかわらず、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ−保護基として導入したベンジル基は、ラネーニッケルを用いた水素化においても安定である。ただし、パラジウム及び白金などの金属触媒下で水素化を行った場合、ベンジル基は水素化中に脱保護され、非常に低い収率を示した。
ヒドロキシ−保護された化学式３の化合物は、水素化に供される。水素化によって、ヒドロキシ−保護された化学式３の化合物は、ニトリル基の還元及びインサイチュ分子内環化される。該水素化は、下記スキーム４に要約される。
上記スキーム４中、＊はキラル中心を表し、Ｚはヒドロキシ−保護基、好ましくはシリル基を表す。
上記スキーム４に示すように、まず、化学式３のヒドロキシ−保護された化合物のニトリル基は、水素化によって還元されて、１級アミン化合物を与える。生じた化学式５で表される中間体は、インサイチュ分子内環化する。結果的に、化学式４で表されるヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩が生成される。ヒドロキシ−保護されたピロリジン（遊離塩基）のその塩酸塩に対する割合は、水素化に用いられた金属触媒の種類及び反応のｐＨによって異なる。しかしながら、どのような場合であっても、０．５〜１当量の塩基を用いて処理することで、遊離塩基のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を得ることができる。水素化は、金属触媒存在下で、水素雰囲気下で進行する。水素化に用いることができる金属触媒は、特に制限されず、当該分野で公知の触媒でありうる。金属触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ラネーコバルト（Ｒａｎｅｙ−Ｃｏ）などが好ましい。ただし、ヒドロキシ−保護基としてベンジル基を使用する場合は、金属触媒はラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）を用いることが好ましい。金属触媒の添加量は、５〜８０質量％、好ましくは５〜２５質量％の量である。水素ガスは１〜５０ｂａｒ、好ましくは２〜１０ｂａｒの圧力で充填される。反応は、２５〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、１〜３０時間、好ましくは２〜５時間撹拌することによって行われる。全ての反応物が消費された後、通常のろ過及び減圧蒸留を経て、化学式４で表されるヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩が得られる。用いられる溶媒は、特に制限されず、当該分野で通常に使用される溶媒でありうる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、脂肪族または芳香族の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、またはアルコールが挙げられる。アルコールの好ましい具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール及びｔ−ブタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコールが挙げられる。
得られた化学式４の化合物は、特別な精製（たとえば、分留または再結晶）なしに、粗生成物の状態で、続くＮの誘導体化または脱保護反応に直接供することができる。具体的には、水素化反応を通じて、化学式３のヒドロキシ−保護されたキラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリル化合物が完全に消費された後、ろ過によって金属触媒を除去し、減圧蒸留によって揮発性溶媒を除去することで、化学式４で表されるヒドロキシ−保護されたピロリジンまたはその塩酸塩が生成される。得られた粗生成物は、さらなる特別な精製なしに、続く誘導体化または脱保護に供される。化学式４で表されるヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩は高純度で生成されるので、精製工程が単純化されて、収率が向上する。本発明の好ましい実施形態によると、ヒドロキシ−保護されたピロリジン塩酸塩は、無機塩基（たとえば、ＮａＯＨ）で処理することによって遊離塩基が得られる。しかしながら、脱保護はＨＣｌの存在によって影響を受けないので、化学式４で表される化合物は塩酸塩の形態で脱保護またはＮ−誘導体化に直接供することができる。また、Ｎ−誘導体化は通常過剰量の塩基の存在下で行われるので、ＨＣｌの存在はＮ−誘導体化に影響を及ぼさない。したがって、化学式４のピロリジン化合物は塩酸塩の形態で脱保護反応及びＮ−誘導体化に用いることができる。
得られた化学式４で表されるヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩は、任意のＮ−誘導体化及び脱保護を経てキラル３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体に変換される。具体的には、キラル３−ヒドロキシピロリジンまたは化学式１を有するＮ−置換されたキラル３−ヒドロキシピロリジンが、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩から製造される。
脱保護は、当該分野で広く知られている。より詳細な事項は、［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４年，２８頁；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９１年，１０頁］を参照されたい。本発明の好ましい実施形態によると、シリル基はｐＨ１〜６の酸性条件下で容易に効率よく脱保護された。ｐＨ１〜６の酸性条件は、反応に用いられない適当な酸によって容易に形成される。酸の例としては、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、及び置換されたまたは非置換のカルボン酸が挙げられる。酸性条件下での脱保護では、キラル３−ヒドロキシピロリジンを酸付加塩として与えるが、これは後処理工程で塩基（たとえば、水酸基、リン酸基、炭酸基を含む無機塩基）を用いて処理することによって、容易に再生されうる。ベンジル基の脱保護は、パラジウム及び白金等の金属触媒の存在下で、水素化することによってなされる。ただし、目的とするピロリジン化合物がベンジル保護された化合物である場合、脱保護の必要はない。シリル基の脱保護の具体的な条件を以下に示す。まず、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩を有機溶媒に溶解し、これに反応温度０〜１００℃（好ましくは１０〜３０℃）で、０．１〜１０当量（好ましくは０．５〜２．０当量）の脱保護剤を撹拌しながら添加する。ここで、溶媒は特に制限されず、当該分野で通常使用される溶媒でありうる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、脂肪族または芳香族の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルまたはアルコールが用いられうる。アルコールの好ましい具体例としえは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等のＣ１〜Ｃ４アルコールを使用することができるが挙げられる。得られた生成物を０．８〜５当量（好ましくは１〜２当量）の無機塩基で処理して、ろ過する。そして、減圧蒸留することによってキラルな３−ヒドロキシピロリジンが遊離塩基として得られる。
好ましくは、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物は、Ｎ−誘導体化反応及び脱保護に順次供され、Ｎ−置換されたキラル３−ヒドロキシピロリジンが製造される。Ｎ−誘導体化は、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を求核攻撃を受けやすい基質と反応させることによって行われる。言い換えると、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物の窒素原子が求核攻撃を受けやすい基質に求核攻撃することによって、Ｎ−誘導体化が起こる。求核攻撃を受けやすい基質は、通常化学式Ｒ−Ｙ（ここで、Ｒはカルボハイドライドであり、Ｙは脱離基である）で表される。脱離基の例としては、ハロゲン原子、スルホネート基、酸無水物が挙げられる。上記基質は、通常０．８〜２当量、好ましくは１．０〜２．０当量添加される。Ｎ−誘導体化は、通常塩基の存在下で行われる。塩基の例としては、イミダゾール、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びこれらの塩、第３級アミン及びこれらの水和物を挙げることができ、好ましくはトリアルキルアミンである。トリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。上記塩基は、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物に対して、０．８〜１０当量、好ましくは、１．０〜３．０当量添加される。該反応に用いられる有機溶媒は特に制限されず、当該分野で通常使用される有機溶媒であればいずれのものでも構わない。有機溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、脂肪族または芳香族の炭化水素、ハロゲン化炭化水素及びエーテル類が挙げられる。具体的には、トルエン、ベンゼンのような芳香族有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン、または、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類が使用されうる。反応温度については、当業者が公知技術に基づいて、基質の種類によって適宜調節することができる。通常、該反応は０〜１００℃の温度で行われる。そして、通常の後処理工程を通じて、目的化合物が高純度で得られる。生成した化合物は、さらなる精製（たとえば、分留または再結晶）なしに、続く脱保護に供することができる。これは、工程の単純化と収率の向上に寄与する。脱保護の工程は、上述と同様の方法で行われうる。ヒドロキシ−保護基の脱保護の後、最終的に目的のＮ−置換されたキラル３−ヒドロキシピロリジンが製造される。
これと同時に、キラル３−ヒドロキシピロリジンは、通常求核攻撃を受けやすい基質と反応することによって、直接的にＮ−誘導体化され、そして、得られた化合物はキラル医薬品合成の中間体として用いられる。しかしながら、キラル３−ヒドロキシピロリジン化合物の直接的誘導体化は、キラル３−ヒドロキシピロリジンの窒素原子と酸素原子とによる競合的誘導体化を伴う。すなわち、窒素原子と酸素原子とが競合的に誘導体化反応に参加する。酸素原子による競合的求核攻撃は、副生成物を生成し、これは目的化合物の収率を低下させると同時に、精製を困難にする。
一方、化学式４のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物の酸素原子は、すでに保護されているので、このような競合反応を抑制し、窒素原子を選択的に誘導体化させることができる。結果的に、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ保護は、水素化だけではなく、Ｎ−誘導体化反応においても大きく寄与する。
本発明の好ましい実施形態によると、下記化学式１で表されるキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物が製造されうる。
上記化学式１中、Ｚは水素またはベンジル基を表し、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケン基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキン基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルオキシカルボニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロサイクル基またはポリサイクル基、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニル基、Ｃ２〜Ｃ１０カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または（ＣＨ２）ｋ−Ｒ３（ここで、Ｒ３はＣ２〜Ｃ１０アルケン基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキン基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロサイクルまたはポリサイクル基、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニル基、Ｃ２〜Ｃ１０カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、またはスルホニル基を表し、ｋは１〜８の整数である）を表す。これらは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、チオール基、アルキルチオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基などの多様な置換基によって置換されうる。
以下、実施例をあげて、本発明をより詳しく説明する。ただし、これら実施例を本発明の理解のために提示するもので、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されるものではない。特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内で多様な変形及び改良を行うことができる。
実施例１：（Ｒ）−２−（トリメチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリルの製造
温度計、還流冷却器及び撹拌器を付した３Ｌの３口丸底フラスコに、１００ｇの（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルと２００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合した。０℃に冷却した後、この反応溶液に、６８．３ｇのイミダゾールを添加して３０分間撹拌し、９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドを添加した。この混合物の温度を徐々に常温まで上げた後、１４時間撹拌した。出発物質が全て消費された後、５００ｇの酢酸エチルと水５０ｇを加えた。３０分間撹拌した後、有機層を分離した。１００ｇの酢酸エチルを用いて分離した水層を２回抽出した後、有機層を回収した。これを３０ｇの水を用いて洗浄した後、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮することによって４９．６ｇの目的とする化合物（Ｒ）−２−（トリメチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリルを得た（収率：９９％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
温度計、還流冷却器及び撹拌器を付した３Ｌの３口丸底フラスコに、１００ｇの（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルと２００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを混合した。０℃に冷却した後、この反応溶液に、６８．３ｇのイミダゾールを添加して３０分間撹拌し、９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドを添加した。この混合物の温度を徐々に常温まで上げた後、１４時間撹拌した。出発物質が全て消費された後、５００ｇの酢酸エチルと水５０ｇを加えた。３０分間撹拌した後、有機層を分離した。１００ｇの酢酸エチルを用いて分離した水層を２回抽出した後、有機層を回収した。これを３０ｇの水を用いて洗浄した後、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮することによって４９．６ｇの目的とする化合物（Ｒ）−２−（トリメチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリルを得た（収率：９９％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
実施例２：（Ｒ）−２−（トリエチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリルの製造
９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドに代えて、１３２．４ｇのトリエチルシリルクロライドを用いた点を除いては、上記の実施例１と同様の方法で行った。目的化合物である（Ｒ）−２−（トリエチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリル１９３．６ｇを得た（収率：９９％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドに代えて、１３２．４ｇのトリエチルシリルクロライドを用いた点を除いては、上記の実施例１と同様の方法で行った。目的化合物である（Ｒ）−２−（トリエチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリル１９３．６ｇを得た（収率：９９％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
実施例３：（Ｒ）−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリルの製造
９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドに代えて、１６９．３ｇのトリイソプロピルシリルクロライドを上記の実施例１と同様の方法で目的化合物である（Ｒ）−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリル２２３．８ｇを得た（収率：９７％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドに代えて、１６９．３ｇのトリイソプロピルシリルクロライドを上記の実施例１と同様の方法で目的化合物である（Ｒ）−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリル２２３．８ｇを得た（収率：９７％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
実施例４：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリルの製造
９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドに代えて、１３２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを用いた点を除いては、上記の実施例１と同様の方法で行った。用いて目的化合物である（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリル１９３．６ｇを得た（収率：９９％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
９５．４ｇのトリメチルシリルクロライドに代えて、１３２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを用いた点を除いては、上記の実施例１と同様の方法で行った。用いて目的化合物である（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロブチロニトリル１９３．６ｇを得た（収率：９９％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
実施例５：水素化による（Ｒ）−３−（アルキルシリルオキシ）ピロリジンの製造
上記実施例１〜４で製造された（Ｒ）−２−（アルキルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル（６８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解した溶液にメタノール（８０ｍｌ）に懸濁された２５質量％金属触媒溶液を添加した。混合物に２５℃で、２０ｂａｒの水素圧力条件下で撹拌した。出発物質である（Ｒ）−２−（アルキルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリルが全て消費された後、反応溶液をセライトろ過して、触媒を除去した。ろ液を２６ｍｌの１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（７１．８ｍｍｏｌ）で処理して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーすることによって、目的化合物である（Ｒ）−３−（アルキルシリルオキシ）ピロリジンを得た。
上記実施例１〜４で製造された（Ｒ）−２−（アルキルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル（６８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解した溶液にメタノール（８０ｍｌ）に懸濁された２５質量％金属触媒溶液を添加した。混合物に２５℃で、２０ｂａｒの水素圧力条件下で撹拌した。出発物質である（Ｒ）−２−（アルキルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリルが全て消費された後、反応溶液をセライトろ過して、触媒を除去した。ろ液を２６ｍｌの１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（７１．８ｍｍｏｌ）で処理して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーすることによって、目的化合物である（Ｒ）−３−（アルキルシリルオキシ）ピロリジンを得た。
（Ｒ）−３−（トリメチルシリルオキシ）−ピロリジン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．５４〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６０〜３．７７（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．２５〜４．４９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（Ｒ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−ピロリジン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １．０２（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｑ，６Ｈ），１．５２〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５８〜３．７５（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２４〜４．４７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（Ｒ）−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）−ピロリジン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １．０１（ｓ，１８Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６１〜３．７９（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２４〜４．５１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ピロリジン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．１０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．５７〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６３〜３．８１（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．２８〜４．５３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
反応収率、シリル保護基の種類、及び金属触媒の種類を下記表１に示す。
実施例６：（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの製造
前記実施例４で得た（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル（６６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、メタノール（４０ｍｌ）に懸濁された２５質量％ラネーＮｉ触媒溶液を添加した。混合物に２０ｂａｒの水素圧力条件下で、反応温度を３０℃〜１２０℃に変化させて撹拌した。これを上記実施例５と同様の方法で処理することによって、目的化合物である（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを得た。
前記実施例４で得た（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル（６６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、メタノール（４０ｍｌ）に懸濁された２５質量％ラネーＮｉ触媒溶液を添加した。混合物に２０ｂａｒの水素圧力条件下で、反応温度を３０℃〜１２０℃に変化させて撹拌した。これを上記実施例５と同様の方法で処理することによって、目的化合物である（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを得た。
反応温度の変化による反応収率を下記表２に示す。
実施例７：（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの製造
上記実施例４で得た（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル（６６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、メタノール（４０ｍｌ）に懸濁された２５質量％のラネーＮｉ触媒溶液を添加した。混合物をそれぞれ５０℃、７０℃、及び１００℃で、水素の圧力を変化させて撹拌した。これを上記実施例５と同様の方法で処理することによって、目的とする（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを収得した。
上記実施例４で得た（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル（６６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、メタノール（４０ｍｌ）に懸濁された２５質量％のラネーＮｉ触媒溶液を添加した。混合物をそれぞれ５０℃、７０℃、及び１００℃で、水素の圧力を変化させて撹拌した。これを上記実施例５と同様の方法で処理することによって、目的とする（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを収得した。
反応温度及び水素の圧力による反応収率を下記表３に示す。
実施例８：（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
２Ｌの高圧反応容器に、（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、２５ｇのラネーＮｉをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合物の温度を１００℃まで昇温して、５ｂａｒの水素圧力条件下で２時間撹拌した。反応溶液を常温まで冷却した後、セライトろ過して触媒を除去した。これを０℃に冷却して、濃塩酸（３７．１ｍｌ）を徐々に滴下して脱保護を行った。この反応溶液を２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（１７９．６ｇ）中で７時間撹拌した。固体沈殿物をろ過して取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留することによって目的化合物である（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３０．２ｇを得た（収率：８１％）。
２Ｌの高圧反応容器に、（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、２５ｇのラネーＮｉをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合物の温度を１００℃まで昇温して、５ｂａｒの水素圧力条件下で２時間撹拌した。反応溶液を常温まで冷却した後、セライトろ過して触媒を除去した。これを０℃に冷却して、濃塩酸（３７．１ｍｌ）を徐々に滴下して脱保護を行った。この反応溶液を２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（１７９．６ｇ）中で７時間撹拌した。固体沈殿物をろ過して取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留することによって目的化合物である（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３０．２ｇを得た（収率：８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １．５６〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２〜３．７９（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．２６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９：（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
上記実施例８と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリルを用いて、目的化合物である（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンを収得した（収率：８２％）。
上記実施例８と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリルを用いて、目的化合物である（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンを収得した（収率：８２％）。
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製造
２Ｌの高圧反応容器に、（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、２５ｇのラネーＮｉをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合物を１００℃まで昇温し、５ｂａｒの水素圧力下で２時間撹拌した。反応温度を常温まで冷却した後、セライトろ過して触媒を除去した。ろ液に３４．２ｇの水酸化ナトリウムと６５．０ｇのベンジルクロライドを順次滴下した。５時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（４５０ｍｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、有機層を減圧濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃でに冷却し、濃塩酸（３７．１ｍｌ）を徐々に滴下した。これを３時間撹拌した後、１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（１７９．６ｇ）を滴下した。生成した沈殿物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。これに水（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、有機層を分離た。水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して、目的化合物である（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン６６．０ｇを得た（収率：８７％）。
２Ｌの高圧反応容器に、（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、２５ｇのラネーＮｉをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合物を１００℃まで昇温し、５ｂａｒの水素圧力下で２時間撹拌した。反応温度を常温まで冷却した後、セライトろ過して触媒を除去した。ろ液に３４．２ｇの水酸化ナトリウムと６５．０ｇのベンジルクロライドを順次滴下した。５時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（４５０ｍｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、有機層を減圧濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃でに冷却し、濃塩酸（３７．１ｍｌ）を徐々に滴下した。これを３時間撹拌した後、１０％水酸化ナトリウムメタノール溶液（１７９．６ｇ）を滴下した。生成した沈殿物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。これに水（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、有機層を分離た。水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して、目的化合物である（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン６６．０ｇを得た（収率：８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １．７５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（Ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製造
上記の実施例１０と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇを用いて、目的化合物である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン６７．５ｇを得た（収率：８９％）。
上記の実施例１０と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇを用いて、目的化合物である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン６７．５ｇを得た（収率：８９％）。
実施例１２：（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
２Ｌの高圧反応容器に、（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、２５ｇのラネーＮｉをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合物を１００℃まで昇温し、５ｂａｒの水素圧力条件下で２時間撹拌した。反応溶液を常温まで冷却した後、セライトろ過して触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。０℃で、残渣をトルエン（６００ｍｌ）に溶解した溶液と、９３．４ｇのジ−ｔ−ブチルジカルボネートをトルエン（３００ｍｌ）に溶解した溶液とを順次、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５１３ｍｌ）に徐々に滴下した。８時間撹拌した後、トルエン層と水層とを分離した。トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。
２Ｌの高圧反応容器に、（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、２５ｇのラネーＮｉをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合物を１００℃まで昇温し、５ｂａｒの水素圧力条件下で２時間撹拌した。反応溶液を常温まで冷却した後、セライトろ過して触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。０℃で、残渣をトルエン（６００ｍｌ）に溶解した溶液と、９３．４ｇのジ−ｔ−ブチルジカルボネートをトルエン（３００ｍｌ）に溶解した溶液とを順次、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５１３ｍｌ）に徐々に滴下した。８時間撹拌した後、トルエン層と水層とを分離した。トルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。
残渣を５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５１３ｍｌの１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリドを滴下した。４時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水（５００ｍｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）を用いて２回抽出した。集めた有機層を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン及びエーテルの混合溶媒を用いて再結晶を行い、目的化合物である、（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン６７．３ｇを得た（収率：８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．８３〜２．０９（ｍ，３Ｈ），３．２６〜３．６６（ｍ，４Ｈ），４．３９〜４．５１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
上記実施例１２と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇを用いて、目的化合物である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン６７．８ｇを得た（収率：８５％）。
上記実施例１２と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロプロピオニトリル１００ｇを用いて、目的化合物である、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン６７．８ｇを得た（収率：８５％）。
実施例１４：（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロブタンニトリルの製造
６０ｇ（０．５０４ｍｏｌ）の（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタンニトリル、１４０ｇ（０．５５４ｍｏｌ）のベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートを３００ｍｌのジクロロメタン及び６００ｍｌのシクロヘキサン混合溶媒に加えた。これに、室温で５．１ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を滴下し、混合物を１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された後、固体沈殿物をろ過することによって除いた。６００ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液及び６００ｍｌの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮して目的化合物、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロブタンニトリル９８．０ｇを得た（未精製収率：９３％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
６０ｇ（０．５０４ｍｏｌ）の（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタンニトリル、１４０ｇ（０．５５４ｍｏｌ）のベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートを３００ｍｌのジクロロメタン及び６００ｍｌのシクロヘキサン混合溶媒に加えた。これに、室温で５．１ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を滴下し、混合物を１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された後、固体沈殿物をろ過することによって除いた。６００ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液及び６００ｍｌの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮して目的化合物、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロブタンニトリル９８．０ｇを得た（未精製収率：９３％）。得られた生成物をそれ以上の精製を行うことなしに、続く水素化に供した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．６７〜２．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ）， ４．６４〜４．７２（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．４５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５：（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンの製造
２Ｌの高圧反応容器に上記実施例１４で得た（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロブタンニトリル９８．０ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液に２５ｇのラネーニッケルをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合溶液を１００℃まで昇温し、５ｂａｒの水素圧力下で３時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却した後、セライトろ過することによって触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。水（５００ｍｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを１に調節した。水層を集めた。水層を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調節して、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を用いて２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン６６．３ｇを得た（収率：８０％）。
２Ｌの高圧反応容器に上記実施例１４で得た（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロブタンニトリル９８．０ｇをメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液に２５ｇのラネーニッケルをメタノール（５００ｍｌ）に懸濁した溶液を添加した。混合溶液を１００℃まで昇温し、５ｂａｒの水素圧力下で３時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却した後、セライトろ過することによって触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。水（５００ｍｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを１に調節した。水層を集めた。水層を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１１に調節して、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を用いて２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン６６．３ｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０７〜３．１７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．２４〜７．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６：（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造
（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン８０ｇ（０．４５２ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加えて、風船気圧の水素圧力下で１５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過することによって触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して目的化合物である（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３４．５ｇ（９０％）を得た。
（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン８０ｇ（０．４５２ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加えて、風船気圧の水素圧力下で１５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過することによって触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して目的化合物である（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３４．５ｇ（９０％）を得た。
Claims (13)
- （ａ）ヒドロキシ−保護基を用いて、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護する工程、及び
（ｂ）得られたヒドロキシ−保護された化合物を水素化反応に供して対応するヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物またはその塩酸塩を製造する工程を含む、キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体の製造方法。 - 前記工程（ｂ）のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を脱保護する工程、または前記工程（ｂ）のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を求核攻撃を受けやすい基質と反応させてＮ−誘導体化し、得られたＮ−誘導体化されたピロリジン化合物を脱保護する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記水素化反応は、金属触媒の存在下に水素雰囲気下で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記金属触媒が、Ｐｄ、Ｐｔ、ラネーＮｉ及びラネーＣｏからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 前記水素雰囲気は、１〜５０ｂａｒの圧力で水素を供給することによって形成されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 前記工程（ａ）の前記ヒドロキシ−保護基が、前記工程（ｂ）の水素化反応中に分解されないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記ヒドロキシ−保護基が、シリル基またはベンジル基であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 前記シリル基が、下記化学式６で表されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
- 前記シリル基が、ｐＨ１〜６の酸性条件化で脱保護されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
- 前記ヒドロキシ−保護基が、ベンジル基であり、前記工程（ｂ）の前記水素化反応がラネーＮｉ金属触媒の存在下に、水素雰囲気下で行われることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
- 前記キラル３−ヒドロキシピロリジン及びその誘導体が、下記化学式１で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記方法が、（ａ）シリル基及びベンジル基からなる群から選択されるヒドロキシ−保護基を用いて、キラル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピオニトリルのヒドロキシ基を保護する工程及び（ｂ）得られたヒドロキシ−保護された化合物を対応するピロリジン化合物またはその塩酸塩の製造に供する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記方法が、前記工程（ｂ）のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を脱保護する工程、または前記工程（ｂ）のヒドロキシ−保護されたピロリジン化合物を求核攻撃を受けやすい基質と反応させてＮ−誘導体化し、得られたＮ−誘導体化されたピロリジン化合物を脱保護する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110712 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111206 |