CN108299340B - 一种合成2-氟代-n-取代芳基乙酰胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成2‑氟代‑N取代芳基乙酰胺类化合物的方法，所述的方法为：N‑取代芳基乙酰胺类化合物在钯催化剂、氟化试剂和添加剂存在的条件下，在20～150℃下进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，经过后处理得到式II所示的化合物，温和地实现酰胺取代基邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化。本发明方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点，具有较高的应用研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高的合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法。
背景技术
由于氟原子的特殊性质，在芳烃化合物中引入氟原子可以显著增加化合物的稳定性，同时也改善其脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递，使生理作用发生变化，所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的品种。正是由于碳氟键的特殊性，有机分子特别是芳烃中引入氟原子显得尤为重要却也挑战重重。
利用芳基碳氢键的直接活化实现氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点。由于其避免了预官能化的芳基衍生物的使用而具备原子经济性高、底物范围广等优点。目前已经有相关研究相继报道，其中包括利用含氮杂环、酰胺等作为导向基团控制的邻位选择性碳氢键氟化体系。尽管如此，这些体系中总有一些不尽如人意的地方需要改进，如氟化的选择性差、底物范围窄、导向基团复杂、条件苛刻等。因此，开发一条温和的、高选择性的氟化体系十分有必要。
苯乙酰胺类结构广泛存在于各种医药，农药和天然产物中。由于有机氟化物在亲脂性，生物利用率和代谢稳定性方面的独特性质，它们在现代化学社会中受到越来越多的关注。苯乙酸是一类重要的有机化合物，广泛存在于各种医药分子中，其中尤以布洛芬类化合物止痛药为代表。对苯乙酸的后期氟化将为苯乙酸类药物的氟化衍生改性、新药研发筛选等提供更直接有效的方法，具有重要的研究意义。而在此前关于导向基团辅助的碳氢键氟化反应报道中，底物中大都采用了含氮原子配位的导向基团，但他们存在配位能力过强的问题容易导致反应选择性不好。由于酰胺在有机化学中的广泛应用，开发选择性C-H氟化方案将多种酰胺用作内在定向基团将是非常理想的。而一般酰胺通常被认为弱配位的氧原子供体，在钯催化中效率较低，特别是远端弱配位苯乙酰胺的C-H活化尚未实现。
因此，在此背景下，开发一条温和的、高选择性的氟化体系十分有必要。本发明提供了一种新型的选择性氟化体系，通过金属钯催化剂与酰胺中氧原子弱配位的方法，提高了酰胺化合物的氟化选择性，其对于芳基酰胺化合物具有较好的普适性，同时反应条件温和、操作简便，而且迄今为止，这是首次报道的一种利用弱配位来提高氟化选择性的方法，具有广阔的应用前景和巨大的商业价值。
发明内容
利用广泛存在的酰胺作为简单的导向基团，这种酰胺导向基团是底物固有的导向集团，无需引入或移去，完成导向碳氢键氟化后即得到目标化合物，符合原子经济性和绿色化学的要求。本发明涉及到商业可得的布洛芬、氟布洛芬、酮洛芬等苯乙酸药物衍生的酰胺的氟化。本发明的目的是提供一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现N-取代芳基乙酰胺类化合物邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，所述方法为：式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在20～130℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物；
式I～式II中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立为氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、芳香酰基或C6～C10的芳香基；或R1、R2连接成环，与N原子共同形成环胺；或R3、R4连接成苯环，或R4、R5连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
进一步，优选所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立为氢、甲基、乙基、正丁基、环丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基、苯甲酰基、三氟甲氧基或三氟甲基。
更优选的，所述R1更优选为氢、甲基、乙基、异丙基；
R2更优选为甲基、乙基、正丁基、异丙基；
或R1、R2连接成环，与N原子形成吡咯烷基五元环、哌啶基六元环或吗啉基六元环；
R3更优选为氢、甲基、氟、氯、碘，最优选为氢、甲基；
R4更优选为氢、甲基、氟、苯甲酰基；
或R3、R4连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；
最优选为R4为氢、甲基、氟、苯甲酰基；
R5更优选为氢、甲基、异丁基、甲氧基、苯基、溴；
R6更优选为氢；
R7更优选为氢、甲基、苯基；
本发明合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其中所述钯催化剂为二(醋酸)钯、二氯化钯、二(三氟醋酸)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、双乙腈二氯化钯、(1，5-环辛二烯)二氯化钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚体，优选为二氯化钯或(1，5-环辛二烯)二氯化钯，更优选为二氯化钯。
本发明合成方法，其中所述氟化试剂为氟正离子试剂，优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂，最优选为N-氟代双苯磺酰胺。
本发明合成方法，其中所述添加剂为硝酸钾，硝酸银，硝酸钡，硝酸铯、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钠、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、硝酸镁、，亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，可以为无水盐或水合物，优选为硝酸银或亚硝酸银，更优选为硝酸银。
本发明合成方法，其中所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、正己烷、乙腈、三氟甲苯、1，4-二氧六环、DMF、DMA、NMP、或DMSO，优选为1，2-二氯乙烷。
本发明合成方法，所述有机溶剂的体积用量通常以式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol，优选为1～50mL/mmol，更优选为5～30mL/mmol，最优选10mL/mmol。
本发明合成方法，优选为1∶0.02～0.15∶1.0～3∶0.1～1，更优选为1∶0.05～0.1∶1.0～2∶0.3-0.5。
本发明合成方法，所述式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1∶0.01～0.30∶1.0～4∶0.01～3，N-取代芳基乙酰胺类化合物的氟化反应温度优选为20～150℃，更优选为20～130℃。反应过程利用TLC跟踪检测。氟化反应的时间范围较宽，在3-40小时之间，优选反应时间为8-24小时。
在本发明中，温度对反应的选择性起着至关重要的作用。对于某些底物来说，氟化反应比较容易进行，因此通常在室温左右条件下就可以发生反应，尽管提高反应温度也可以促进反应进行但却更容易得到邻位双氟化产物的生成从而导致氟化选择性的降低。而对于另外一些底物来说，较低的反应温度并不能使反应进行完全，因此需要提高反应温度来促进反应的进行。综上所述，对于不同的底物都应该对其进行反应温度的筛选以达到氟化反应在转化率及选择性两方面的协调。
本发明合成方法，所述反应液后处理的方法为：反应完成后，反应液用乙酸乙酯洗涤，后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～20∶1(优选3∶1)的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物。
本发明合成的2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物底物适应性广，原料中的取代基包括氢、烷基、烷氧基、苯甲酰基、卤素或芳香族基团等，还可以是多取代的取代芳基等。同时，成功实现了商业可得的苯乙酸药物衍生的酰胺的后期氟化，证明了此方法在复杂分子后期氟化的成功应用，避免了传统方法中，氟原子通常都是在复杂分子构造的早期阶段就引入，不仅增加了反应步骤，还限制了合成路线的选择，同时原子利用率低。综上所述，本发明提供了一种向芳基含氮杂环化合物中选择性引入氟原子的新方法，本发明方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高、原子利用率高、绿色环保等优点，具有一定的工业化前景。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在一密闭的反应容器内加入N-取代苯乙酰胺(37.8mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在45℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得33.1mg纯品2-氟-N-取代苯乙酰胺，产率80％。
实施例2
在一密闭的反应容器内加入2-甲基-N-取代苯乙酰胺(40.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在60℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得40.2mg纯品6-氟-2-甲基-N-取代苯乙酰胺，产率91％。
实施例3
在一密闭的反应容器内加入间甲基-N-取代苯乙酰胺(40.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在45℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得35.8mg纯品2-氟-5-甲基-N-取代苯乙酰胺，产率81％。
实施例4
在一密闭的反应容器内加入4-溴-N-取代苯乙酰胺(53.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得30.3mg纯品2-氟-4-溴-N-取代苯乙酰胺，产率53％。
实施例5
在一密闭的反应容器内加入4-苯基-N-取代苯乙酰胺(53.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得39.6mg纯品2-氟-4-苯基-N-取代苯乙酰胺，产率70％。
实施例6
在一密闭的反应容器内加入α-苯基-N-取代苯乙酰胺(53.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在30℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得47.0mg纯品2-氟-α-苯基-N-取代苯乙酰胺，产率83％。
实施例7
在一密闭的反应容器内加入α-甲基-3-氟-4-苯基-N-取代苯乙酰胺(59.4mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得41.6mg纯品2，5-二氟-α-甲基-4-苯基-N-取代苯乙酰胺，产率66％。
实施例8
在一密闭的反应容器内加入α-甲基-4-异丁基-N-取代苯乙酰胺(51.8mg，0.2mm0l)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在室温下搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得40.4mg纯品2-氟-α-甲基-4-异丁基-N-取代苯乙酰胺，产率73％。
实施例9
在一密闭的反应容器内加入α-甲基-3-苯甲酰基-N-取代苯乙酰胺(61.4mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得58.5mg纯品2-氟-α-甲基-3-苯甲酰基-N-取代苯乙酰胺，产率90％。
Claims (8)
1.一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法为：式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在20～150℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物；
式I～式II中，
R1、R2与所连N原子共同形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R3、R4、R5、R6选自氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、芳香酰基或C6～C10的芳香基；或R4与R3或R5中任一连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；
R7选自氢、甲基或苯基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述钯催化剂为二氯化钯，所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺，所述添加剂为硝酸银。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述R3、R4、R5、R6选自氢、甲基、乙基、正丁基、环丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、苯甲酰基、三氟甲氧基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，R3选自氢、甲基、氟、氯或碘；R4选自氢、甲基、氟或苯甲酰基；或R3、R4连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；R5选自氢、甲基、异丁基、甲氧基、苯基或溴；R6选自氢。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.30:1.0～4:0.01～3。
5.根据权利要求4所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述步骤中，反应温度为20～130℃，反应时间为8-24小时。
6.根据权利要求4所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述步骤中，有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
7.根据权利要求4所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法按以下步骤进行：
式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、1，2-二氯乙烷混合，在20～130℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液加入乙酸乙酯稀释、减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物；
所述式I所示N-取代芳基乙酰胺类化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.05～0.1:1.0～2:0.3-0.5。
8.根据权利要求3所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于，R3选自氢、甲基；R4选自氢、甲基、氟或苯甲酰基。
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| Palladium(II)-Catalyzed Selective Monofluorination of Benzoic Acids Using a Practical Auxiliary: A Weak-Coordination Approach;Kelvin S.L.Chan等;《Angew.Chem.Int.Ed.》;20110711;第50卷;第9083页Scheme 4 * |
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