CN103086881B - 由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用2‑羟基丙二氰与相应的醛或酮合成a‑羟基羧酸酯。目前常见的a‑羟基羧酸酯一般都需要使用三甲基氰硅烷等上氰基，然后再氰基水解，反应操作相对较复杂，后处理麻烦。本发明直接使用2‑羟基丙二氰与相应的醛或酮混合，加入催化量的4‑二甲氨基吡啶，醇类化合物作溶剂，搅拌10‑120分钟就能得到所要的产品。本发明是一种安全高效的合成a‑羟基羧酸酯的方法。

Description

由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法。
背景技术
目前常见的a-羟基羧酸酯的化学合成方法如下：
1）使用三甲基氰硅烷和碘化锌上氰基，然后再氰基水解，反应操作相对较复杂，生物有机和药物化学杂志 (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(22), 6935-6948;2011）公开其合成方法， 反应式如下：
2）使用三甲基硅氯和六氟化磷四丁基胺与底物反应，再加入碳酸四丁胺，生成三甲基硅保护的a羟基羧酸酯，然后用四丁基氟化铵脱保护得到产品。操作及后处理复杂，纯化困难，成本较高。。
。
发明内容
本发明的目的是提供一种以2-羟基丙二氰为原料合成a-羟基羧酸酯的方法。主要解决现有合成a-羟基羧酸酯的方法存在的操作及后处理复杂、反应时间长、成本较高的技术问题。
本发明的技术方案：本发明以2-羟基丙二氰的醋酸溶液与醛或酮反应，生成a-羟基羧酸酯。
本发明的具体合成工艺如下：
反应底物醛或酮溶解在相应醇类化合物中，加入2-羟基丙二氰的醋酸或三氟醋酸溶液， 然后迅速加入催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）,搅拌10~120分钟。以柱层析分离得到产品a-羟基羧酸酯。 在上述工艺中，R1为链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的芳环中的一种，R2为H、链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的芳环中的一种，R3为链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的芳环中的一种，R3优选为甲基。所述芳环包括但不仅限于苯环、吡啶环、呋喃环、嘧啶环、吡咯环和噻唑环中的一种。2-羟基丙二氰在醋酸或三氟醋酸溶液中的浓度为1-10 摩尔/升。醛或酮和2-羟基丙二氰的摩尔比为1:1~1:5，反应温度为-10~50℃。4-二甲氨基吡啶和醛或酮的摩尔比0.1:1。
本发明的有益效果是：本发明针对以醛或酮为原料合成a-羟基羧酸酯的方法进行改进。通过使用2-羟基丙二氰和催化量的4-二甲氨基吡啶，避免使用常规的三甲基氰硅烷和碘化锌等试剂，反应步数增加，后处理麻烦等问题；反应时间短；反应干净；产率高；本发明所述的工艺中，反应产率可达到80%以上，反应干净。是一种安全高效的合成a-羟基羧酸酯的方法。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包含但不局限于下列有关内容：
实施例一
苯甲醛（106 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （1mL, 1mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 0℃下搅拌10分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到a-羟基苯乙酸甲酯 (151 mg， 91%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.36-7.29 (m, 5H), 5.17 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)。
实施例二
3，4-二甲氧基苯甲醛（166 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的三氟醋酸溶液 （0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 室温下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到a-羟基-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯 （199 mg，88%）. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H),5.11 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
实施例三
2-甲醛呋喃（96 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的三氟醋酸溶液 （0.2 mL, 10mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 室温下搅拌100分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到a-羟基-2-呋喃乙酸甲酯 （137 mg， 86%）. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.73 (s,3H)。
实施例四
反式肉桂醛（132 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液（0.4 mL, 7.75mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 0℃下搅拌70分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到反式甲基2-羟基-3-烯-苯丁酸甲酯 （167 mg， 87%）. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.22 (m,1H), 6.75 (dd, J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H),3.75 (s, 3H)。
实施例五
4-硝基苯乙酮（120 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （0.2 mL, 7.75mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 35℃下搅拌120分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到甲基-2-羟基-2-（4-硝基苯）乙酸甲酯（160 mg， 89%）.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 2H),3.71 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
实施例六
4-硝基苯甲醛（151 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的三氟醋酸溶液 （1 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12 mg), 50℃下搅拌120分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到2-羟基-2-（4-硝基苯）乙酸甲酯（200 mg， 95%）. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.35(s, 1H)。
实施例七
2-酮苯乙酸甲酯（164 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的三氟醋酸溶液 （0.2 mL, 7.75mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12 mg), -10℃下搅拌30分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到二甲基-2-羟基-苯丙二酸（186 mg，83%）. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)。
实施例八
4-乙酰基吡啶（121 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （0.2 mL, 7.75mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 35℃下搅拌120分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到甲基-2-羟基-2-（4-吡啶）乙酸甲酯（161 mg， 89%）. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
实施例九
4-甲氧基苯甲醛（136 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 50℃下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到a羟基-4-甲氧基苯乙酸甲酯 （172 mg， 88%）. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.03-6.92 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (s,3H), 3.68 (s, 3H)。
实施例十
4-甲醛噻唑（113 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液（0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 50℃下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到4-（a羟基）-噻唑乙酸甲酯 （144 mg， 83%）. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)。
实施例十一
2-甲醛吡咯（113 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液（0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 50℃下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到2-（a羟基）-吡咯乙酸甲酯 （144 mg， 83%）. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 6.70-6.68 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 5.34 (s,1H), 3.82 (s, 3H)。
实施例十二
2，4-二氯-5-甲醛嘧啶（177 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 50℃下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到2，4-二氯-5-（a羟基）-乙酸甲酯嘧啶（190 mg，80%）. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.76 (s, 3H)。
实施例十三
2，4-二氯-5-甲醛嘧啶（177 mg， 1mmol）溶解在2 mL乙醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 10℃下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到2，4-二氯-5-（a羟基）-乙酸乙酯嘧啶（193 mg，77%）. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十四
2，4-二氯-5-甲醛嘧啶（177 mg， 1mmol）溶解在2 mL异丙醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 10℃下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到2，4-二氯-5-（a羟基）-乙酸异丙酯嘧啶（196 mg，77%）. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.21 (s, 6H)。

Claims (6)

1.一种由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法，其特征是包含以下步骤：
将2-羟基丙二氰与相应的醛或酮混合，加入4-二甲氨基吡啶，醇类化合物作溶剂，搅拌10~120分钟，反应液旋干，过柱，即可得到相应的产物，化学反应式如下：
R1为链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的苯环、吡啶环、呋喃环、嘧啶环、吡咯环或噻唑环中的一种，R2为H、链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的苯环、吡啶环、呋喃环、嘧啶环、吡咯环或噻唑环中的一种，R3为链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的苯环、吡啶环、呋喃环、嘧啶环、吡咯环或噻唑环中的一种。
2.根据权利要求1所述的由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法， 其特征是，所述2-羟基丙二氰是以醋酸或三氟醋酸溶液的形式存在。
3.根据权利要求2所述的由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法，其特征是所述2-羟基丙二氰在醋酸或三氟醋酸溶液中的浓度为1-10 摩尔/升。
4.根据权利要求1所述的由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法， 其特征是，醛或酮和2-羟基丙二氰的摩尔比为1:1~1:5。
5.根据权利要求1所述的由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法， 其特征是，反应温度为-10~50℃。
6.根据权利要求1所述的由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法， 其特征是，反应使用的4-二甲氨基吡啶为催化量，4-二甲氨基吡啶和醛或酮的摩尔比0.1:1。
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