CN112552235B - 一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents

一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,3‑二酰基喹啉类化合物的合成方法，将式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化合物、式Ⅱ所示的铵盐类化合物溶于有机溶剂中，在铜催化剂和碱试剂的作用下进行反应，将所得反应液提纯即得到式Ⅲ所示的2,3‑二酰基喹啉类化合物。本发明使用的原料价格低廉，催化剂廉价易得且用量少，操作简单，底物适用范围较广。

Description

一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法。
背景技术
2,3-二酰基喹啉类化合物是生物活性物质、合成药物和天然药物的核心骨架结构，在生物 学和药理学研究中具有广泛的应用。此外，这种2,3-二酰基喹啉部分具有抗菌、抗炎症、抗 疟疾等功能，构建的二酰基喹啉杂环骨架也是合成一些重要的化合物的关键中间体。
现有合成2,3-二酰基喹啉类化合物的方法主要有以下缺点，需要多部反应或原料昂贵， 例如需要以邻氨基苯甲醛为第一步初始原料，原料较贵，然后还需进一步氧化才能得到2,3- 二酰基喹啉类化合物，步骤较多，合成成本高。目前，对合成2,3-二酰基喹啉类化合物的方 法具有迫切需求。在这样的背景下，本申请研究了一种简便的方法合成2,3-二酰基喹啉类化 合物，该方法原料和催化剂廉价易得，催化剂用量少，操作简单，底物适用范围较广。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合 成方法，该方法原料价格低廉，催化剂用量少、催化效率高，且适用底物范围较广。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法，将式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化合物、式Ⅱ 所示的铵盐类化合物于有机溶剂中，在催化剂和碱试剂的作用下进行反应，将所得反应液提 纯即得到式Ⅲ所示的2,3-二酰基喹啉类化合物，
Figure BDA0002845027970000011
其中，R1选自H、卤素(F、Cl、Br)、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；R2选自未取代 或者有取代基取代的芳基、芳杂环基；所述取代基取代包括一取代至三取代中任意一种，取 代基选自卤素(F、Cl、Br)、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6 环烷基、芳基。
在本发明的一种实施方式中，所述芳基包括苯环或者萘环。
在本发明的一种实施方式中，所述芳杂环包括含一个或者多个杂原子的C5-C6芳环；其 中，杂原子包括N、O、S。
在本发明的一种实施方式中，R1优选为H、F、Cl、Br或CF3。
在本发明的一种实施方式中，R2优选为
Figure BDA0002845027970000021
Figure BDA0002845027970000022
在本发明的一种实施方式中，反应过程中：在催化剂作用下，式Ι所示的苯并[c]异噁唑 类化合物、式Ⅱ所示的铵盐类化合物经[4+1+1]环合得到2,3-二酰基喹啉类化合物。
在本发明的一种实施方式中，所述催化剂为铜催化剂可选自如下任意一种或多种：溴化 亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜。
在本发明的一种实施方式中，所述碱试剂为无机碱可选自如下任意一种或多种：碳酸铯、 碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、氟化铯；优选碳酸铯、氟化铯。涉及的碱试剂是指提 供碱性环境的试剂。
在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂选自如下任意一种或多种：四氢呋喃、乙腈、 二氯甲烷、乙二醇二甲醚。
在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度为70～110℃；反应的时间为6～12h。
在本发明的一种实施方式中，式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化合物与式Ⅱ所示的铵盐类化 合物的物质的量之比为1:1.0～2.5。
在本发明的一种实施方式中，式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化合物与所述的铜催化剂的物 质的量之比为1:0.05～0.2。
在本发明的一种实施方式中，式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化合物与无机碱的物质的量之 比为1:1.0～3.5。
在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂加入的用量以式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化 合物的物质的量计，为2.5～10mL/mmol。
在本发明的一种实施方式中，所述反应在氧气气氛中进行。所述氧气气氛是指含氧量为 20％以上的气体氛围，如空气、氧气等。含氧量越高，产率也越高，优选在纯氧气中进行。
在本发明的一种实施方式中，，所述方法包括：反应结束后，进行提纯；所述提纯的方 法为：向所得反应液中加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，旋干至硅胶吸附产物成粉末状 后上硅胶柱，并以石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱，借助TLC点板即可收集得到纯净的产物， 蒸发浓缩得到式Ⅲ所示的2,3-二酰基喹啉类化合物。
本发明提纯方法可使用200～300目的柱层析硅胶；石油醚和乙酸乙酯的体积比可为20:1， 也可以为15:1，也可以根据需要调整体积比。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
已报道的合成2,3-二酰基喹啉类化合物的方法存在明显的劣势，其中有的是需要多部反 应或原料昂贵，大大消耗了化工原料，增加了合成2,3-二酰基喹啉类化合物的工业成本。本 发明针对以上情况，开发了一种使用的原料价格低廉，催化剂廉价易得且用量少，所述的铜 催化剂只需0.1当量，操作简单，底物适用范围较广的方法合成2,3-二酰基喹啉类化合物，减 少了工业成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明使用的原料苯并异噁唑可以根据现有文献自行制备，例如文献Wang,F.；Xu,P.； Wang,S.Y.；Ji,S.J.Org.Lett.2018,20,2204-2207。本发明提供如下合成方法：
将邻硝基苯甲醛(3mmol)、无水氯化亚锡(9mmol)加入装有磁力搅拌的反应烧瓶中，配置 甲醇与乙酸乙酯(1:1,20ml)的溶液，加入反应烧瓶中，室温搅拌24小时。反应结束，用饱和 碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，有机相用水洗(20ml)，饱和食盐水 洗(20ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，静置，过滤并蒸发浓缩，通过柱色谱石油醚：乙酸乙 酯＝30:1纯化得到产物。
合成路线为：
Figure BDA0002845027970000031
本发明使用的带取代基的芳甲酰基铵盐可以根据现有方法自行制备，例如文献Lina Liu, Zhen bo Yuan,Rui Pan,a Yu ye Zeng,Ai jun Lin,He quan Yao and YueHuang Org.Chem. Front.,2018,5,623–628|625。本发明提供如下合成方法：
取250mL圆底烧瓶，加入2-溴芳乙酮(20mmol)、四氢呋喃(60mL)，溶解后滴加三 甲胺(20mmol)，室温搅拌过夜。抽滤反应液并用EA洗涤两次，得到的固体抽真空干燥，最 后得到所述原料。
合成路线为：
Figure BDA0002845027970000041
实施例1
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000042
制备方法为：将苯并异噁唑(0.2mmol,23.8mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化亚铜(0.02 mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下，将反应管 置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300目 的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石 油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液， 合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率58％。该物质为黄 褐色固体，熔点120.2-122.5℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.12–8.04(m, 2H),7.97–7.82(m,4H),7.70(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,6.0Hz,2H),7.45(q, J＝7.8Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.0,193.6,156.3,146.8,138.0,136.7,135.7, 133.4(d,J＝5.8Hz),132.9,131.8,130.9,130.1,130.0,128.9,128.6,128.4,128.3,126.6.
实施例2
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000043
制备方法为：将5-氟苯并异噁唑(0.2mmol,27.4mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化亚 铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下，将 反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300 目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石 油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液， 合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率39％。该物质为黄 褐色固体，熔点121.1-124.6℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝0.7Hz,1H),8.23(dd,J＝9.2,5.2Hz, 1H),8.10–8.04(m,2H),7.92–7.81(m,2H),7.69–7.51(m,4H),7.50–7.40(m,4H)；13CNMR (101MHz,CDCl3)δ194.8,193.2,163.1,160.6,155.5,143.8,137.0,136.9,136.6,135.5,133.9, 133.6,133.5,132.8,132.7,130.9,130.0,128.6,128.3,127.7,127.6,122.1,121.9,111.6,111.4.
实施例3
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000051
制备方法为：将5-氯苯并异噁唑(0.2mmol,30.7mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化亚 铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下，将 反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300 目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石 油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液， 合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率54％。该物质为黄 色固体，熔点143.8-146.2℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝ 7.4Hz,2H),7.87–7.69(m,4H),7.52(q,J＝7.0Hz,2H),7.39(q,J＝7.7Hz,4H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ193.6,192.2,155.3,144.0,135.7,135.4,134.4,133.9,132.9,132.5,131.6,130.6, 129.9,128.9,127.6,127.3,126.2,126.1–125.7(m).
实施例4
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000061
制备方法为：将5-溴苯并异噁唑(0.2mmol,39.6mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化 亚铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下， 将反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙 酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的 洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率44％。该 物质为黄褐色固体，熔点140.3-142.7℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.12–8.04(m,4H),7.93(dd,J＝9.0, 2.2Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.66–7.54(m,2H),7.46(q,J＝7.7Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.6,193.2,156.5,145.3,136.6,136.5,135.4,135.2,133.9,133.6,131.7,130.9, 130.4,130.0,128.7,128.3,127.7,123.2.
实施例5
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000062
制备方法为：将6-三氟甲基苯并异噁唑(0.2mmol,37.4mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、 溴化亚铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压 下，将反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加 入200-300目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚 和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产 物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率48％。 该物质为黄色固体，熔点150.4-152.8℃。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61–8.56(m,1H),8.47(s,1H),8.16–8.04(m,3H),7.90(ddd,J＝9.6,8.5,1.6Hz,3H),7.70–7.59(m,2H),7.51(dt,J＝13.7,7.8Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ194.5,193.1,157.5,145.7,137.4,136.9,136.4,135.3,135.0,133.8, 133.7,133.5,133.2,132.9,130.9,130.0,129.6,128.7,128.4,128.1,127.9(d,J＝4.3Hz),127.3, 126.8,125.0–124.2(m),122.5,120.3.
实施例6
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000071
制备方法为：将6-氟苯并异噁唑(0.2mmol,27.4mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化亚 铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下，将 反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300 目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石 油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液， 合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率52％。该物质为黄 色固体，熔点150.4-152.1℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.07–8.02(m,2H),7.93(dd,J＝9.0, 5.9Hz,1H),7.87–7.79(m,3H),7.64–7.53(m,2H),7.52–7.41(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.7,193.5,165.7,163.2,157.6,148.1,147.9,138.0,136.6,135.5,133.6,133.5,132.3, 132.2,130.8,130.7,130.6,130.0,128.6,128.4,123.6,119.6,119.4,114.0,113.8.
实施例7
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000072
制备方法为：将6-氯苯并异噁唑(0.2mmol,30.7mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化亚 铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下，将 反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300 目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石 油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液， 合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率50％。该物质为黄 色固体，熔点192.3-194.8℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.99–7.93(m, 2H),7.77(dt,J＝7.0,4.0Hz,3H),7.61–7.47(m,3H),7.38(q,J＝8.0Hz,4H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ194.6,193.3,157.4,147.1,137.9,137.7,136.5,135.4,133.6,133.5,133.1,130.9, 130.0,129.5,129.1,128.6,128.4,124.9.
实施例8
本实施例制备2,3-二酰基喹啉类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002845027970000081
制备方法为：将6-溴苯并异噁唑(0.2mmol,39.6mg)、铵盐(0.24mmol,61.7mg)、溴化亚 铜(0.02mmol,2.9mg)和碳酸铯(0.5mmol,162.9mg)加入到25ml Schlenk管中，在减压下，将 反应管置换氧气三次。加入二氯甲烷(2ml)，在110℃下搅拌6小时。反应结束后，加入200-300 目的柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石 油醚:乙酸乙酯＝20:1)混合液洗脱，借助TLC洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液， 合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到2,3-二酰基喹啉类化合物，产率62％。该物质为 黄色固体，熔点192.1-194.6℃。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.04–7.92(m,2H),7.78 –7.74(m,2H),7.71(s,2H),7.52(q,J＝7.7Hz,2H),7.38(q,J＝8.0Hz,4H)；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ194.6,193.2,157.3,147.2,137.8,136.5,135.4,133.6,133.6,133.3,132.5,132.4,130.9, 130.0,129.5,128.7,128.3,126.2,125.2.
实施例9探究碱选择对反应的影响
参照实施例1，不加碳酸铯、或者将碱试剂由碳酸铯替换为碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、 叔丁醇钠、氟化铯其他不变，制备得到相应的目标产物。结果如表1所示。
表1不同碱性环境下反应的结果
碱试剂 反应产率(％)
碳酸铯(实施例1) 58
碳酸钾 5
磷酸钾 15
碳酸钠 13
叔丁醇钠 n.d
氟化铯 40
实施例10探究铜催化剂选择对反应的影响
参照实施例1，将铜催化剂由溴化亚铜替换为氯化铜、溴化铜、碘化亚铜。
其他不变，制备得到相应的目标产物。结果如表2所示。
表2不同铜催化剂反应的结果
铜催化剂 反应产率(％)
溴化亚铜(实施例1) 58
氯化铜 50
溴化铜 48
碘化亚铜 40
实施例11探究溶剂体系对反应的影响
参照实施例1，将溶剂由DCM替换为四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚,二甲基甲酰胺。
其他不变，制备得到相应的目标产物。结果如表3所示。
表3不同铜催化剂反应的结果
溶剂 反应产率(％)
DCM(实施例1) 58
四氢呋喃 23
乙腈 32
乙二醇二甲醚 43
二甲基甲酰胺 n.d

Claims (8)

1.一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法，将式Ι所示的苯并[c]异噁唑类化合物、式Ⅱ所示的铵盐类化合物溶于有机溶剂中，在铜催化剂和碱试剂的作用下进行反应，将所得反应液提纯即得到式Ⅲ所示的2,3-二酰基喹啉类化合物，
Figure FDA0003299129300000011
其中，R1选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；R2选自未取代或者有取代基取代的芳基、芳杂环基；所述取代基取代包括一取代至三取代中任意一种，取代基选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、芳基；
所述碱选自如下任意一种多种：碳酸铯、氟化铯；
所述有机溶剂选自如下任意一种或多种：乙腈、二氯甲烷、乙二醇二甲醚。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂选自如下任意一种多种：溴化亚铜、氯化铜溴化铜、碘化亚铜。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ι所示的苯并[c]异噁唑与式Ⅱ所示的铵盐试剂的物质的量之比为1:1.0～2.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ι所示的苯并[c]异噁唑与所述的铜催化剂的物质的量之比为1:0.05～0.2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ι所示的苯并[c]异噁唑与无机碱的物质的量之比为1:1.0～3.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂加入的用量以式Ι所示的苯并[c]异噁唑的物质的量计，为2.5～10mL/mmol。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在氧气气氛中进行；所述氧气气氛是指含氧量为20％以上的气体氛围。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为70～110℃；反应的时间为6～12h。
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