CN103420901B

CN103420901B - 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法

Info

Publication number: CN103420901B
Application number: CN201210160372.1A
Authority: CN
Inventors: 万伯顺; 信晓义; 吴凡
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2012-05-22
Filing date: 2012-05-22
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2032-05-22
Also published as: CN103420901A

Abstract

本发明涉及一种制备1，2-二氢吡啶衍生物的方法，具体地说是由3-氮杂-1，5-烯炔衍生物通过环合异构化制备1，2-二氢吡啶衍生物的新方法。以廉价易得的起始原料出发，经简单步骤得到3-氮杂-1，5-烯炔衍生物。3-氮杂-1，5-烯炔衍生物不使用过渡金属催化剂，在非金属催化剂的作用下得到1，2-二氢吡啶衍生物。

Description

一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法，具体地说是由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物通过环合异构化制备1,2-二氢吡啶衍生物的新方法。

背景技术

二氢吡啶是最重要的杂环之一，不仅是许多天然产物、有机材料和医药的关键结构单元，也是有机合成中非常有用的构建模块。因为1,4-二氢吡啶作为很多药物的主要结构单元（文献1：(a)Kappe,C.O.Eur.J.Med.Chem.2000,35，1043;(b)Rampe,D.;Kane,J.M.Drug Dev.Res.1994,33，344;(c)Triggle,D.J.Cell.Mol.Neurobiol.2003,23，293;(d)Goldmann,S.;Stoltefuss,J.Angew.Chem.,Int.Ed.1991,30，1559），从而这类化合物得到广泛的研究（文献2：(a)Lavilla,R.J.Chem.Soc.,Perkins Trans.1.2002,1141;(b)Gaudio,A.C.;Korolskovas,A.;Takahata,Y.J.Pharm.Sci.1994,83，1110）。相反的，1,2-二氢吡啶衍生物的研究相对较少（文献3：(a)Stout,D.M.;Meyers,A.I.Chem.Rev.1982,82，233;(b)Comins,D.L.;Hong,H.;Salvador,J.M.J.Org.Chem.1991,56，7197;(c)Ichikawa,E.;Suzuki,M.;Yabu,K.;Albert,M.;Kanai,M.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2004,126，11808.;(d)Brunner,B.;Stoigaitis,N.;Lautens,M.Org.Lett.2006,8， 3473），因而发展合成1,2-二氢吡啶的新方法有着重要的意义。随着这类化合物的取代基样式的不断增多，它们的生理活性将被研究，从而给这类化合物作为药物提供更多的可能。我们发展了一种由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物1通过环合异构化制备1,2-二氢吡啶衍生物2的新方法。该方法不使用过渡金属催化剂，仅适用DDQ或I₂等简单的物质作为催化剂就能高收率的得到1,2-二氢吡啶衍生物产物。该方法具有高原子经济性，合成方法绿色高效。

发明内容

本发明涉及一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的新方法。

（1）参照文献，经两步合成N-磺酰基-烯丙胺：第一步，芳香醛和磺酰胺在原硅酸乙酯中反应生成亚胺（文献4：Love,B.E.;Raje,P.S.;Williams II,T.C.Synlett 1994,493.）（下式1,反应方程式1）；当醛为脂肪醛时，将醛、磺酰胺和对甲苯亚磺酸钠溶在甲酸和水中反应，得到脂肪族亚胺（文献5：Chemla,F.;Hebbe,V.;Normant,J.F.Synthesis 2000,75.）（下式，反应方程式2）。第二步，在低温下将炔基锂的四氢呋喃溶液滴加到亚胺的四氢呋喃溶液中反应得到烯丙基胺固体（文献6：Katritzky,A.R.;Li,J.Q.;Gordeev,M.F.Synthesis1994,93.）（下式中反应方程式3）。

式1.3-氮杂-1,5-烯炔衍生物的合成步骤

（2）制备一类3-氮杂-1,5-烯炔。

具体操作步骤如下（上式1,反应方程式4）：

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入40ml新蒸的CH₂Cl₂,然后加入5mmol的N-磺酰基-烯丙胺3和5.5mmol的炔烃4,最后加入5-20mol％的Cs₂CO₃，0℃-室温搅拌4-24小时；反应结束后，旋蒸掉部分溶剂至溶液体积为未蒸发前溶液体积的1/4-1/5，上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1-5:1的混合溶剂，得到式1的3-氮杂-1,5-烯炔。

（3）由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物制备1,2-二氢吡啶衍生物

式2.1,2-二氢吡啶衍生物的合成

反应方程式见式2,于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol的3-氮杂-1,5-烯炔1，然后加入1ml溶剂和5－20mol％的催化剂,20℃-145℃下反应1天-7天。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到1,2-二氢吡啶衍生物2。

其中R¹、R²、R³为C1-C8烷基、吡啶基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl、Br、I、NO₂中的一种、或二种、或三种；R⁴、R⁵为C1-C4酯基、苯基、C1-C8烷基、磺酰基、三氟甲基、F、Cl、Br、或I。

催化剂为DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌）、碘、过氧化苯甲酰、AIBN（2,2’-二氰基-2,2’-偶氮丙烷）、或NHPI（N-羟基邻苯二甲酰亚胺）中的一种或二种以上。

催化剂用量是反应物1的5–10mol％。

溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、四氯化碳、1,4-二氧六环、或乙腈中的一种或二种以上。

溶剂用量为每毫摩尔反应物1用溶剂5–10毫升。

本发明有以下优点：

1.反应物3-氮杂-1,5-烯炔由廉价易得的原料醛、磺酰胺和端炔经简单反应步骤得到。

2.生成的1,2-二氢吡啶的反应操作简单；不使用金属催化剂，环境友好；反应物中的原子全部出现在产物中，高原子经济性。

附图说明

图1为化合物1a的¹H NMR谱图；

图2为化合物1a的¹³C NMR谱图；

图3为化合物1a的高分辨质谱（HRMS）谱图；

图4为化合物2a的¹H NMR谱图；

图5为化合物2a的¹³C NMR谱图；

图6为化合物2a的高分辨质谱（HRMS）谱图；

图7为化合物2a的单晶X-射线衍射结构图；

图8为化合物1b的¹H NMR谱图；

图9为化合物1b的¹³C NMR谱图；

图10为化合物1b的高分辨质谱（HRMS）谱图；

图11为化合物2b的¹H NMR谱图；

图12为化合物2b的¹³C NMR谱图；

图13为化合物2b的高分辨质谱（HRMS）谱图；

具体实施方式

实施例1

步骤一（制备原料1a）：

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入5mmo l的N-磺酰基-烯丙胺3a，加入40ml新蒸的CH₂Cl₂，然后加入5.5mmol的炔烃4a，最后加入10mol％的Cs₂CO₃，0℃下搅拌反应12小时。反应结束后，旋蒸掉部分溶剂至溶液体积为未蒸发前溶液体积的1/5，上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1的混合溶剂，得到3-氮杂-1,5-烯炔1a。分离收率为25％。

1a的表征数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=7.7Hz,2H),7.40–7.27(m,8H),7.16(dd,J=8.1,1.4Hz,2H),6.54(s,1H),6.10(s,1H),3.76(s,3H),3.60(s,3H),2.31(s,3H);（谱图见说明书附图1）¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.9,164.2,144.9,139.7,135.3,133.9,131.7,129.8,129.1,128.8,128.7,128.5,128.4,128.0,121.7,117.4,89.7,82.8,55.0,53.0,52.0,21.7;谱图见说明书附图2）

HRMS Calculated for C₂₈H₂₅NO₆NaS[M+Na]⁺526.1300,found 526.1300。（谱图见说明书附图3）

步骤2（制备1,2-二氢吡啶2a）：

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入0.2mmol 3-氮杂-1,5-烯炔1a，1ml THF,然后加入0.02mmol的DDQ(10mol)，60℃下反应2天。用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯=10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到93.1mg的1,2-二氢吡啶2a，分离收率为92％。

2a的表征数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.47(d,J=7.4Hz,2H),7.34(m,5H),7.24(m,3H),6.80(d,J=7.1Hz,2H),5.86(d,J=6.2Hz,1H),5.67(d,J=6.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.49(s,3H),2.42(s,3H)；（谱图见说明书附图4）

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.6,164.3,144.8,137.0,136.6,135.8,135.1,130.9,129.9,128.8,128.6,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.2,127.1,56.6,53.1,52.5,21.7；（谱图见说明书附图5）

HRMS Calculated for C₂₈H₂₅NO₆NaS[M+Na]⁺526.1300,found 526.1308。（谱图见说明书附图6）

单晶结构简（CCDC 872692）见说明书附图7。

实施例2

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入0.2mmol 3-氮杂-1,5-烯炔1b，1ml THF,然后加入0.02mmol的DDQ(10mol)，60℃下反应2天。用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯=10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到79.7mg的1,2-二氢吡啶2b，分离收率为75％。

1b的表征数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.31(m,5H),7.14(d,J=7.3Hz,2H),6.88(d,J=8.3Hz,2H),6.48(s,1H),6.12(s,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),2.31(s,3H);（谱图见说明书附图8）

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.0,164.3,159.9,144.8,139.6,135.3,131.7,129.8,129.4,129.0,128.5,128.4,125.8,121.8,117.7,114.0,89.4,83.1,55.4,54.6,53.1,52.1,21.7;（谱图见说明书附图9）

HRMS Calculated for C₂₉H₂₇NO₇NaS[M+Na]⁺556.1406,found 556.1404.（谱图见说明书附图10）

2b的表征数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.23(m,3H),6.87(m,2H),6.80(m,2H),5.80(d,J=6.2Hz,1H),5.62(d,J=6.2Hz,1H),3.76(6H,2CH₃),3.48(s,3H),2.40(s,3H);（谱图见说明书附图11）

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ165.6,164.3,159.8,144.6,136.6,135.9,134.8,130.8,129.8,128.7,128.6,128.0,127.8,127.7,127.6,127.3,114.1,56.2,55.3,52.9,52.3,21.5;（谱图见说明书附图12）

HRMS Calculated for C₂₉H₂₇NO₇NaS[M+Na]⁺556.1406,found 556.1404.（谱图见说明书附图13）

Claims

1.一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法，其特征在于：

以下式所示的3-氮杂-1,5-烯炔1为原料通过环合异构化生成1,2-二氢吡啶衍生物2，反应式如下：

其中R¹、R²、R³为C1-C8烷基、吡啶基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl、Br、I、NO₂中的一种、或二种、或三种；R⁴、R⁵为C1-C4酯基、苯基、C1-C8烷基、磺酰基、三氟甲基、F、Cl、Br、或I；

具体操作步骤如下：

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入3-氮杂-1,5-烯炔1，然后加入溶剂和催化剂,20℃-145℃下反应1天-7天；反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到1,2-二氢吡啶2；

催化剂为DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)、碘、过氧化苯甲酰、AIBN(2,2’-二氰基-2,2’-偶氮丙烷)、或NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)中的一种或二种以上。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：催化剂用量是反应物1的5–10mol％。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、四氯化碳、1,4-二氧六环、或乙腈中的一种或二种以上。

4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：溶剂用量为每毫摩尔反应物1用溶剂5–10毫升。