JP2891740B2 - 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP2891740B2 JP2891740B2 JP2085443A JP8544390A JP2891740B2 JP 2891740 B2 JP2891740 B2 JP 2891740B2 JP 2085443 A JP2085443 A JP 2085443A JP 8544390 A JP8544390 A JP 8544390A JP 2891740 B2 JP2891740 B2 JP 2891740B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- amine
- norbornane
- lower alkyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07C209/86—Separation
- C07C209/88—Separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式（Ｉ）： （式中、R1は水素または末端に−COOR3を有していても
よい低級アルキル、R3は低級アルキル、Ｙは酸素または
メチレン、ｍおよびｎは互いに独立して０または１を表
す） で示される光学活性なノルボルナン系アミン誘導体の製
造方法に関するものである。
よい低級アルキル、R3は低級アルキル、Ｙは酸素または
メチレン、ｍおよびｎは互いに独立して０または１を表
す） で示される光学活性なノルボルナン系アミン誘導体の製
造方法に関するものである。
［従来技術とその課題］ 本発明のノルボルナン系アミン誘導体（Ｉ）は、一般
式： （式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲ
ンまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェニ
ル、Ｙは置換されていてもよいメチレンまたは酸素、ｍ
は０または１、ｎは０、１または２、ｑは３または４を
表す。ただし、ｍが１のとき、ｎは０または１を表
す。） で示されるビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体の合成
中間体である。
式： （式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲ
ンまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェニ
ル、Ｙは置換されていてもよいメチレンまたは酸素、ｍ
は０または１、ｎは０、１または２、ｑは３または４を
表す。ただし、ｍが１のとき、ｎは０または１を表
す。） で示されるビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体の合成
中間体である。
上記式で示されるビシクロヘプタン系カルボン酸誘導
体はアラキドン酸からプロスタグランジンH2（PGH2）を
経て生合成されるトロンボキサンA2（TXA2）の受容体拮
抗物質であって、該TXA2の血小板凝集作用および平滑筋
収縮作用等を阻害する作用を有することから、TXA2の諸
作用に関連する種々の疾患の治療および予防に有効と考
えられている。そのような疾患として、心筋梗塞、脳梗
塞、肺塞栓、血栓症、妊娠毒血症、腎不全並びに気管支
収縮作用に基づく喘息などが挙げられる。また、クモ膜
下出血後の血管攣縮防止、循環系または消化器系動脈再
潅流後のTXA2によるショックの防止、失血、肺血症、外
傷、心機能障害、内毒素、急性膵臓炎もしくはやけどな
どによるショック防止または体外循環中における血小板
減少防止などにも有効である。
体はアラキドン酸からプロスタグランジンH2（PGH2）を
経て生合成されるトロンボキサンA2（TXA2）の受容体拮
抗物質であって、該TXA2の血小板凝集作用および平滑筋
収縮作用等を阻害する作用を有することから、TXA2の諸
作用に関連する種々の疾患の治療および予防に有効と考
えられている。そのような疾患として、心筋梗塞、脳梗
塞、肺塞栓、血栓症、妊娠毒血症、腎不全並びに気管支
収縮作用に基づく喘息などが挙げられる。また、クモ膜
下出血後の血管攣縮防止、循環系または消化器系動脈再
潅流後のTXA2によるショックの防止、失血、肺血症、外
傷、心機能障害、内毒素、急性膵臓炎もしくはやけどな
どによるショック防止または体外循環中における血小板
減少防止などにも有効である。
本発明者らは一連のビシクロヘプタン系カルボン酸誘
導体を合成し、それらを開示した（特開昭63−139161号
公報）。その後の研究により、上記ビシクロヘプタン系
カルボン酸誘導体の活性は、ある光学異性体において、
ラセミ体や他の光学異性体よりも優れていることが明ら
かとなった。例えば、式： で示される化合物（Ｓ−145−ｄと呼称）は、そのよう
な光学活性体の１つである。
導体を合成し、それらを開示した（特開昭63−139161号
公報）。その後の研究により、上記ビシクロヘプタン系
カルボン酸誘導体の活性は、ある光学異性体において、
ラセミ体や他の光学異性体よりも優れていることが明ら
かとなった。例えば、式： で示される化合物（Ｓ−145−ｄと呼称）は、そのよう
な光学活性体の１つである。
このように、上記の種々の疾患に対する治療および予
防効果を高めるためには、特定の生理活性な光学異性体
のみを製造することが望ましい。しかしながら、上記し
たビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体を光学分割する
ことは、その構造特性から容易でない。また、不斉合成
によって光学活性な異性体を製造することもできるが、
なお収率や製造コストの面で改良の余地があり、より大
量生産に適した方法が望まれている。さらに、製造の経
済的な効率を高めるためにも、一連の工程の早期段階で
光学活性な合成中間体を得、以後の合成に供することが
好ましい。
防効果を高めるためには、特定の生理活性な光学異性体
のみを製造することが望ましい。しかしながら、上記し
たビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体を光学分割する
ことは、その構造特性から容易でない。また、不斉合成
によって光学活性な異性体を製造することもできるが、
なお収率や製造コストの面で改良の余地があり、より大
量生産に適した方法が望まれている。さらに、製造の経
済的な効率を高めるためにも、一連の工程の早期段階で
光学活性な合成中間体を得、以後の合成に供することが
好ましい。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の観点から、ビシクロヘプタン系
カルボン酸誘導体の合成中間体である、式（Ｉ）： （式中、R1、Ｙ、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）の化合物の
定義に従う） で示されるノルボルナン系アミン誘導体のラセミ混合物
とある種のキラル酸とを反応させて、所望の光学異性体
に光学分割することに成功した。得られた光学活性ノル
ボルナン系アミン誘導体またはジアステレオマー塩をス
ルホン酸ハロゲン化物と反応させることにより、光学活
性な合成中間体である式（II）： （式中、R1、R2、Ｙ、ｍおよびｎは上記定義に従う） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体（II）
に導くことができる。
カルボン酸誘導体の合成中間体である、式（Ｉ）： （式中、R1、Ｙ、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）の化合物の
定義に従う） で示されるノルボルナン系アミン誘導体のラセミ混合物
とある種のキラル酸とを反応させて、所望の光学異性体
に光学分割することに成功した。得られた光学活性ノル
ボルナン系アミン誘導体またはジアステレオマー塩をス
ルホン酸ハロゲン化物と反応させることにより、光学活
性な合成中間体である式（II）： （式中、R1、R2、Ｙ、ｍおよびｎは上記定義に従う） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体（II）
に導くことができる。
即ち、本発明では、上記式（Ｉ）で示されるアミン誘
導体のラセミ混合物に分割剤として光学活性な酸を作用
し、形成された光学活性な塩を分離する。そしてこの塩
に水酸化アルカリなどの塩基を作用させて式（Ｉ）で示
されるアミン誘導体の光学活性体を得る。
導体のラセミ混合物に分割剤として光学活性な酸を作用
し、形成された光学活性な塩を分離する。そしてこの塩
に水酸化アルカリなどの塩基を作用させて式（Ｉ）で示
されるアミン誘導体の光学活性体を得る。
上記の如くにして得られた光学活性な塩と、式（II
I）： R2SO2X （III） （式中、R2は置換基を有していてもよいフェニル、Ｘは
ハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ハロゲン化物とを反応させるか、
もしくは式（Ｉ）の光学活性アミンと式（III）のスル
ホン酸ハロゲン活性を反応させると光学活性ノルボルナ
ン系スルホンアミド誘導体（II）またはその鏡像異性体
を得ることができる。
I）： R2SO2X （III） （式中、R2は置換基を有していてもよいフェニル、Ｘは
ハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ハロゲン化物とを反応させるか、
もしくは式（Ｉ）の光学活性アミンと式（III）のスル
ホン酸ハロゲン活性を反応させると光学活性ノルボルナ
ン系スルホンアミド誘導体（II）またはその鏡像異性体
を得ることができる。
本発明方法に用いられる分割剤は、通常、光学分割に
用いられるキラル酸から、本発明の目的に適うものを適
宜選択する。そのような酸としては、（−）−Ｄ−マン
デル酸、（−）−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ−モノアセチ
ル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−酒石
酸、（−）−Ｏ−モノベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）
−Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−モノピ
バロイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−ジピバロイル−Ｌ
−酒石酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸もしくは
その誘導体またはアミノが保護されているＬ−アラニ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ
−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロ
リン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ア
スパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リ
ジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−トリプトファン、Ｄ−フェニルグリシンな
どのアミン酸を例示することができる。
用いられるキラル酸から、本発明の目的に適うものを適
宜選択する。そのような酸としては、（−）−Ｄ−マン
デル酸、（−）−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ−モノアセチ
ル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−酒石
酸、（−）−Ｏ−モノベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）
−Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−モノピ
バロイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−ジピバロイル−Ｌ
−酒石酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸もしくは
その誘導体またはアミノが保護されているＬ−アラニ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ
−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロ
リン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ア
スパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リ
ジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−トリプトファン、Ｄ−フェニルグリシンな
どのアミン酸を例示することができる。
該アミノ酸のアミノ保護基としては、フェニルで置換
されていてもよい炭素数２〜６個のアシル、ベンゾイ
ル、フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜５個の
アルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フ
ェニルスルホニル、低級アルキルスルホニル、カルバモ
イルなどを例示することができる。上記フェニルはさら
に低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シなどで置換されていてもよい。
されていてもよい炭素数２〜６個のアシル、ベンゾイ
ル、フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜５個の
アルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フ
ェニルスルホニル、低級アルキルスルホニル、カルバモ
イルなどを例示することができる。上記フェニルはさら
に低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シなどで置換されていてもよい。
上記分割剤のうち、（−）−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ
−ジアセチル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｄ−マンデル酸、Ｎ−アセチル
−Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸などが特に好ましい。
−ジアセチル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ−ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｄ−マンデル酸、Ｎ−アセチル
−Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸などが特に好ましい。
分割剤は式（Ｉ）で示されるノルボルナン系アミン誘
導体のラセミ混合物１モルに対して約0.5モル〜１モル
量使用される。
導体のラセミ混合物１モルに対して約0.5モル〜１モル
量使用される。
本発明方法の出発物質であるラセミ体ノルボルナン系
アミン（Ｉ）は、当業者既知の有機化学の手法を用いて
様々な物質から合成することができるが、上記した特開
昭63−139161号、特開昭63−284158号公報等にも種々記
載されており、それらを用いてもよい。
アミン（Ｉ）は、当業者既知の有機化学の手法を用いて
様々な物質から合成することができるが、上記した特開
昭63−139161号、特開昭63−284158号公報等にも種々記
載されており、それらを用いてもよい。
本明細書中、各式の化合物を表すのに用いられる語句
を以下に定義する。
を以下に定義する。
低級アルキルとは炭素原子数１〜８の直鎖状または分
枝鎖状アルキルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどを挙げるこ
とができる。
枝鎖状アルキルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどを挙げるこ
とができる。
置換スルホン酸ハロゲン化物におけるハロゲンとは、
塩素、臭素などであり、置換基を有していてもよいフェ
ニルの置換基とはブロム、クロルなどのハロゲン、メチ
ル、エチルなどの低級アルキル、メトキシ、エトキシな
どの低級アルコキシ、またはヒドロキシなどである。そ
のような置換スルホン酸ハロゲン化物としては、例えば
塩化ベンゼンスルホニル、塩化メトキシベンゼンスルホ
ニル、塩化ヒドロキシベンゼンスルホニル、塩化トルエ
ンスルホニル、臭化ブロムベンゼンスルホニル等を挙げ
ることができる。
塩素、臭素などであり、置換基を有していてもよいフェ
ニルの置換基とはブロム、クロルなどのハロゲン、メチ
ル、エチルなどの低級アルキル、メトキシ、エトキシな
どの低級アルコキシ、またはヒドロキシなどである。そ
のような置換スルホン酸ハロゲン化物としては、例えば
塩化ベンゼンスルホニル、塩化メトキシベンゼンスルホ
ニル、塩化ヒドロキシベンゼンスルホニル、塩化トルエ
ンスルホニル、臭化ブロムベンゼンスルホニル等を挙げ
ることができる。
本発明方法の実施に好ましい誘導体は、式（Ｉ）にお
いてR1が水素または３位にCOOR3を有するプロピル、R2
がフェニル、ｐ−トリル、４−ブロモフェニルであり、
特に好ましい誘導体は、式（Ｉ）においてR1が水素、R2
がフェニル、Ｙがメチレン、ｍが１であってｎが０であ
るノルボルナンのフェニルスルホンアミド誘導体であ
る。この光学活性化合物は新規であり、特に上記のＳ−
145−ｄの合成中間体として重要である。
いてR1が水素または３位にCOOR3を有するプロピル、R2
がフェニル、ｐ−トリル、４−ブロモフェニルであり、
特に好ましい誘導体は、式（Ｉ）においてR1が水素、R2
がフェニル、Ｙがメチレン、ｍが１であってｎが０であ
るノルボルナンのフェニルスルホンアミド誘導体であ
る。この光学活性化合物は新規であり、特に上記のＳ−
145−ｄの合成中間体として重要である。
適当なキラル酸を用いてアミン誘導体のラセミ混合物
から特定の光学活性な異性体を分割する方法は当業者に
とって既知である。たとえば、エタノール等のアルコー
ル性溶媒中のキラル酸に、アミン（Ｉ）を加え、−20℃
〜100℃の温度で反応させ、適当な温度に放置すると光
学活性異性体（Ｉ）の塩が析出する。この塩を分離し、
所望により精製した後、種々のアルコール、水、酢酸エ
チル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムま
たはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でスルホン酸
ハロゲン化物を作用すると、光学活性スルホンアミド誘
導体（II）が生成される。後述の参考例に示す合成法は
光学活性なノルカンファーを得る工程（１）が、ネック
となり大量合成には大きな困難を伴うが、本発明方法に
よれば、効率的に、スルホンアミド誘導体（II）を得る
ことができる。
から特定の光学活性な異性体を分割する方法は当業者に
とって既知である。たとえば、エタノール等のアルコー
ル性溶媒中のキラル酸に、アミン（Ｉ）を加え、−20℃
〜100℃の温度で反応させ、適当な温度に放置すると光
学活性異性体（Ｉ）の塩が析出する。この塩を分離し、
所望により精製した後、種々のアルコール、水、酢酸エ
チル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムま
たはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でスルホン酸
ハロゲン化物を作用すると、光学活性スルホンアミド誘
導体（II）が生成される。後述の参考例に示す合成法は
光学活性なノルカンファーを得る工程（１）が、ネック
となり大量合成には大きな困難を伴うが、本発明方法に
よれば、効率的に、スルホンアミド誘導体（II）を得る
ことができる。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１ Ｄ−酒石酸による光学分割 （１）Ｄ−酒石酸を用いるノルボニルアミンの光学分割 Ｄ−酒石酸4.50g（30mM）を70℃にてエタノール100ml
に溶解し、ラセミのアミン（I a）4.54g（30mM）をエタ
ノール40mlに溶解して70〜80℃において２時間で加え
る。室温に冷却し、撹拌すると結晶が析出する。この混
合物を室温で１時間撹拌する。結晶をろ取し、エタノー
ルで洗浄し、アミン（I a）・酒石酸塩5.90gを得る。
に溶解し、ラセミのアミン（I a）4.54g（30mM）をエタ
ノール40mlに溶解して70〜80℃において２時間で加え
る。室温に冷却し、撹拌すると結晶が析出する。この混
合物を室温で１時間撹拌する。結晶をろ取し、エタノー
ルで洗浄し、アミン（I a）・酒石酸塩5.90gを得る。
m.p.155〜166℃。
次いで、アミン（I a）・酒石酸塩をメタノール−ア
セトン（1:2）の混合溶媒で再結晶を３回繰り返すこと
により精製し、融点169〜171℃の塩1.28g（収率14.1
％）を得る。
セトン（1:2）の混合溶媒で再結晶を３回繰り返すこと
により精製し、融点169〜171℃の塩1.28g（収率14.1
％）を得る。
元素分析（C14H23NO6として） 計算値（％）;C:55.79,H:7.71 N:4.65 実測値（％）;C:55.63,H:7.58 N:4.68 アミン（I a）・酒石酸塩を塩基で処理して、遊離の
アミン（I a）を得る。
アミン（I a）を得る。
b.p.62℃/15mmHg ▲［α］20.0 D▼＋26.3゜ （５％HClaq（35％）−エタノール,C＝1.0）1 H NMR（CDCl3）δppm: 0.78〜0.93（m,1H）、 1.15〜1.80（m,8H）、 1.91〜1.96（m,1H）、 2.00〜2.14（m,3H）、 2.73〜2.79（m,1H）、 4.95〜5.10（m,2H）、 5.81（ddt,J＝17,10,7Hz,1H） （２）フェニルスルホンアミド誘導体の調製 （１）で調製した塩600mg（1.99mM）を酢酸エチル20m
lに懸濁し、０℃にて1N KOH 6.6ml（1.99mM×3.3）、
塩化ベンゼンスルホニル279μ（1.99mM×1.1）を加
え、同温度でさらに15分間撹拌する。反応液を2NHClで
洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Si
O2:20g、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（9:1）にて展開］
に付し、光学活性のスルホンアミド体（II a）300mg（5
1.7％）を得る。m.p.85〜94℃。
lに懸濁し、０℃にて1N KOH 6.6ml（1.99mM×3.3）、
塩化ベンゼンスルホニル279μ（1.99mM×1.1）を加
え、同温度でさらに15分間撹拌する。反応液を2NHClで
洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Si
O2:20g、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（9:1）にて展開］
に付し、光学活性のスルホンアミド体（II a）300mg（5
1.7％）を得る。m.p.85〜94℃。
▲［α］23 D▼＋17.3±0.6゜ （CHCl3、Ｃ＝1.000）71.2％ee（純品＋24.3±0.6゜と
して）。
して）。
実施例２ Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンを用い
る光学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン2.07g（10mM）
の室温でのエタノール飽和溶液に、ラセミのアミン（I
a）3.02g（20mM）を溶解する。反応液を数分間放置後、
析出したアミン（I a）・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニル
アラニン塩をエタノールから再結晶する。この再結晶の
操作をもう一度行い、塩1.05g（収率14.6％）を得る。
この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、光学活性の
スルホンアミド体（II a）を光学収率70.9％eeで得る。
る光学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン2.07g（10mM）
の室温でのエタノール飽和溶液に、ラセミのアミン（I
a）3.02g（20mM）を溶解する。反応液を数分間放置後、
析出したアミン（I a）・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニル
アラニン塩をエタノールから再結晶する。この再結晶の
操作をもう一度行い、塩1.05g（収率14.6％）を得る。
この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、光学活性の
スルホンアミド体（II a）を光学収率70.9％eeで得る。
実施例３ Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンを用いる光学分
割 Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン1.54g（8.89mM）のメタ
ノール溶液に、ラセミのアミン（I a）2.70g（17.8mM）
を溶解する。メタノールを減圧下に留去し、残渣をメタ
ノール−酢酸エチルから２回再結晶することにより、ア
ミン（I a）・Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩0.55g（収
率9.5％）を得る。この塩を実施例１−（２）と同様に
処理し、光学活性のスルホンアミド体（II a）を光学収
率77.7％eeで得る。
割 Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン1.54g（8.89mM）のメタ
ノール溶液に、ラセミのアミン（I a）2.70g（17.8mM）
を溶解する。メタノールを減圧下に留去し、残渣をメタ
ノール−酢酸エチルから２回再結晶することにより、ア
ミン（I a）・Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩0.55g（収
率9.5％）を得る。この塩を実施例１−（２）と同様に
処理し、光学活性のスルホンアミド体（II a）を光学収
率77.7％eeで得る。
実施例４ Ｎ−Boc−Ｌ−メチオニンを用いる光学分割 Ｎ−Boc−Ｌ−メチオニン2.49g（10mmol）を室温にお
いてエタノール10mlに溶解し、続いてその溶液にアミン
（I a）3.02g（20mmol）を加える。１時間放置後、析出
した結晶をろ過、乾燥し、アミン（I a）−Ｎ−Boc−Ｌ
−メチオニン塩2.26gを得る。このアミン（I a）−Ｎ−
Boc−Ｌ−メチオニン塩をエタノール−酢酸エチル（1:
1）を混合溶媒で再結晶することにより精製し、融点170
℃〜173℃、光学純度96％eeの塩1.27g（収率15.9％）を
得る。この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、スル
ホンアミド体（II a）を得る。
いてエタノール10mlに溶解し、続いてその溶液にアミン
（I a）3.02g（20mmol）を加える。１時間放置後、析出
した結晶をろ過、乾燥し、アミン（I a）−Ｎ−Boc−Ｌ
−メチオニン塩2.26gを得る。このアミン（I a）−Ｎ−
Boc−Ｌ−メチオニン塩をエタノール−酢酸エチル（1:
1）を混合溶媒で再結晶することにより精製し、融点170
℃〜173℃、光学純度96％eeの塩1.27g（収率15.9％）を
得る。この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、スル
ホンアミド体（II a）を得る。
実施例５ Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を用いる光
学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸3.0g（16mmol）のメ
タノール溶液に、アミン（I a）3.02g（20mmol）を溶解
する。メタノールを減圧下に留去し、ゲル状の残渣に酢
酸エチルを加え結晶化させる。酢酸エチルを減圧下に留
去し、残渣をエタノール−酢酸エチル（5:7）の混合溶
媒から再結晶することにより、アミン（I a）−Ｎ−ア
セチル−グルタミン酸塩1.40g（収率20.6％）を得る。
この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、スルホンア
ミド体（II a）を光学収率91.7％eeで得る。
学分割 Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸3.0g（16mmol）のメ
タノール溶液に、アミン（I a）3.02g（20mmol）を溶解
する。メタノールを減圧下に留去し、ゲル状の残渣に酢
酸エチルを加え結晶化させる。酢酸エチルを減圧下に留
去し、残渣をエタノール−酢酸エチル（5:7）の混合溶
媒から再結晶することにより、アミン（I a）−Ｎ−ア
セチル−グルタミン酸塩1.40g（収率20.6％）を得る。
この塩を実施例１−（２）と同様に処理し、スルホンア
ミド体（II a）を光学収率91.7％eeで得る。
他の光学活性な酸を用いて実施例１と同様に処理し、
光学活性のスルホンアミド体を得た。実施例に記載のも
のをも含めて、結果を表１にまとめて示す。
光学活性のスルホンアミド体を得た。実施例に記載のも
のをも含めて、結果を表１にまとめて示す。
参考例 光学活性なノルカンファーの製造を伴う方法 （１） （±）−exo−２−ノルボルナノールを用いた
（＋）−ノルカンファーまたは（−）−ノルカンファー
の製造 ジョーンズ（J.B.Jones）の方法（JACS,98,8476（197
6））に従って、それぞれ目的物を以下の収率で得た。
（＋）−ノルカンファーまたは（−）−ノルカンファー
の製造 ジョーンズ（J.B.Jones）の方法（JACS,98,8476（197
6））に従って、それぞれ目的物を以下の収率で得た。
（＋）−ノルカンファー 収率:10％（（±）−２−ノルボルナノールより） ［α］Ｄ＋28.6゜（文献値＋29.1゜） （−）−ノルカンファー 収率:4.7％（（±）−２−ノルボルナノールより） ［α］Ｄ−28.6゜（文献値：−28.7゜） （２） ノルカンファーからの光学活性体の合成 （１）で得たノルカンファー（99％ee）にアリルブロ
マイドとLDA（1.05当量）を作用させてアリル化した
後、メトキシアミン塩酸塩と粉末KOHをメタノール中に
て作用させオキシムとする。これをエタノール中、金属
ナトリウムにて還元し、得られたアミノ体をフェニルス
ルホニル化してアリルスルホンアミド体を合成する。収
率92％、m.p.98〜100℃。
マイドとLDA（1.05当量）を作用させてアリル化した
後、メトキシアミン塩酸塩と粉末KOHをメタノール中に
て作用させオキシムとする。これをエタノール中、金属
ナトリウムにて還元し、得られたアミノ体をフェニルス
ルホニル化してアリルスルホンアミド体を合成する。収
率92％、m.p.98〜100℃。
▲［α］24 D▼＋24.3±0.6゜ （CHCl3、Ｃ＝1.006）。
元素分析（C16H21NO2Sとして） 計算値;C:65.94,H:7.26 N:4.81,S:11.00 実測値;C:65.99,H:7.29 N:4.84,S:11.04 IR［CHCl3）:3390、3285、1326、1159、1096cm-1 ［発明の効果］ 実施例および比較例の結果は、本発明方法が簡便で優
れた光学活性中間体（Ｉ）の合成方法であることを示す
とともに、該中間体（Ｉ）が以下の工程で、いかに重要
な役割を果すのかを示すものである。
れた光学活性中間体（Ｉ）の合成方法であることを示す
とともに、該中間体（Ｉ）が以下の工程で、いかに重要
な役割を果すのかを示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−293786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−57545（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−231048（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 211/25 C07C 209/08 C07C 227/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1は水素または末端に−COOR3を有していても
よい低級アルキル、R3は低級アルキル、Ｙは酸素または
メチレン、ｍおよびｎは互いに独立して０または１を表
す） で示されるノルボルナン系アミン誘導体のラセミ混合物
にＮ−Boc−Ｌ−メチオニンまたはＮ−アセチル−Ｌ−
グルタミン酸を作用させることを特徴とする（＋）−エ
ナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの分割方法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2085443A JP2891740B2 (ja) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 |
| TW080102289A TW197412B (ja) | 1990-03-30 | 1991-03-23 | |
| AU73842/91A AU632676B2 (en) | 1990-03-30 | 1991-03-27 | Preparation of optically active norbornane amine derivatives |
| ES91302753T ES2080891T3 (es) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Preparacion de derivados de amina norbornil opticamente activos. |
| DK91302753.8T DK0452000T3 (da) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive norbornylaminderivater |
| CA002039401A CA2039401C (en) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Preparation of optically active norbornyl amine derivatives |
| EP91302753A EP0452000B1 (en) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Preparation of optically active norbornyl amine derivatives |
| AT91302753T ATE129231T1 (de) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven norbornylaminderivaten. |
| DE69113851T DE69113851T2 (de) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Norbornylaminderivaten. |
| HU911056A HU215926B (hu) | 1990-03-30 | 1991-03-29 | Eljárás optikailag aktív norbornil-amin-származékok előállítására |
| KR1019910005146A KR0183988B1 (ko) | 1990-03-30 | 1991-03-30 | 광학적 활성을 갖는 노르보르닐 아민 유도체의 제조 |
| GR950402662T GR3017815T3 (en) | 1990-03-30 | 1995-10-19 | Preparation of optically active norbornyl amine derivatives. |
| US08/893,456 US5763647A (en) | 1990-03-30 | 1997-07-11 | Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2085443A JP2891740B2 (ja) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03284657A JPH03284657A (ja) | 1991-12-16 |
| JP2891740B2 true JP2891740B2 (ja) | 1999-05-17 |
Family
ID=13859017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2085443A Expired - Fee Related JP2891740B2 (ja) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0452000B1 (ja) |
| JP (1) | JP2891740B2 (ja) |
| KR (1) | KR0183988B1 (ja) |
| AT (1) | ATE129231T1 (ja) |
| AU (1) | AU632676B2 (ja) |
| CA (1) | CA2039401C (ja) |
| DE (1) | DE69113851T2 (ja) |
| DK (1) | DK0452000T3 (ja) |
| ES (1) | ES2080891T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017815T3 (ja) |
| HU (1) | HU215926B (ja) |
| TW (1) | TW197412B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2055572A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | David Kronenthal | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists |
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| KR101299720B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2013-08-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 |
| CN110467539B (zh) * | 2019-08-30 | 2023-01-06 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种2，6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH547771A (de) * | 1970-07-17 | 1974-04-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von bornanaminderivaten. |
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
| JP2561466B2 (ja) * | 1987-05-18 | 1996-12-11 | 塩野義製薬株式会社 | フェニルスルホニルアミノアルキルビシクロヘプチルヘプテン酸誘導体 |
-
1990
- 1990-03-30 JP JP2085443A patent/JP2891740B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-23 TW TW080102289A patent/TW197412B/zh active
- 1991-03-27 AU AU73842/91A patent/AU632676B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 DK DK91302753.8T patent/DK0452000T3/da active
- 1991-03-28 ES ES91302753T patent/ES2080891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 CA CA002039401A patent/CA2039401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 EP EP91302753A patent/EP0452000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 AT AT91302753T patent/ATE129231T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 DE DE69113851T patent/DE69113851T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-29 HU HU911056A patent/HU215926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-30 KR KR1019910005146A patent/KR0183988B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-19 GR GR950402662T patent/GR3017815T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2039401C (en) | 2003-02-25 |
| EP0452000A2 (en) | 1991-10-16 |
| DK0452000T3 (da) | 1995-11-27 |
| KR0183988B1 (ko) | 1999-05-15 |
| JPH03284657A (ja) | 1991-12-16 |
| HUT60992A (en) | 1992-11-30 |
| HU911056D0 (en) | 1991-10-28 |
| TW197412B (ja) | 1993-01-01 |
| AU7384291A (en) | 1991-10-03 |
| ES2080891T3 (es) | 1996-02-16 |
| GR3017815T3 (en) | 1996-01-31 |
| ATE129231T1 (de) | 1995-11-15 |
| CA2039401A1 (en) | 1991-10-01 |
| KR910016685A (ko) | 1991-11-05 |
| EP0452000A3 (en) | 1992-08-26 |
| EP0452000B1 (en) | 1995-10-18 |
| AU632676B2 (en) | 1993-01-07 |
| DE69113851D1 (de) | 1995-11-23 |
| HU215926B (hu) | 1999-03-29 |
| DE69113851T2 (de) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5208917B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとして有用なアシルアミノアルケニレンアミドの合成 | |
| US5543549A (en) | Process for the preparation of a substituted 2,5-Diamino-3-Hydroxyhexane | |
| JP2818958B2 (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| CA1340570C (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyes et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
| DK170277B1 (da) | Sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| JP2891740B2 (ja) | 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 | |
| US5763647A (en) | Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
| TW201718462A (zh) | 用於製備有機化合物及中間物的方法 | |
| JP2010513492A (ja) | ３−（アミノ）−３−（シクロブチルメチル）−２−（ヒドロキシ）−プロピオンアミド塩酸塩の調製 | |
| JP4584464B2 (ja) | Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法 | |
| WO2006038119A1 (en) | Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines | |
| JP2004534040A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 | |
| US6610855B2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| JP2520285B2 (ja) | モノアミンオキシダ―ゼ（ＭＡＯ）抑制用前駆薬としてのβ−（フルオロメチレン）−５−ヒドロキシトリプトファン及び誘導体類 | |
| JP2002187873A (ja) | 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 | |
| EP1354874B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2s, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application a la synthèse du perindopril | |
| JP3845884B2 (ja) | Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造法 | |
| JP3832919B2 (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造法 | |
| JPH1084989A (ja) | 光学活性α−イオノンの製造方法 | |
| WO2014189646A1 (en) | Processes and intermediates useful for preparing cysteine protease inhibitors | |
| JPS5984863A (ja) | ４―メチリデン―４，５，６，７―テトラヒドロインドール誘導体 | |
| JP2008019214A (ja) | ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法 | |
| JPH0755932B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−５−イミダゾリルメチル−３−置換ヒダントイン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |