JP2818958B2 - ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 - Google Patents

４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は低級アルキルを表わす］で示される光学活
性なドパミン誘導体、例えば、光学活性なドブタミンの
合成中間体として有用な光学活性第一アミンの製造法な
らびにその中間体およびその製造法に関する。
［従来の技術］ ドブタミンは、イーライ・リリー社によって開発され
た以下の構造式を有する化合物である。
これは、ノルエピネフリンを放出させることなく心臓
収縮性を増加させる極めて有用な化合物であり、急激に
低下した心臓収縮性およびショックを処理するためにそ
のラセミ体（ｄ体および１体の1:1混合物）が臨床的に
使用されている。
ドブタミンには、２種の光学異性体が存在するが、光
学活性なドブタミンは、特公昭58−25656に開示されて
いるように、その合成中間体において、光学分割するこ
とにより得ていた。
［発明が解決しようとする課題］ ドブタミンは、ｄ体（以下、ｄ−ドブタミンという）
の方がｌ体（以下、ｌ−ドブタミンという）よりも強い
強心作用を有することが知られており、ｄ−ダブタミン
のみを製造することが望ましい。
しかしながら、従来の方法では光学分割がドブタミン
合成の最終中間体であるトリメチルエーテル体において
行なわれるため、非経済的であった。一連のより工程の
早期段階で光学活性な合成中間体を得、以後の合成に供
すれば、経済的に目的の光学活性体が得られるのは言う
までもない。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記課題を解決すべく、鋭意研究を重
ねた。
その結果、（＋）−α−メチルベンジルアミンと式
（II）： ［式中、R1は前記と同意義である］で示される化合物と
を反応させた後、還元反応に付すと、高収率で式（II
I）： ［式中、R1は前記と同意義である］で示される光学活性
第二アミンが得られ、次いで還元反応に付すことにより
ｄ−ドブタミンの有用な合成中間体である式（Ｉ）： ［式中、R1は低級アルキルを表わす］示される光学活性
第一アミンに導けることを見出した。
化合物（Ｉ）は後述するとおりｄ−ドブタミンを合成
する際の極めて重要な中間体である。
さらに化合物（III）は化合物（Ｉ）の原料として極
めて重要である。
本明細書において、R1の示す低級アルキルとはC1〜C6
アルキル、例ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
を意味する。
より好ましいR1として、メチル、エチルを例示でき
る。
以下に本発明をさらに詳しく説明する。
（＋）−α−メチルベンジルアミンと式（II）で示さ
れる化合物より光学活性第二アミン（III）を得る不斉
合成法として、（Ａ）同一反応系において、それらの化
合物から生成したシッフ塩基を水素雰囲気下、より好ま
しくは水素加圧下、還元触媒としてニッケル触媒（例え
ば、ラネーニッケルなど）、酸化白金またはパラジウム
−炭素、より好ましくはニッケル触媒を用いて還元する
方法と（Ｂ）それらの化合物を一旦脱水縮合させてシッ
フ塩基を生成させた後、水素雰囲気下、より好ましくは
水素加圧下、還元触媒としてニッケル触媒（例えば、ラ
ネーニッケルなど）、酸化白金またはパラジウム−炭
素、より好ましくはニッケル触媒を用いて還元する方法
とがある。
また水素化ホウ素ナトリウムなどの金属ヒドリドによ
っても目的を不斉合成を達成することができる。
還元反応は、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル溶媒または酢酸エチルなどのエステル溶媒中、約１〜
約20kg/cm2、好ましくは約３〜約10kg/cm2の中圧還元に
より行なうことができる。必要に応じて酢酸などを加え
てもよい。
反応時間は、反応条件により異なるが、方法（Ａ）に
よる場合、数時間から数日間、方法（Ｂ）による場合、
数十時間である。
還元反応で、わずかであるが、式（III）で示される
化合物のジアステレオマーが副生成物として混入してく
るが、アセトンおよびメタノール−酢酸エチル混合液を
再結晶溶媒として用いた分別結晶法により、目的の式
（III）で示される光学活性第二アミンを容易に単離で
きる。
還元反応による生成物は、必要に応じて鉱酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸などによって、所
望の酸付加塩に変換したのち、単離の操作を行なっても
よい。
脱水縮合反応は、ベンゼンまたはトルエンを溶媒とし
て還流し生成する水を水分離器を用いて除去しながら行
なうとよい。
化合物（III）から光学活性なアミン（Ｉ）を得るに
は水素雰囲気下、より好ましくは水素加圧下、還元する
ことにより行なうことができる。
反応は、触媒として、パラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム−炭素、酸化白金などを用いて、メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒中、約２〜20kg/cm2の
中圧還元に数十時間付すことにより行なうことができ
る。
また、クロロ炭酸エチル存在下、数時間の加熱するこ
とによっても行なうことができる。
以下に、実施例を示し、本発明をより詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものでない。
実施例1A［方法（Ａ）］ Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル−（1R）−１−メチル
−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピルアミン
の塩酸塩III aの製造 13.6gの４−（４−メトキシフェニル）−２−ブタノ
ンII a、11.5gのｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミ
ンと1gのラネー・ニッケル（川研ファインケミカル
（株）NDHT−90）の90mlの98％エタノール混合物を4.85
kg/cm2の初圧で５日間振盪する。触媒を濾別し、減圧下
に濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、10％稀塩酸
と振盪する。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去すると、14.9gの
ジアステレオマー混合物がIII a:III b＝6.7:1の比率で
得られる。収率60.9％。74％d.e.。
実施例1B［方法（Ｂ）］ 1.78gの４−（４−メトキシフェニル）−２−ブタノ
ンと1.21gのｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの
ベンゼン溶液を、生成してくる水を除去しつつ還流下に
５時間加熱した後、溶媒を減圧下に留去する。
得られた残渣と0.3gのラネー・ニッケルの10mlの98％
エタノール混合物を4.5kg/cm2の初圧で22時間振盪す
る。触媒を濾別し、減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチ
レンに溶解し、10％稀塩酸と振盪する。塩化メチレン層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧
下に留去すると、2.14gのジアステレオマー混合物がIII
a:III b＝5.8:1の比率で得られる。収率66.9％。
ジアステレオマーIII aとIII bの分離 実施例1Bで得られた混合物2.14gに20mlのアセトンを
加え加温する。室温に２時間放置し、生じる結晶71mg
を分離する。濾液部をメタノール：酢酸エチル（1:4）
溶液に替えて一夜室温に放置すると1.321gの結晶を得
る。濾液部をアセトンに替え63mgの結晶を得る。さら
に母液をメタノール：酢酸エチル（1:4）に替えて256
mgの結晶を得る。との結晶はIII bでありとの
結晶はIII aである。化合物III a:100％d.e.,mp.157〜1
58℃ ［α］Ｄ＋69.6゜（C 1.117,メタノール）IR,υmax（nu
jol）2930,1253cm-1 NMR（CDCl3）δ 1.51（3H,d,J＝7Hz）,1.88（3H,d,J＝
7Hz）,2.11（2H,m）,2.32（1H,m）,2.72（2H,m）,3.78
（3H,s）,4.29（1H,m）,6.75（2H,d,J＝9Hz）,6.95（2
H,d,J＝9Hz）7.34（3H,m）,7.54（2H,m）,9.64（1H,
m）,10.00（1H,m） 元素分析（C19H26ClNOとして） 計算値:C,71.34;H,8.19;Cl,11.08;N,4.38 実測値:C,71.30;H,8.16;Cl,11.11;N,4.47 化合物III b:mp.257〜258℃ ［α］Ｄ−3.4゜，［α］365−18.1゜（C 0.976,24℃，
メタノール） IR,υmax（nujol）2950,2930,1240cm-1 NMR（CDCl3）δ 1.35（3H,d,J＝6Hz）,1.82（3H,d,J＝
7Hz）,1.8〜2.1（1H,m）,2.3〜2.6（3H）,2.35（1H,
m）,3.70（3H,s）,4.29（1H,m）,6.66（2H,d,J＝7Hz）,
6.94（2H,d,J＝9Hz）,7.39（3H）,7.62（2H）,9.51（1
H,m）,10.04（1H,m） 元素分析（C19H26ClNOとして） 計算値:C,71.34;H,8.19;Cl,11.08;N,4.38 実測値:C,71.14;H,8.15;Cl,10.79;N,4.40 実施例２ （＋）−（Ｒ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−プロピルアミンI a 3.20gの塩酸塩III aの酢酸エチル懸濁液を炭酸水素ナ
トリウムの水溶液と振盪する。有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ一度水洗する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をエタノール40mlに溶解する。20％水酸化パラ
ジウム−炭素（Pearlman Catalyst）0.8gを加え4.15kg/
cm2の水素加圧下に20時間振盪する。触媒を瀘別後、母
液を減圧下に濃縮して標記化合物1.68gを得る。
NMR（CDCl3）δ 1.11（3H,d,J＝6Hz）,1.5〜1.7（4H,
m）,2.62（3H,m）,2.91（1H,m）,3.78（3H,s）,6.82（2
H,d,J＝7Hz）,7.11（2H,d,J＝8Hz）I a の塩酸塩:mp.124〜125℃ ［α］Ｄ＋7.0゜，［α］365＋23.6゜（C 1.029,24℃，
メタノール） IR,υmax（nujol）3500,3350,1513,1244cm-1 NMR（CDCl3）δ 1.33（3H,d,J＝7Hz）,1.87（2H,m）,
2.65（2H,m）,3.25（1H,m）,3.76（3H,s）,6.85（2H,d,
J＝9Hz）,7.14（2H,d,J＝8Hz） 元素分析（C11H18ClNO・0.2H2Oとして） 計算値:C,60.24;H,8.46;Cl,16.16;N,6.39 実測値:C,60.40;H,8.49;Cl,16.38;N,6.66 ｌ−α−メチルベンジルアミンを用いて実施例1Aと同
様に反応させることによって得られたIII bの対称体ant
i−III b1.11gを実施例２と同様に反応させるとI aの塩
酸塩0.53g（収率85.2％）を得ることができる。
実施例３ ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンよび化合物II
aを表１に示した反応条件下、実施例1Aの方法に付し、
化合物III aを得る。結果を合わせて表１に示す。
実施例４ ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンおよび化合物
II aを表２に示した反応条件下、実施例1Bの方法に準じ
て反応に付し、化合物III aを得る。結果も合わせて表
２に示す。
以下の参考例に、光学活性第一アミンI aからｄ−ド
ブタミンを得る製造例を示す。
参考例１ （１）（−）−（Ｒ）−２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル−１−メチル−ｎ−
プロピル）アセトアミド４の製造 チオニルクロリド0.86mlを3,4−ジメトキシフェニル
酢酸2.08gの塩化メチレン22mlに加える。溶液を１時間
加熱還流した後、半分になるまで減圧下に濃縮する。
一方、トリエチルアミン5mlをI aの塩酸塩1.90gの塩
化メチレン懸濁液20mlに氷冷下に加える。この混合物が
溶ける迄室温で撹拌する。この溶液に上で得られた酸塩
化物の溶液を氷冷下に滴下する。混合物を一夜室温に放
置する。水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。残渣を酢酸エチル：エーテルから再結
晶して2.48g（収率78.8％）の標記化合物を得る。mp.11
6−117℃ ［α］Ｄ−31.2（C 1.057,24℃,CHCl3） IR,νmax（nujol）3290,1638,1514,1230cm-1 NMR（CDCl3）δ 1.09（3H,d,J＝7Hz）,1.63（2H,m）,
2.49（2H,t,J＝8Hz）,3.49（2H,s）,3.78（3H,s）,3.87
（3H,s）,3.89（3H,s）,4.01（1H,m）,5.19（1H,d,J＝8
Hz）,6.73〜6.9（5H）,7.02（2H,d,J＝9Hz）． 元素分析（C21H27NO4として） 計算値:C,70.56;H,7.61;N,3.92 実測値:C,70.59;H,7.66;N,3.99 （２）（＋）−（Ｒ）−3,4−ジメトキシ−Ｎ−〔３−
（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピ
ル〕］−２−フェニルエチルアミンの塩酸塩５の製造 アミド４ 1.92gと水素化ホウ素ナトリウム1.01gのジ
オキサン22ml溶液に氷冷下に氷酢酸1.61gのジオキサン5
ml溶液を滴下する。混合物を18時間加熱還流する。氷水
を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を一度水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去
する。残渣をエーテルから結晶化すると1.30g（収率63.
7％）の標記化合物を得る。
mp.144−146℃。
［α］Ｄ＋9.8（C 0.997,25℃，メタノール） ［α］365＋35.4（C 0.9996,25℃，メタノール） IR,υmax（nujol）1516,1246,cm-1 NMR（CDCl3）δ 1.48（3H,d,J＝6Hz）,2.21（2H,m）,
2.35（1H,m）,2.55（2H,m）,2.63（2H,m）,3.15（4H）,
3.72（3H,s）,3.83（3H,s）3.85（3H,s）,6.7−6.85（5
H）,7.0（2H,d,J＝9Hz） 元素分析（C21H30ClNO3として） 計算値:C,66.39;H,7.96;Cl,9.33;N,3.69 実測値:C,65.67;H,8.04;Cl,9.07;N,3.96 （３）（＋）−（Ｒ）−3,4−ジヒドロキシ−Ｎ−［３
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロ
ピル］−２−フェニルエチルアミンの塩酸塩６の製造 上記のトリメトキシ体５ 364mgの塩化メチレン溶液
を10％水酸化ナトリウム水溶液と振盪する。有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。灰を減圧下に留
去して312mgの遊離アミンを得る。
この遊離アミンを氷酢酸9.5mlと48％臭化水素酸3.7ml
に溶解し、４時間加熱還流する。減圧下に蒸発乾固す
る。
4N−塩酸15mlを加え加熱する。活性炭処理をして一夜
室温に放置するとプリズム状の無色結晶が203mg（収率6
2.7％）得られる。
mp.201−203℃ ［α］Ｄ＋10.8（C 0.930,24℃，メタノール） ［α］365＋39.5（C 0.930,24℃，メタノール） IR,υmax（nujol）3310,1516cm-1 NMR（CDCl3）δ 1.36（3H,d,J＝7Hz）,1.79（1H,m）,
2.04（1H,m）,2.45〜2.95（4H）,3.10〜3.30（3H）,6.5
7（1H,dd,J＝8.2Hz）,6.65〜6.80（4H）,7.04（2H,d,J
＝8Hz） 元素分析（C18H24ClNO3として） 計算値:C,63.99;H,7.16;Cl,10.49;N,4.15 実測値:C,63.92;H,7.22;Cl,10.78;N,4.22

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1は低級アルキルを表わす］で示される光学活
    性第二アミンまたはその酸付加塩。
  2. 【請求項２】（＋）−α−メチルベンジルアミンと 式： ［式中、R1は前記と同意義である］で示される化合物と
    を反応させた後、還元反応に付し、所望により塩形成反
    応に付すことを特徴とする請求項（１）記載の光学活性
    第二アミンの製造法。
  3. 【請求項３】同一反応系において行なうことを特徴とす
    る請求項（２）記載の製造法。
  4. 【請求項４】式： ［式中、R1は前記と同意義である］で示される光学活性
    第二アミンを還元反応に付すことを特徴とする式： ［式中、R1は前記と同意義である］で示される光学活性
    第一アミンの製造法。
JP2043547A 1990-02-23 1990-02-23 ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 Expired - Lifetime JP2818958B2 (ja)

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