JP4956614B2 - 3−アミノ−5−フルオロ−4−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、極低温条件を必要とせず、そして中間体が容易に精製できる大規模の合成に適している、式(1)の化合物を製造する方法を提供することである。
(a)一般式(3)の化合物を脱保護して、一般式(4)の化合物を製造する工程;
(b)一般式(4)の化合物をR1OC(=O)OR3と反応させ、一般式(9)の化合物を製造する工程;及び
(c)一般式(9)の化合物をNH(R4)(R5)と反応させる工程;
を含む、一般式(6)の化合物を製造する方法に関する。
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R4及びR5は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または1−アリールエチル基を表し、そして
Pは保護基を表す。
本発明の化合物と方法の記述において、主要用語は、特に断らない限り、下記の意味を有する。
一般式(2)の化合物は、反応式3で示されるように、
(i)A−OC(=O)CH2FとNH(R6)(R7)を反応させて、一般式(8)の化合物を製造する工程;及び
(ii)一般式(8)の化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させる工程を経由して得られる。
上記反応は極低温条件を必要としない。
R6及びR7は独立して、メチル、フェニルメチルのような置換された又は置換されていないアルキル;またはメトキシ、フェニルメトキシのような置換された又は置換されていないアルコキシを表すか;またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリンのような4〜8員の複素環を形成し得る。
一般式(4)の化合物は、下記反応式4に示すように、一般式(2)の化合物を保護基と反応させて、一般式(3)の化合物を得て、一般式(3)の化合物を脱保護することによって製造される。
一般式(9)の化合物は、下記反応式5に示すように、一般式(4)の化合物をR1OC(=O)OR3と反応させることによって製造される。反応は、好ましくは、塩基の存在下で遂行される。下記反応によって得られる一般式(9)の化合物は新規な化合物である。
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成することができる。
一般式(6)の化合物は、下記反応式6に示すように、一般式(9)の化合物をNH(R4)(R5)と反応させることによって製造される。
R2は独立してアルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R4及びR5は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または1−アリールエチル基を表す。
一般式(7)の化合物は、下記反応式7に示すように、一般式(6)の化合物に存在する炭素間二重結合を選択的に還元できる還元剤の存在下で、一般式(6)の化合物を還元することによって製造される。
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R4及びR5は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または1−アリールエチル基を表す。
一般式(1)の化合物は、下記反応式8に示すように、一般式(7)の化合物を水素化することによって製造される。
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共にジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R4及びR5は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または1−アリールエチル基を表す。
一般式(10)の化合物(一般式(10a)の異性体、一般式(10b)の立体異性体、または一般式(10a)と一般式(10b)のラセミ体)は、下記反応式9に示すように、一般式(1)の化合物を酒石酸誘導体(必要に応じて、ラセミ体または光学異性体)と反応させて製造される。生成した一般式(10)の化合物は、一般式(1)の化合物の精製及び光学分割工程に利用することができる。
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R6は水素、アルキル基またはアシル基を表し、ここでアシル基はRC(=O)−の形態を有し、Rはアルキル基またはアリール基である。
これは以下の工程:
(a)下記一般式(3)の化合物を脱保護して、下記一般式(4)の化合物を製造すること;
(b)一般式(4)の化合物をR1OC(=O)OR3と反応させて、下記一般式(9)の化合物を製造すること;及び
(c)一般式(9)の化合物をNH(R4)(R5)と反応させること:
を含有してなる。
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R4及びR5は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または1−アリールエチル基を表し、そして
Pは保護基を表す。
フルオロ酢酸エチル(50g、472mmol)とモルホリン(82g、944mmol)との混合物を70℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、上記混合物に2NのHCl(240mL)とメチレンクロリド(200mL)との混合物を撹拌しながら20分に亘って加えた。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(200mL×2回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物(51.7g、74.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.96 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 3.70 (bs, 4H), 3.64 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H).
0℃のトリメチルシリルアセチレン(42.0g、429mmol)のTHF(400mL)溶液を、ドライアイス−アセトン浴(−20℃)を用いて内部温度を10℃以下に保持しながら、n−BuLi(n−ヘキサン中2.5M;171mL、428mmol)で20分に亘って処理した。0℃で30分間撹拌した後、上記混合物を2−フルオロ−1−モルホリン−4−イル−エタノン ((8)、48.4g、329mmol)のTHF(50mL+洗浄用10mL)溶液で処理し、0℃でさらに1時間撹拌を続けた。内部温度を5℃以下に保持しながら、上記混合物を0℃の酢酸(250mL)と水(100mL)の混合物に1時間に亘って加えて反応を停止した。水(150mL)をさらに加えた後、有機層を分離し、水(200mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をトルエン(200mL)で再び蒸留して残っている酢酸を除去し、真空下で蒸留(8mbar、54℃)して、表題化合物(33.7g、64.8%)を得た.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:4.90 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ:181.0 (d, J = 21.5 Hz), 104.0, 98.1, 84.8 (d, J = 187 Hz).
1−フルオロ−4−トリメチルシラニル−ブタン−3−イン−2−オン (50.0g、316mmol)のメタノール(260mL)溶液をオルトギ酸トリメチル(33.6g、316mmol)及びp−TsOH−H2O(6.0g,31.5mmol)で処理し、6時間還流(浴温:80℃) した。約130mLの溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をジクロロメタン(260mL)及び10%のNaHCO3溶液(130mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(130mL)で抽出した。有機層を混合し、減圧下で蒸留して、一般式(3)の粗化合物(59.0g、92%)を得た。この化合物は次の反応で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:4.38 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 6H), 0.20 (s, 9H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 4.42 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.64 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ:96.1 (d, J = 20.3 Hz), 82.9 (d, J = 180 Hz), 77.5, 75.5, 51.0.
TMF(150mL)中の、4−フルオロ−3,3−ジメトキシ−ブタン−1−イン(4、R2=メチル 、20.0g、152mmol)とジエチルカーボネート(20.1mL、167mmol)との混合物を0℃に冷却し、カリウムエトキシド(3.8g、45.2mmol)で処理した。0℃で4時間撹拌した後、上記溶液を飽和NH4Cl水溶液と水との1:1混合物(200mL)に加え、t−ブチルメチルエーテル(200mL×2回)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて、粗製の表題化合物((9)、R1及びR3=エチル、R2=メチル、37.8g、99.7%、Z:E=6.5:1)を得た。
(Z)−異性体:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:5.84 (s, 1H), 4.48 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:164.9, 162.5, 100.7, 99.2 (d, J = 30 Hz), 78.5 (d, J = 180 Hz), 70.7, 59.7, 48.9, 15.3, 14.0.
(E)−異性体:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:5.21 (s, 1H), 4.59 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:167.2, 157.3, 99.8 (d, J = 20 Hz), 97.6, 80.6 (d, J = 180 Hz), 64.0, 60.2, 49.4, 14.0.
3−エトキシ−5−フルオロ−4,4−ジメトキシペンタン−2−エン酸エチル((9)、R1及びR3=エチル、R2=メチル、37.8g、151mmol)とベンジルアミン(99mL、907mmol)との混合物を100℃で20時間加熱した。この混合物を0℃に冷却した後、混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、内部温度を20℃以下に保持しながら、1NのHCl(360mL)で30分に亘って処理した。分離した有機層を1NのHCl(330mL)で処理し、pHを4程度に調節した。有機層を分離し、飽和NH4Cl水溶液(60mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣を80℃に加熱して、エタノール(150mL)に溶解し、水(70mL)で処理した。油浴を除去した後、混合物を室温で4時間撹拌し、0℃でさらに1時間撹拌した。生成した沈澱物をろ過し、エタノールと水の2:1混合物(120mL)で洗浄し、窒素パージで乾燥して、表題化合物((6)、R1=エチル、R2=メチル、R4=ベンジル、R5=水素、30.2g、収率64%、一般式(4)の化合物から2工程)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.53 (bs, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.07 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
冷却した(Z)−3−ベンジルアミノ−5−フルオロ−4,4−ジメトキシペンタン−2−エン酸エチル((6)、R1=エチル、R2=メチル、R4=ベンジル、R5=水素;30.2g,97mmol)のt−ブチルメチルエーテル(97mL)溶液に、混合物の温度を0℃に保持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4;7.34g,194mmol)と酢酸(58g、970mmol)を30分に亘って加えた。30分後、3NのNaOH水溶液(194mL、582mmol)を30分に亘ってゆっくり加えた。有機層を分離し、食塩水(97mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物((7)、R1=エチル、R2=メチル、R4=ベンジル、R5=水素、32.1g、106%)を得た。この化合物は次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.35-7.21 (m, 5H), 4.53 (2dd, J = 46.8, 10.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (2d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 8.4, 4.0Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 15.6, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3−(ベンジルアミノ)−5−フルオロ−4,4−ジメトキシペンタン酸エチル((7)、R1=エチル、R2=メチル、R4=ベンジル、R5=水素、32.1g、103mmol)のメタノール(321mL)溶液を水素雰囲気(1気圧)下で、10%パラジウム触媒(10%Pd/C)で4時間処理した。粗製の混合物をセライト(登録商標、96g)のパッドでろ過し、メタノール(160mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物((1)、R1=エチル、R2=メチル、21.4g、94%)を得た。この化合物は次の工程で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:4.53 (2dd, J = 46.5, 10.4 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 6H), 2.73 (dd, J = 16.5, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 16.5, 10.4, 2.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
((10)、R1=エチル、R2=メチル、R6=H)
3−アミノ−5−フルオロ−4,4−ジメトキシペンタン酸エチル((1)、R1=エチル、R2=メチル、4.33g,19.4mmol)のイソプロパノール(40mL)溶液を50℃に加熱し、D,L−酒石酸(2.91g、19.4mmol)の水(6.6mL)溶液で処理した。油浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。生成した懸濁液をイソプロパノール(47mL)と水(2mL)との混合物で希釈し、さらに2時間撹拌した。沈澱物をろ過し、イソプロパノール(18mL)で洗浄し、N2パージで乾燥して、表題化合物((10)、R1=エチル、R2=メチル、R6=H 、6.31g、87.1%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:4.58 (dd, J = 11.0 and 46.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0 and 46.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 3.1 and 10.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 3.5 and 15.9 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 1.9, 9.8 and 15.9 Hz, 1H), 1.16 (t, 2.58, J = 7.4 Hz, 3H).
Claims (20)
- (a)一般式(3)の化合物を脱保護して、一般式(4)の化合物を製造する工程;
(b)一般式(4)の化合物をR1OC(=O)OR3と反応させて、一般式(9)の化合物を製造する工程;及び
(c)一般式(9)の化合物をNH(R4)(R5)と反応させる工程;
を含有してなる、一般式(6)の化合物を製造する方法:
R2は独立して、アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき;
R4及びR5は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または1−アリールエチル基を表し、そして
Pは保護基を表す)。 - 工程(a)を、M1OH、M2(OH)2、(M1)2CO3、(M1)HCO3及びM2CO3(ここで、M1はアルカリ金属を表し、そしてM2はアルカリ土類金属を表す)よりなる群から選択される一つ以上の塩基の存在下で遂行する、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の第一級、第二級または第三級アルコキシド;グリニャール試薬;アルキルリチウム;リチウムジアルキルアミド;リチウムヘキサメチルシラジド;ナトリウムヘキサメチルシラジド;及びカリウムヘキサメチルシラジドよりなる群から選択される一つ以上の塩基の存在下で遂行する、請求項1に記載の方法。
- 塩基の量が、一般式(4)の化合物に対して、0.05〜1.5当量である、請求項3に記載の方法。
- 工程(b)のR1及びR3が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びイソプロピルよりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)におけるR1OC(=O)OR3の量が、一般式(4)の化合物に対して、1〜5当量である、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びN−メチルピロリジノンよりなる群から選択される一つ以上の溶媒、またはそれらのテトラヒドロフランとの混合溶媒中で遂行する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)におけるR4及びR5が独立して、水素、トリアルキルシリル、ベンジル、1−フェニルエチル及び1−ナフチルエチルよりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)の後に、一般式(6)の化合物をC1−C5−アルコール及びC3−C5−ケトンよりなる群から選択される一つ以上の溶媒、及び水の存在下で結晶化させるもう一つの工程を含有してなる、請求項1に記載の方法。
- 工程(d)におけるトリメチルシリルアセチレンのアニオンの量が、一般式(8)の化合物に対して、1〜3当量である、請求項10に記載の方法。
- 工程(e)の還元剤が、(i)トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム;(ii)酢酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム;または(iii)酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムよりなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 工程(f)の水素化工程が金属触媒の存在下で遂行される、請求項12に記載の方法。
- 酒石酸誘導体の量が、一般式(1)の化合物に対して、0.9〜1.5当量である、請求項15に記載の方法。
- 酒石酸誘導体が酒石酸である、請求項15に記載の方法。
- 光学活性の酒石酸またはO,O’−ジベンゾイル酒石酸を酒石酸誘導体として用いて一般式(10)化合物中の一つの立体異性体を製造する、請求項15に記載の方法。
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