CN104327025B - 一种4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法。以炔丙醇和炔丙酸为原料，在20～90oC反应温度下，在有机溶剂中反应，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到4-芳基萘内酯类衍生物，炔丙醇和炔丙酸的摩尔比为1：1～2。本发明反应原料易得，反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得4-芳基萘内酯类衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

Description

一种4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法。
背景技术
芳基萘内酯类化合物(Arylnaphthalenelignanlactones)是一类重要的天然木脂素，具有潜在的抗病毒、抗肿瘤、杀菌等生物活性，在有机合成以及药物化学中受到广泛关注。参考文献见J.Nat.Prod.,1989,52,367；Eur.J.Med.Chem.,2001,36,389；J.Org.Chem.,1995,60,4585；J.Org.Chem.,2003,68,854。现已知的芳基萘木脂素类化合物已经有超过30种，而这其中超过90％的化合物是以内酯的形式存在，这些萘内酯都是基于式1中所示两种骨架I和II，例如RetrojusticidineB，JusticidineE，Retrochinensin，JusticidineB，TaiwaninC，Chinensin等(见式2)。
传统的合成芳基萘内酯骨架的方法有两分子苯丙炔酸的自身缩合、还原反应，参考文献见Ber.,1895,28,2511；苯基丙炔醚的自身缩合、氧化反应，参考文献见J.Heterocycl.Chem.,1974,11,687，Chem.Pharm.Bull.,1964,12,1694；芳基炔、二氧化碳和含有离去基团的芳基丙炔之间的串联反应，参考文献见GreenChem.,2010,12,888，J.Org.Chem.,2008,73,6932，这些方法得到的都是1-芳基萘内酯和4-芳基萘内酯的混合物。而通过苯基丙炔酸苯基丙炔酯的自身缩合反应，参考文献见J.Org.Chem.,1966,31,2376，Tetrahedron,1966,22,1797；2,3-二羟甲基萘或2,3-二醛基萘的缩合反应，参考文献见Chem.Eur.J.,2011,17,12596，Chem.Commun.,2009,6741以及苯基丙炔酸丙炔酯和苯炔的[2+2+2]环加成反应，参考文献见Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,2436，Adv.Synth.Catal.,2007,349,647，则可以选择性地得到单一的芳基萘内酯骨架。
由于芳基萘内酯类衍生物通常具有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体使用，因此开发简便、高效、快捷地合成芳基萘内酯类衍生物的方法，从而建立芳基萘内酯类衍生物的化合物库，进而筛选出具有良好活性的新药，有着重要的意义和重大的应用前景。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种反应温和、操作简便的4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法。
4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法是：以炔丙醇和炔丙酸为原料，在20～90℃的反应温度下，在有机溶剂中反应1-24小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到4-芳基萘内酯类衍生物；炔丙醇和炔丙酸的摩尔比为1：1～2；4-芳基萘内酯类衍生物结构式为：
式中：R1选自氢、C1～C6的烷基或环状烷基、三甲基硅基、苯基或取代的苯基；R2、R3选自氢、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4选自氢、苯基或取代的苯基；所述取代的苯基上的取代基是卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO或1,4-二氧六环中的一种或二种。
本发明与现有技术相比，具有的有益效果：
1)反应条件温和；
2)不需要使用任何金属催化剂；
3)反应通用性强，底物普适性广；
4)投料和后处理都非常简单；
5)反应起始原料容易获得。
具体实施方式
4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法是：以炔丙醇和炔丙酸为原料，在20～90℃的反应温度下，在有机溶剂中反应1-24小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到4-芳基萘内酯类衍生物；炔丙醇和炔丙酸的摩尔比为1：1～2；4-芳基萘内酯类衍生物结构式为：
式中：R1选自氢、C1～C6的烷基或环状烷基、三甲基硅基、苯基或取代的苯基；R2、R3选自氢、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4选自氢、苯基或取代的苯基；所述取代的苯基上的取代基是卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO或1,4-二氧六环中的一种或二种。
4-芳基萘内酯类衍生物反应式为：
本发明中炔丙醇原料可以按照文献或如下方法制备：
炔丙醇的制备方法：
方案一：在N2气氛的保护下，向100mL的三口瓶中，加入相应的炔(40mmol)，干燥的THF20mL，冷却至-78℃，加入n-BuLi(40mmol，2.5M，16mL)，反应30min后缓慢滴加相应的二苯甲酮(40mmolin40mLdryTHF)，保温反应半小时后移至室温下继续反应2h。用NH4Cl饱和溶液终止反应，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，NaCl饱和溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，25℃下，减压旋干滤液，经柱层析后得到相应的炔丙醇。
方案二：在N2气氛的保护下，在100mL的三口瓶中，在室温下注射入乙炔基溴化镁(10mmol,0.5M,20mL)，然后滴加相应的二苯甲酮(10mmolin10mLTHF)，在50℃下反应过夜。反应结束后，用NH4Cl饱和溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，NaCl饱和溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，25℃下，减压旋干滤液，经柱层析后得到相应的炔丙醇。
方案三：在N2气氛的保护下，向100mL的三口瓶中，加入PdCl2(PPh3)2(140mg,0.2mmol,2mol％)，CuI(38mg,0.2mmol,2mol％)。慢慢滴入混合溶液(对溴碘苯10mmol,1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇10.5mmol，二异丙基胺10mL，THF10mL)，反应过夜后，过滤，25℃下，减压旋干滤液，经柱层析后得到相应的炔丙醇。
以下实例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
把1,1,3-三苯基-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，依次加入丙炔酸(1毫摩尔)，氯仿5mL，在70℃搅拌反应24小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得浅黄色固体3,4-二苯基萘内酯，产率54％；产物物理数据为m.p.185.5-186.5℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),8.12(d,1H,J＝8.0Hz),7.65-7.58(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.15(t,1H,J＝7.2Hz),7.09-7.02(m,3H),6.69(d,2H,J＝7.2Hz),6.51(d,1H,J＝7.6Hz),6.41(s,1H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ170.7,141.9,136.3,135.5,135.5,135.4,133.7,130.0,130.0,129.0,128.9,128.6,128.5,128.2,128.1,127.9,127.3,126.9,126.3,126.1,123.0,83.2ppm；HRMS(ESI)calcdforC24H16O2,336.1150；found,336.1151。
实施例2
把1,1-二苯基-3-叔丁基-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，依次加入苯基丙炔酸(2毫摩尔)，氯仿5mL，在70℃搅拌反应2.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得浅黄色固体3-叔丁基-4,9-二苯基萘内酯，产率70％；产物物理数据为m.p.233.6-234.6℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.99(d,1H,J＝8.4Hz),7.86-7.84(m,1H),7.59-7.53(m,7H),7.51-7.46(m,3H),7.44-7.32(m,1H),7.37-7.34(m,1H),5.56(s,1H),0.67(s,9H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ169.0,141.3,140.0,137.6,134.9,134.9,134.6,133.2,132.6,130.4,129.9,129.8,129.4,128.5128.2,128.1,128.1,128.1,127.9,126.5,126.3,88.6,38.2,26.1ppm；HRMS(ESI)calcdforC28H24O2,392.1776；found,392.1782。
实施例3
把1,1-二苯基-2-丙炔-1-醇(1毫摩尔)置于反应釜中，置换氩气，依次加入丙炔酸(2毫摩尔)，氯仿5mL，在70℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得浅黄色固体4-苯基萘内酯，产率47％；产物物理数据为m.p.161.6-162.6℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.52(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.63-7.49(m,5H),7.41-7.38(m,2H),5.27(s,2H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ171.2,138.4,135.8,134.8,134.1,133.7,130.1,129.3,129.0,129.0,128.4,126.8,126.4,125.9,123.0,69.6ppm；HRMS(ESI)calcdforC18H12O2,260.0837；found,260.0837。
实施例4
把1,1-二苯基-3-环丙烷-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，置换氩气，依次加入丙炔酸(2毫摩尔)，1,2-二氯乙烷5mL，在70℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得白色固体3-环丙烷基-4-苯基萘内酯，产率47％；产物物理数据为m.p.141.9-142.9℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝8.4Hz),7.61-7.50(m,5H),7.43(d,1H,J＝6.8Hz),7.31(d,1H,J＝6.8Hz),5.08(d,1H,J＝8.0Hz),0.72-0.66(m,1H),0.42-0.31(m,2H),0.15-0.08(m,1H),-0.23--0.30(m,1H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ170.4,141.8,136.7,135.4,134.8,133.4,130.8,129.9,129.2,128.8,128.5,128.3,126.7,126.3,123.5,85.1,14.2,3.4,2.0ppm；HRMS(ESI)calcdforC21H16O2,300.1150；found,300.1152。
实施例5
把1,1-二苯基-3-叔丁基-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，置换氩气，依次加入丙炔酸(2毫摩尔)，氯仿5mL，在20℃搅拌反应24小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得白色固体3-叔丁基-4-苯基萘内酯，产率70％；产物物理数据为195.9-196.9℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s,1H),8.09-8.07(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.63-7.46(m,6H),7.36(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.2Hz),5.62(s,1H),0.64(s,9H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ170.7,139.8,137.6,135.7,134.8,133.6,132.2,130.0,129.6,129.4,129.0,128.3,126.8,126.5,126.5,125.1,88.8,38.1,26.1ppm；HRMS(ESI)calcdforC22H20O2,316.1463；found,316.1465。
实施例6
把1,1-二苯基-3-三甲基硅基-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，置换氩气，依次加入丙炔酸(2毫摩尔)，氯仿和甲苯1:1的混合溶剂5mL，在70℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得浅黄色固体3-三甲基硅基-4-苯基萘内酯，产率57％；产物物理数据为m.p.141.4-142.4℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.53(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.58-7.53(m,4H),7.52-7.48(m,2H),7.44(d,1H,J＝7.2Hz),5.74(s,1H),-0.33(s,9H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ171.8,142.5,136.9,134.8,132.9,132.2,131.6,130.1,129.6,129.4,128.8,128.7,128.6,126.7,126.1,125.7,123.0,78.6,-3.67ppm；HRMS(ESI)calcdforC21H20O2Si,332.1233；found,332.1228。
实施例6
把1,1-二对甲基苯基-3-叔丁基-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，置换氮气，依次加入丙炔酸(2毫摩尔)，乙腈5mL，在90℃搅拌反应1小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得白色固体3-三甲基硅基-4-苯基萘内酯，产率60％；产物物理数据为m.p.191.2-192.2℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.38(s,1H),7.85(d,1H,J＝8.8Hz),7.82(s,1H),7.43-7.31(m,4H),7.23(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz),5.59(s,1H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),0.63(s,9H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ170.9,139.0,138.0,136.7,135.5,134.7,133.9,133.3,132.0,131.2,129.9,129.5,129.0,128.8,126.3,125.5,125.1,88.7,38.1,26.1,21.3ppm；HRMS(ESI)calcdforC24H24O2,344.1776；found,344.1767。
实施例7
把1,1-二苯基-3-对甲基苯基-2-丙炔醇(1毫摩尔)置于反应釜中，置换氩气，依次加入丙炔酸(2毫摩尔)，氯仿5mL，在70℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚(＝1/20)过柱，获得白色固体3-三甲基硅基-4-苯基萘内酯，产率58％；产物物理数据为m.p.169.0-170.0℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),8.11(d,1H,J＝8.4Hz),7.65-7.57(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.08(t,1H,J＝7.6Hz),6.85(d,2H,J＝8.0Hz),6.58(d,2H,J＝8.0Hz),6.54(d,1H,J＝7.6Hz),6.39(s,1H),2.23(s,3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ170.7,142.0,138.3,135.5,135.3,133.6,133.3,130.0,130.0,129.0,128.9,128.7,128.6,128.1,127.8,127.2,126.8,126.2,126.1,123.2,83.2,21.1ppm；HRMS(ESI)calcdforC25H18O2,350.1307；found,350.1310。

Claims (2)

1.一种4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法，其特征在于：制备4-芳基萘内酯类衍生物的反应方程式如下：
其中：为炔丙醇；为炔丙酸；为4-芳基萘内酯类衍生物；
在20～90℃的反应温度下，在有机溶剂中反应1-24小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到4-芳基萘内酯类衍生物；炔丙醇和炔丙酸的摩尔比为1：1～2；
方程式中：R1选自氢、C1～C6的烷基或环状烷基、三甲基硅基、苯基或取代的苯基；R2、R3选自氢、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4选自氢、苯基或取代的苯基；所述取代的苯基上的取代基是卤素、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种4-芳基萘内酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO或1,4-二氧六环中的一种或二种。
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