JP2004534040A - ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 - Google Patents
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Abstract
下記式（I）（式中、＊は（Ｒ）立体異性体を示し、Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；Ｒ２は水素、保護基または脱離基である）のエステルの立体特異的な調製方法であって、下記式（II）（式中、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５である）のニトリルの、アルコール中での無機酸の溶液との反応と、任意に、そうして調製された式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はＨ）の、他の所望の式（Ｉ）の化合物への転換を含む調製方法。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、「プリル」として知られる、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）のファミリーの合成における中間体として使用されるための、キラル化合物、特にキラルエステル類の合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
「プリル」は一般式（Ａ）で表される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
式中、Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｒ”は、可能性のある多くの部分から選択される。「プリル」の例としては、リシノプリル、シラザプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、デラプリル、エナラプリラット、イミダプリル、スピラプリル、トランドラプリル他が含まれる。
【０００５】
これらの「プリル」化合物は、キラル化合物であり、それらのジアストレオマーの一方だけが、薬理活性を有する。よって、製薬／医薬用途には、ラセミ混合物を用いるよりも、活性なジアステレオマーを単離、精製することが必要である。
【０００６】
典型的には、ジアステレオマーの分離は、例えば、特許文献１に記載されたように、優先的結晶化により行われる。しかしながら、そのような結晶化の収率は、低いことが多く、実際に、特許文献１で用いられた方法の収率は、わずかに６８％であった。
【特許文献１】
ＵＳ特許明細書No.5,616,727
【非特許文献１】
Tet. Lets. 30(15)1917-20(1989)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
あるいは、立体化学的合成を行うことができ、そこでは、「プリル」の調製に用いられる種々の中間体が、順に、キラル形態で調製され、それが、最終的な「プリル」産物の所望のジアステレオマーの優先をもたらす。しかしながら、そのようなキラル合成は、複雑で、収率は、やはり満足できるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、「プリル」化合物の製造の中間体の合成のための、改善された、立体特異的方法に関する。この中間体は、立体特異性を失うことなしに、所望の「プリル」異性体、又はあらゆる所望の最終産物に転換することができる。対象の中間体は、式（Ｉ）のエステルである。
【０００９】
【化２】
【００１０】
式中、＊は（Ｒ）立体異性体を示し、Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；Ｒ２は水素、保護基または脱離基である。
【００１１】
好適な脱離基Ｒ２には、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、メタンスルホニルクロリド（メシル）、トリフルオロメタンスルホニル（トリフリック）、及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルが含まれる。
【００１２】
好適な保護基Ｒ２には、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、TMS、BOCなどが含まれる。
【００１３】
立体特異的合成の一方法には、下記式（II）を有する化合物（R）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの、式（I）の対応エステルへの転換が含まれる。
【００１４】
【化３】
【００１５】
式中、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５である。
【００１６】
Tet. Lets. 30(15)1917-20(1989)（非特許文献１）は、Ｒ２がＨで、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）の化合物を製造するための上記方法を開示している。しかしながら、記載された方法は、３段階の方法を含むものであり、収率は、式（Ｉ）のニトリルに対して７８％にすぎない。３段階の方法は、（i）ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート中で、ニトリル（II）をジヒロドピランで処理して、ＴＨＰ誘導体を調製する工程；（ii）ニトリル基を水酸化ナトリウムで加水分解する工程；最後に、得られた酸を、無水エタノールと触媒量の濃硫酸で処理する工程である。
【００１７】
我々は、このエステルを合成する代替方法を用いる可能性に注目したが、これらはどれも、高いee（例えば９７−９８％）；経済的な反応時間；許容される収率（例えば＞８０％）；そして、全体的な取り扱いの容易さと、方法の営利的な実行可能性という所望の組み合わせを提供しないようにみえた。
【００１８】
ところが、我々は驚くべきことに、新規反応条件と試薬を注意深く選択することにより、高い収率で、営利的に許容される条件下で、所望のeeを得ることができることを見いだした。それは、さらに試薬や反応物を添加せずに、一段階ですすむように見えるいわゆる「ワンポット」反応を含むものであり、単離の必要がない不安定な中間体が形成され、その場で、所望の化合物（I）の化合物に転換されるものである。
【００１９】
本発明の新規なワンポット反応は、式（II）のニトリルを、硫酸や塩酸などの無機酸のアルコール溶液と反応させて、その場での転換によって、式（Ｉ）のエステルを得ることを含む。
したがって、下記式（I）：
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、＊は（Ｒ）立体異性体を示し、
Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；
Ｒ２は水素、保護基または脱離基である）
のエステルの立体特異的な調製方法であって、
下記式（II）：
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５である）
のニトリルの、アルコール中での無機酸の溶液との反応と、
任意に、そうして調製された式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はＨ）の、当業者に周知の標準的な方法による、他の所望の式（Ｉ）の化合物への転換を含む調製方法が提供される。
【００２４】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記式（III）：
【００２５】
【化６】
【００２６】
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘは、無機酸のアニオン、例えば、サルファート又はハライド、好ましくはハライド、より好ましくはクロリドである）
の中間体イミンの、式Ｒ１ＯＨ（式中Ｒ１は、式（Ｉ）で定義された通りである）のアルコールとの反応を含む調製方法も提供する。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はtert-ブチルである。したがって、エタノールが、好ましいアルコールである。従来より、酸のアルコール溶液は、乾燥した気体の酸を無水アルコール中にバブリングすることにより調製される。好ましくは、溶液は、１００ｍｌのアルコールに対する酸のグラム数として、少なくとも４〜５％ｗ／ｖ、好ましくは＞７％ｗ／ｖ、例えば７−１５％ｗ／ｖの範囲の酸（気体）を含む。
【００２８】
エステルが、対応する酸に対して優先的に形成されることを確実にするために、アルコール／酸溶液は、できるだけ無水であることが好ましい。反応は、０乃至８０℃の範囲の温度で、例えば反応混合物の還流温度で、大気圧下で行うことができる。例えば、エタノール／ＨＣｌを用いて、反応は、７０乃至８５℃で、１２乃至２０時間にわたって、行うことができ、例えば７５乃至８０℃で１５時間、又は１０乃至１５℃で２時間とその後１５時間の還流で行うことができる（すべて大気圧下）。熟練した化学者であれば、温度／圧力／反応時間ファクターを適宜調整することができるであろう。
【００２９】
式（II）のニトリル：酸／アルコール溶液の容積比は、１：６乃至１：１０の範囲であり、好ましくは約１：８である。
【００３０】
この反応の収率は、約９７％の（Ｒ）異性体の、光学回転に基づく理論上の鏡像体過剰率約８０％である。
【００３１】
したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）のエステル、特に、本発明の方法によりいつでも調製される少なくとも９７％の（Ｒ）異性体を含む式（Ｉ）のエステル；及び式（Ａ）の立体特異的「プリル」の調製における、又はそれにいつでも使用される、化合物（Ｉ）を提供する。
【００３２】
さらに、本発明の方法により調製される式（Ｉ）のエステルの調製を含む、式（Ａ）の立体特異的「プリル」の調製の方法；及びそのような方法でいつでも調製される式（Ａ）の立体特異的「プリル」を提供する。
【００３３】
以下、下記の実施例を参照してより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の調製
【００３５】
【化７】
【００３６】
（ａ）アルコールＨＣｌ（ｇ）の調製
１ｋｇの一般的な塩（ＮａＣｌ）に、室温で、２５０ｍｌの濃硫酸を滴下した。発生した塩化水素ガスを、まず、濃硫酸を含むトラップに通して乾燥させ、ついで、０乃至５℃に保った無水アルコール（２ｌ）中に攪拌しながら通した。プロセスは、４乃至６時間行い、所望の強さを得た。
【００３７】
（ｂ）タイトルの化合物の調製
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチロニトリル（（II）、２５０ｇ、１．５５M）に、１０乃至１５℃の少なくとも７％ｗ／ｖの乾燥塩化水素ガスを含む無水アルコール（２ｌ）を添加した。混合物を同じ温度で２時間攪拌した。これを行って、ニトリルを対応するイミン塩酸塩に確実に転換させた。この後に、反応物を７５乃至８０℃で還流した。反応をTLCを用いて監視し、１５時間後に完了していることを確認した。
【００３８】
アルコールを反応物から、５５乃至６０℃で真空除去した。得られた残渣を水（１ｌ）に入れて、ジクロロメタンで抽出した（５００ｍｌ×２）。集めた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、赤みを帯びた濃い液を得た。これは、真空蒸留して、無色の液体として、７８乃至８０％の収率（理論上）で所望の産物を得た。
【００３９】
すべてのプロセスを下記の通りまとめることができる。
【００４０】
【表１】
【００４１】
分析データ：
２０［α］D：１００％の濃度（溶媒なし）で−１０
報告された２０［α］D：１００％の濃度（溶媒なし）で−１０±１
沸点：１ｍｍＨｇ乃至２ｍｍＨｇ真空で１２５乃至１２７℃；１．５ｍｍで１２０℃
ＮＭＲ（VarianRTM６０ＭＨｚ）：（ＣＣｌ４、ＴＭＳ）７．３（Ｓ、５Ｈ）、３．８−４．３（ｍ、３Ｈ）、２．５−２．８（ｔ、３Ｈ）、１．４−２（ｍ、２Ｈ）、１−１．３（ｔ、３Ｈ）
密度：１．０７５１
屈折率：１．５０２
ＨＰＬＣ１：カラムＣ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）；移動相：メタノール：Ｈ２Ｏ（８０：２０）；波長：２１０ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；保持時間４．１７分
ＨＰＬＣ２：カラムＣ１０Ｓｉ６０（５μｍ）（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ×５μ）；移動相：ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）；波長：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／分；保持時間２１．６０分
ＩＲ：ＯＨ３４００ｃｍ−１−３５００ｃｍ−１；Ｃ＝Ｏ １７５０ｃｍ−１
【０００１】
本発明は、「プリル」として知られる、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）のファミリーの合成における中間体として使用されるための、キラル化合物、特にキラルエステル類の合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
「プリル」は一般式（Ａ）で表される。
【０００３】
【化１】
式中、Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｒ”は、可能性のある多くの部分から選択される。「プリル」の例としては、リシノプリル、シラザプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、デラプリル、エナラプリラット、イミダプリル、スピラプリル、トランドラプリル他が含まれる。
【０００５】
これらの「プリル」化合物は、キラル化合物であり、それらのジアストレオマーの一方だけが、薬理活性を有する。よって、製薬／医薬用途には、ラセミ混合物を用いるよりも、活性なジアステレオマーを単離、精製することが必要である。
【０００６】
典型的には、ジアステレオマーの分離は、例えば、特許文献１に記載されたように、優先的結晶化により行われる。しかしながら、そのような結晶化の収率は、低いことが多く、実際に、特許文献１で用いられた方法の収率は、わずかに６８％であった。
【特許文献１】
ＵＳ特許明細書No.5,616,727
【非特許文献１】
Tet. Lets. 30(15)1917-20(1989)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
あるいは、立体化学的合成を行うことができ、そこでは、「プリル」の調製に用いられる種々の中間体が、順に、キラル形態で調製され、それが、最終的な「プリル」産物の所望のジアステレオマーの優先をもたらす。しかしながら、そのようなキラル合成は、複雑で、収率は、やはり満足できるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、「プリル」化合物の製造の中間体の合成のための、改善された、立体特異的方法に関する。この中間体は、立体特異性を失うことなしに、所望の「プリル」異性体、又はあらゆる所望の最終産物に転換することができる。対象の中間体は、式（Ｉ）のエステルである。
【０００９】
【化２】
式中、＊は（Ｒ）立体異性体を示し、Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；Ｒ２は水素、保護基または脱離基である。
【００１１】
好適な脱離基Ｒ２には、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、メタンスルホニルクロリド（メシル）、トリフルオロメタンスルホニル（トリフリック）、及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルが含まれる。
【００１２】
好適な保護基Ｒ２には、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、TMS、BOCなどが含まれる。
【００１３】
立体特異的合成の一方法には、下記式（II）を有する化合物（R）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの、式（I）の対応エステルへの転換が含まれる。
【００１４】
【化３】
式中、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５である。
【００１６】
Tet. Lets. 30(15)1917-20(1989)（非特許文献１）は、Ｒ２がＨで、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）の化合物を製造するための上記方法を開示している。しかしながら、記載された方法は、３段階の方法を含むものであり、収率は、式（Ｉ）のニトリルに対して７８％にすぎない。３段階の方法は、（i）ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート中で、ニトリル（II）をジヒロドピランで処理して、ＴＨＰ誘導体を調製する工程；（ii）ニトリル基を水酸化ナトリウムで加水分解する工程；最後に、得られた酸を、無水エタノールと触媒量の濃硫酸で処理する工程である。
【００１７】
我々は、このエステルを合成する代替方法を用いる可能性に注目したが、これらはどれも、高いee（例えば９７−９８％）；経済的な反応時間；許容される収率（例えば＞８０％）；そして、全体的な取り扱いの容易さと、方法の営利的な実行可能性という所望の組み合わせを提供しないようにみえた。
【００１８】
ところが、我々は驚くべきことに、新規反応条件と試薬を注意深く選択することにより、高い収率で、営利的に許容される条件下で、所望のeeを得ることができることを見いだした。それは、さらに試薬や反応物を添加せずに、一段階ですすむように見えるいわゆる「ワンポット」反応を含むものであり、単離の必要がない不安定な中間体が形成され、その場で、所望の化合物（I）の化合物に転換されるものである。
【００１９】
本発明の新規なワンポット反応は、式（II）のニトリルを、硫酸や塩酸などの無機酸のアルコール溶液と反応させて、その場での転換によって、式（Ｉ）のエステルを得ることを含む。
したがって、下記式（I）：
【００２０】
【化４】
（式中、＊は（Ｒ）立体異性体を示し、
Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；
Ｒ２は水素、保護基または脱離基である）
のエステルの立体特異的な調製方法であって、
下記式（II）：
【００２２】
【化５】
（式中、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５である）
のニトリルの、アルコール中での無機酸の溶液との反応と、
任意に、そうして調製された式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はＨ）の、当業者に周知の標準的な方法による、他の所望の式（Ｉ）の化合物への転換を含む調製方法が提供される。
【００２４】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記式（III）：
【００２５】
【化６】
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘは、無機酸のアニオン、例えば、サルファート又はハライド、好ましくはハライド、より好ましくはクロリドである）
の中間体イミンの、式Ｒ１ＯＨ（式中Ｒ１は、式（Ｉ）で定義された通りである）のアルコールとの反応を含む調製方法も提供する。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はtert-ブチルである。したがって、エタノールが、好ましいアルコールである。従来より、酸のアルコール溶液は、乾燥した気体の酸を無水アルコール中にバブリングすることにより調製される。好ましくは、溶液は、１００ｍｌのアルコールに対する酸のグラム数として、少なくとも４〜５％ｗ／ｖ、好ましくは＞７％ｗ／ｖ、例えば７−１５％ｗ／ｖの範囲の酸（気体）を含む。
【００２８】
エステルが、対応する酸に対して優先的に形成されることを確実にするために、アルコール／酸溶液は、できるだけ無水であることが好ましい。反応は、０乃至８０℃の範囲の温度で、例えば反応混合物の還流温度で、大気圧下で行うことができる。例えば、エタノール／ＨＣｌを用いて、反応は、７０乃至８５℃で、１２乃至２０時間にわたって、行うことができ、例えば７５乃至８０℃で１５時間、又は１０乃至１５℃で２時間とその後１５時間の還流で行うことができる（すべて大気圧下）。熟練した化学者であれば、温度／圧力／反応時間ファクターを適宜調整することができるであろう。
【００２９】
式（II）のニトリル：酸／アルコール溶液の容積比は、１：６乃至１：１０の範囲であり、好ましくは約１：８である。
【００３０】
この反応の収率は、約９７％の（Ｒ）異性体の、光学回転に基づく理論上の鏡像体過剰率約８０％である。
【００３１】
したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）のエステル、特に、本発明の方法によりいつでも調製される少なくとも９７％の（Ｒ）異性体を含む式（Ｉ）のエステル；及び式（Ａ）の立体特異的「プリル」の調製における、又はそれにいつでも使用される、化合物（Ｉ）を提供する。
【００３２】
さらに、本発明の方法により調製される式（Ｉ）のエステルの調製を含む、式（Ａ）の立体特異的「プリル」の調製の方法；及びそのような方法でいつでも調製される式（Ａ）の立体特異的「プリル」を提供する。
【００３３】
以下、下記の実施例を参照してより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の調製
【００３５】
【化７】
（ａ）アルコールＨＣｌ（ｇ）の調製
１ｋｇの一般的な塩（ＮａＣｌ）に、室温で、２５０ｍｌの濃硫酸を滴下した。発生した塩化水素ガスを、まず、濃硫酸を含むトラップに通して乾燥させ、ついで、０乃至５℃に保った無水アルコール（２ｌ）中に攪拌しながら通した。プロセスは、４乃至６時間行い、所望の強さを得た。
【００３７】
（ｂ）タイトルの化合物の調製
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチロニトリル（（II）、２５０ｇ、１．５５M）に、１０乃至１５℃の少なくとも７％ｗ／ｖの乾燥塩化水素ガスを含む無水アルコール（２ｌ）を添加した。混合物を同じ温度で２時間攪拌した。これを行って、ニトリルを対応するイミン塩酸塩に確実に転換させた。この後に、反応物を７５乃至８０℃で還流した。反応をTLCを用いて監視し、１５時間後に完了していることを確認した。
【００３８】
アルコールを反応物から、５５乃至６０℃で真空除去した。得られた残渣を水（１ｌ）に入れて、ジクロロメタンで抽出した（５００ｍｌ×２）。集めた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、赤みを帯びた濃い液を得た。これは、真空蒸留して、無色の液体として、７８乃至８０％の収率（理論上）で所望の産物を得た。
【００３９】
すべてのプロセスを下記の通りまとめることができる。
【００４０】
【表１】
分析データ：
２０［α］D：１００％の濃度（溶媒なし）で−１０
報告された２０［α］D：１００％の濃度（溶媒なし）で−１０±１
沸点：１ｍｍＨｇ乃至２ｍｍＨｇ真空で１２５乃至１２７℃；１．５ｍｍで１２０℃
ＮＭＲ（VarianRTM６０ＭＨｚ）：（ＣＣｌ４、ＴＭＳ）７．３（Ｓ、５Ｈ）、３．８−４．３（ｍ、３Ｈ）、２．５−２．８（ｔ、３Ｈ）、１．４−２（ｍ、２Ｈ）、１−１．３（ｔ、３Ｈ）
密度：１．０７５１
屈折率：１．５０２
ＨＰＬＣ１：カラムＣ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）；移動相：メタノール：Ｈ２Ｏ（８０：２０）；波長：２１０ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；保持時間４．１７分
ＨＰＬＣ２：カラムＣ１０Ｓｉ６０（５μｍ）（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ×５μ）；移動相：ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）；波長：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／分；保持時間２１．６０分
ＩＲ：ＯＨ３４００ｃｍ−１−３５００ｃｍ−１；Ｃ＝Ｏ １７５０ｃｍ−１
Claims (15)
- 下記式（I）：
Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；
Ｒ２は水素、保護基または脱離基である）
のエステルの立体特異的な調製方法であって、
下記式（II）：
のニトリルの、アルコール中での無機酸の溶液との反応と、
任意に、そうして調製された式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はＨ）の、他の所望の式（Ｉ）の化合物への転換を含む調製方法。 - 前記酸が、塩化水素（ガス）である、請求項１に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記反応が、実質的に水の非存在下で行われる、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸／アルコール溶液が、溶液の容量に対して、７％ｗ／ｖを超える酸（ガス）を含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が、アルコールの還流温度で行われる、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が、７０乃至８５℃の温度で行われ、１２乃至２０時間の範囲で完了する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
- 式（II）のニトリル：酸／アルコール溶液の容量比が、１：６乃至１：１０、好ましくは約１：８である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
- 下記式（Ｉ）：
Ｒ１はＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくはエチルであり；
Ｒ２は水素、保護基または脱離基である）
のエステルの立体特異的な調製方法であって、
下記式（III）：
の中間体イミンの、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で定義された通りである）のアルコールとの反応を含む調製方法。 - Ｒ１がエチルである、請求項９に記載の方法。
- 前記反応が、実質的に水の非存在下で行われる、請求項９又は１０に記載の方法。
- 請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法によりいつでも調製される、（Ｒ）異性体を少なくとも９７％含む、式（Ｉ）のエステル。
- 式（Ａ）の立体特異的「プリル」の調製における使用のための、又はそこでいつでも使用される、請求項１２に記載のエステル。
- 式（Ａ）の立体特異的「プリル」の調製方法であって請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法による、式（Ｉ）のエステルの調製を含む調製方法。
- 請求項１４に記載の方法によりいつでも調製される、式（Ａ）の立体特異的「プリル」。
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