CN110294725B

CN110294725B - 一种海绵呋喃酮的衍生物及其催化合成方法

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Publication number: CN110294725B
Application number: CN201910594740.5A
Authority: CN
Inventors: 杨渭光; 吴斌华; 许锦怡; 赵宇; 黄永梅; 罗辉
Original assignee: Guangdong Medical University
Current assignee: Guangdong Medical University
Priority date: 2019-07-03
Filing date: 2019-07-03
Publication date: 2022-08-09
Anticipated expiration: 2039-07-03
Also published as: CN110294725A

Abstract

本发明提供了一种海绵呋喃酮的衍生物，衍生物为3‑乙酰基‑5‑羟基‑4,5‑二苯基‑2(5H)‑呋喃酮，其结构如式(I)所示。本发明还提供了一种海绵呋喃酮的衍生物的催化合成方法，包括：在铜催化剂和配体的存在下，如式(Ⅱ)所示的安息香、如式(Ⅲ)所示的对甲苯磺酰基叠氮、如式(Ⅳ)所示的3‑丁炔‑2酮与N,N‑二甲基甲酰胺搅拌反应，从而得到所述式(I)化合物。该合成方法通过合适催化剂和配体的选择与协同作用，从而可得到式(I)化合物，反应条件简单，同时取得了良好的产率，为海绵呋喃酮类化合物的制备提供了新的合成路线，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

Description

一种海绵呋喃酮的衍生物及其催化合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种海绵呋喃酮的衍生物及其催化合成方法。

背景技术

2(5H)-呋喃酮(也叫γ-巴豆酰内酯)结构广泛存在于天然产物中，作为活性药物、农药化合物等的结构构建片段，它的衍生物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抗艾滋病等药理作用，因此，近年来2(5H)-呋喃酮类化合物的合成化学引起了广泛关注。

Zhang H.等人(“A search for BACE inhibitors reveals newbiosynthetically related pyrrolidones,furanones and pyrroles from a southernAustralian marine sponge,Ianthella sp.”,Org.Biomol.Chem.,2012,10,2656-2663)从澳大利亚的Ianthella sp.海绵中分离得到一类5-羟基-2(5H)-呋喃酮的衍生物如下式(V)，并公开了该类海绵呋喃酮是一种BACE抑制剂，是一种潜在的、治疗阿尔茨海默氏症的药物。

Lamberth C.等人(“A new Knoevenagel-type synthesis of fullysubstituted c-hydroxybutenolides”,Tetrahedron Lett.2012,53,4117–4120)公开了α-甲基酮类化合物与α-甲酰甲酸酯经过诺文葛尔(Knoevenagel-type)的环缩合制得5-羟基-2(5H)-呋喃酮类衍生物，其中1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，DMF为溶剂。

Mao W.等人(“Synthesis of highly substituted c-hydroxybutenolidesthrough the annulation of keto acids with alkynes and subsequent hydroxyltransposition”,Chem.Commun.,2016,52,5269-5272)公开了芳基甲酰甲酸类化合物与二芳基乙炔反应而制得5-羟基-2(5H)-呋喃酮的衍生物，其中三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)为催化剂，氟苯为溶剂。

Miura H.等人(“Intermolecular[2+2+1]Carbonylative Cycloaddition ofAldehydes with Alkynes,and Subsequent Oxidation to g-Hydroxybutenolides by aSupported Ruthenium Catalyst”,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,278–282)公开了芳基醛类化合物与二取代乙炔，通过插入CO反应而制得5-羟基-2(5H)-呋喃酮的衍生物，其中Ru/CeO₂为催化剂，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)为配体，甲酸钠为添加剂，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂。

如上所述，现有技术中已经公开了5-羟基-2(5H)-呋喃酮类(海绵呋喃酮)的多种合成方法，但这些方法存在使用易吸潮的缩合试剂或催化剂、有毒的CO气体、贵金属催化剂、产率低等缺点。因此，发展海绵呋喃酮化合物的新合成方法，仍存在必要。

发明内容

针对现有技术中5-羟基-2(5H)-呋喃酮类(海绵呋喃酮)合成方法中的不足，本发明提供了一种海绵呋喃酮衍生物及其合成方法，通过合适催化剂和配体的选择与协同作用，从而可得到式(I)化合物，反应条件简单，产率高，为海绵呋喃酮类化合物的制备提供了新的合成路线。

为实现上述目的，本发明通过以下方案予以实现：

本发明提供了一种海绵呋喃酮的衍生物，衍生物为3-乙酰基-5-羟基-4,5-二苯基-2(5H)-呋喃酮，其结构如式(I)所示：

本发明还提供了一种海绵呋喃酮的衍生物的催化合成方法，包括：在铜催化剂和配体的存在下，如式(Ⅱ)所示的安息香、如式(Ⅲ)所示的对甲苯磺酰基叠氮、如式(Ⅳ)所示的3-丁炔-2酮与N,N-二甲基甲酰胺搅拌反应，从而得到所述式(I)化合物

进一步地，铜催化剂为醋酸铜(Cu(OAc)₂)、氯化铜(CuCl₂)、溴化铜(CuBr₂)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)₂)、三氟乙酸铜(Cu(TFA)₂)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)、氧化铜(CuO)、碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、氯化亚铜(CuCl)、噻吩-2-甲酸铜(CuTc)、或醋酸亚铜(CuOAc)中的任意一种，优选为铜催化剂为碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)，最优选为铜催化剂为碘化亚铜(CuI)。

进一步地，配体为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺(Et₃N)、正三丁胺(nBu₃N)、三叔丁胺(tBu₃N)、2-氟吡啶(2-FPy)、2-氯吡啶(2-ClPy)、2-溴吡啶(2-BrPy)、2-碘吡啶(2-BrPy)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)、1,10-菲罗啉(Phen)中的任意一种或者不加入配体，优选为三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，最优选为三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)。

进一步地，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

进一步地，式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.2。

进一步地，式(Ⅱ)化合物与配体的摩尔比为1:0.1-2，例如可为1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:1、1:1.5或1:2。

进一步地，述式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1-3:1-3，例如可为1:1:1、1:1.5:1.5或1:3:3。

进一步地，以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(mL)计的DMF的比为1:5-15，即每1毫摩尔(mmol)所述式(II)化合物使用5-15毫升(mL)DMF，例如可为1:5、1:8、1:10、1:12或1:15，其中，DMF既作为反应溶剂，也作为反应得以顺利进行的环化试剂和配体，如此不但可以简便操作，便于反应控制，而且后处理得以进一步简便化，从而更方便了整个反应的操作。

进一步地，反应温度为25-80℃，例如可为25℃、40℃、60℃或80℃，反应时间为0.5-8小时，例如可为0.5小时、1小时、2小时、4小时或8小时。

进一步地，反应结束后的后处理可为萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层析色谱提纯等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合，作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物。

本发明的有益效果是：

本发明提供了式(I)化合物以及该化合物的合成方法，该合成方法通过合适催化剂和配体的选择与协同作用，从而可得到式(I)化合物，反应条件简单，同时取得了良好的产率，为海绵呋喃酮类化合物的制备提供了新的合成路线，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

具体实施方式

下面将结合具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

向DMF中，加入上式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌密封反应4小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:8。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到目标产物式(I)化合物(C₁₈H₁₄O₄)，产率为88.7％。

熔点：162.9-164.2℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.41-7.30(m,8H),2.46(s,3H)。

¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ196.3,167.5,164.6,136.6,130.8,129.3(2C),128.6(4C),128.4(2C),127.0,125.9(2C),105.9,30.7。

实施例2

反应式同实施例1，具体操作为：

向DMF中，加入上式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:2:2，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:10。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到目标产物式(I)化合物(C₁₈H₁₄O₄)，产率为90.3％。

熔点及核磁共振数据同实施例1。

实施例3

反应式同实施例1，具体操作为：

向DMF中，加入上式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌密封反应2小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1.2:1.2，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:8。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到目标产物式(I)化合物(C₁₈H₁₄O₄)，产率为87.5％。

熔点及核磁共振数据同实施例1。

实施例4

反应式同实施例1，具体操作为：

向DMF中，加入上式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物、碘化亚铜(CuI)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.25、式(II)化合物与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为1:0.5、式(II)化合物与(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:2.5:2.5，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:12。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:7，从而得到目标产物式(I)化合物(C₁₈H₁₄O₄)，产率为89.2％。

熔点及核磁共振数据同实施例1。

对比实施例1-28：催化剂的考察

对比实施例1-4：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为氯化亚铜(CuCl)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例1-4。

对比实施例5-8：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为溴化铜(CuBr₂)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例5-8。

对比实施例9-12：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例9-12。

对比实施例13-16：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为醋酸铜(Cu(OAc)₂)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例13-16。

对比实施例17-20：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为噻吩-2-甲酸铜(CuTc)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例17-20。

对比实施例21-24：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为氧化铜(CuO)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例21-24。

对比实施例25-28：除分别将实施例1-4中的催化剂由碘化亚铜(CuI)替换为醋酸亚铜(CuOAc)外，其它操作均不变，而实施了对比实施例25-28。

所得结果见下表。

由此可见，催化剂的种类对产物产率有着显著影响，其中碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)具有较好的催化效果，而碘化亚铜(CuI)则具有最好的催化性能，一价铜源的催化效果普遍比二价铜源的好，二价铜源的催化反应的产率降低至52.3-56.5％，甚至更低，已经失去了实际应用的价值。

对比实施例29-36：配体的考察

除将其中的配体由三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)换为如下的配体外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例29-36，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。

由此可见，在所有的配体中，三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)或溶剂N,N-二甲基甲酰胺(不添加配体时，溶剂DMF也是一种配体)具有合适的配位性，而其它配体则产率均有显著降低，甚至无法得到产物。此外，也可以看出，即便是与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)非常类似的三乙胺(Et₃N)等三级胺，其配位效果也大幅度降低至48.8％，而其他具有强配位性的1,10-菲罗啉(Phen)等，则有着更为显著的降低，甚至不反应。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物与DMF顺利发生反应，从而得到目的产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂和配体的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都将导致产率由显著降低。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料过着特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims

1.一种海绵呋喃酮的衍生物的催化合成方法，所述海绵呋喃酮的衍生物为3-乙酰基-5-羟基-4,5-二苯基-2(5H)-呋喃酮，其结构如式(I)所示：

其特征在于，包括：在DMF、铜催化剂和配体的存在下，如式(Ⅱ)所示的安息香、如式(Ⅲ)所示的对甲苯磺酰基叠氮、如式(Ⅳ)所示的3-丁炔-2酮与N,N-二甲基甲酰胺搅拌反应，从而得到所述式(I)化合物

所述铜催化剂为醋酸铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜、或醋酸亚铜中的任意一种；

所述配体为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺中的任意一种或者不加入配体；

所述式(II)化合物与铜催化剂的摩尔比为1:0.05-0.20；

所述式(II)化合物与配体的摩尔比为1:0.10-2；

所述式(II)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物的摩尔比为1:1-3:1-3；

所述以毫摩尔计的所述式(II)化合物与以毫升计的DMF的比为1:5-15；反应温度为25-80℃，反应时间为0.5-8小时。