CN114804998B - 一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供了一种3‑位取代的2‑氟‑1,5‑二烯类化合物的制备方法，该方法采用易于由简单烯烃和二氟卡宾前体获得的偕二氟环丙烷类化合物作为原料，采用易得的烯丙基硼酸酯作为偶联剂，在高通用性的催化体系作用下，以优异的区域选择性制备得到目标化合物。催化体系可有效活化C‑F键的同时，能够提高支链选择性的动力学趋势，使反应朝支链二烯方向，即目标产物合成反向进行，避免了竞争性的直链二烯类化合物的生成；在配体的调控下，即使原料转化率较低时，仍能保持较高的区域选择性；此外，该方法操作简便，基团的耐受性高，适用范围广。

Description

一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法
技术领域
本发明实施例涉及有机合成领域，具体涉及一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法。
背景技术
由于氟原子自身的独特性，将氟原子引入化合物分子中，可有效的改善化合物分子的生物活性及药理活性，目前这一性质优化策略已被广泛应用于药物化学及新药开发领域中。3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物作为一种α-单氟化烯烃类化合物，可在生物体中模拟酰胺和烯醇发挥作用。同时，由于其同时含有氟原子和双烯键而具多功能反应性，是合成复杂氟化化合物分子的理想分子砌块，不仅广泛应用于材料科学和有机合成中，在药物开发中也极具应用潜力。在此背景下，开发一种理想的3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的合成方法是十分必要的。
现有技术中，3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的合成报道较少，主要采用氟代苯基丙烯醇类化合物为底物，经高毒试剂氯磷酸二乙酯活化后，与相应的烯烃格式试剂反应得到目标产物，该方法所用试剂毒性高，操作存在诸多不便。采用Peterson反应、醛醇缩合反应以及Horner-Wadsworth-Emmons反应等经典烯化反应对其进行合成，也将受限于繁琐的反应操作、有限的反应底物范围，影响其发展。若采用近年来较受关注的偕二氟环丙烷进行脱氟功能化，在特定催化体系中，提供支链选择性动力学有利的3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物合成方法，仍然是一项具有挑战性的任务。故而，基于3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物在多领域的巨大应用潜力，目前缺乏一种通用性强，操作简便，适用底物范围广的理想合成方法，这在一定程度上阻碍了该类化合物的发展。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，以解决现有技术中3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物合成存在反应操作繁琐、所用试剂高毒、方法通用性较低等技术问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
本申请实施例提供了一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，所述方法包括：
其中，R1选自苯基、萘基、杂环基、苯并杂环基、金属有机化合物中的一种或多种；
R2选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6的烯烃、C3-C8的环烷基、苯基中的一种；
由偕二氟环丙烷类化合物(I)作为原料，在催化剂与配体共同作用下，与偶联剂烯丙基硼酸酯类化合物(II)进行反应，得到目标化合物(III)。
进一步地，由偕二氟环丙烷类化合物(I)作为原料，在催化剂与配体共同作用下，与偶联剂烯丙基硼酸酯类化合物(II)进行反应，得到目标化合物(III)，包括：
将溶剂置于干燥的反应容器中，加入催化剂、配体、碱以及化合物(I)、化合物(II)；
氮气保护下，反应混合物升至35-100℃，反应5-15h；
反应完成后，减压除去溶剂，脱溶残余物经纯化后，得到目标化合物(III)。
进一步地，当R1选自苯基、萘基、杂环基、苯并杂环基中的一种或多种时，R1可被一个或多个相同或不同的R3取代，R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、苄氧基、卤素、C1-C6的卤代烷基、苯基、C1-C6的酰氧基、C1-C6的酯基、C1-C6的硫醚基、二(C1-C6烷基)氮、C1-C3的氰基、硝基中的一种或多种。
进一步地，R1选自苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基、二茂铁，以及被一个或多个相同或不同的R3取代的苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基中的一种或多种。
进一步地，R2选自氢、甲基中的一种。
进一步地，R3选自甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、乙酰基、二甲硫醚基、N,N-二甲基胺、氟、氯、三氟甲基、甲酯基、氰基、硝基中的一种或多种。
进一步地，所述催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物中的一种或多种。
进一步地，所述配体选自2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、二苯基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(PhXPhos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(BrettPhos)中的一种或多种。优选地，所述配体选自2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯。
所述配体结构如下：
进一步地，所述碱选自磷酸三钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。优选地，所述碱选自磷酸三钾、碳酸铯中的一种或多种。
进一步地，所述溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。
进一步地，化合物(I)：催化剂：配体：碱：化合物(II)的摩尔比为1：(0.01-0.1)：(0.02-0.2)：(1-4)：(1-3)。优选地，化合物(I)：催化剂：配体：碱：化合物(II)的摩尔比为1：0.05：0.1：2：1.5。
进一步地，所述反应混合物的反应温度为60℃。
进一步地，所述反应混合物的反应时长为12h。
进一步地，纯化方法可以为硅胶柱层析；当纯化方法为硅胶柱层析时，洗脱剂可为石油醚与乙酸乙酯按任意比例混合的混合液。
与现有技术相比，本申请实施例提供了一种支链选择性动力学有利的3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，该方法采用易于由简单烯烃和二氟卡宾前体获得的偕二氟环丙烷类化合物作为原料，采用易得的烯丙基硼酸酯作为偶联剂，在高通用性的催化体系作用下，以优异的区域选择性制备得到目标化合物。催化体系可有效活化C-F键的同时，能够提高支链选择性的动力学趋势，使反应朝支链二烯方向，即目标产物合成反向进行，避免了竞争性的直链二烯类化合物的生成；在配体的调控下，即使原料转化率较低时，仍能保持较高的区域选择性；此外，该方法操作简便，基团的耐受性高，适用范围广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
图1为本发明实施例提供的目标化合物(IIIa)的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例提供的目标化合物(IIIb)的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例提供的目标化合物(IIIc)的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例提供的目标化合物(IIId)的核磁氢谱图；
图5为本发明实施例提供的目标化合物(IIIe)的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例提供的目标化合物(IIIf)的核磁氢谱图；
图7为本发明实施例提供的目标化合物(IIIg)的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例提供的目标化合物(IIIh)的核磁氢谱图；
图9为本发明实施例提供的目标化合物(IIIi)的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供了一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其提供了一种高通用性的脱氟功能化催化体系，以偕二氟环丙烷类化合物为原料，烯丙基硼酸酯类化合物为偶联剂，对3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物进行合成；该方法不仅操作简便、基团耐受性强，适用范围广，而且所提供的催化体系具有优异的支链区域选择性，可促进该类化合物发展的同时，为类似化合物的合成提供了可靠的参考。
以下实施例中除非特别说明，所用试剂和材料均为市购。
本申请实施例提供了一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，所述方法包括：
其中，R1选自苯基、萘基、杂环基、苯并杂环基、金属有机化合物中的一种或多种；
R2选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6的烯烃、C3-C8的环烷基、苯基中的一种；
由偕二氟环丙烷类化合物(I)作为原料，在催化剂与配体共同作用下，与偶联剂烯丙基硼酸酯类化合物(II)进行反应，得到目标化合物(III)。
进一步地，由偕二氟环丙烷类化合物(I)作为原料，在催化剂与配体共同作用下，与偶联剂烯丙基硼酸酯类化合物(II)进行反应，得到目标化合物(III)，包括：
将溶剂置于干燥的反应容器中，加入催化剂、配体、碱以及化合物(I)、化合物(II)；
氮气保护下，反应混合物升至35-100℃，反应5-15h；
反应完成后，减压除去溶剂，脱溶残余物经纯化后，得到目标化合物(III)。
进一步地，当R1选自苯基、萘基、杂环基、苯并杂环基中的一种或多种时，R1可被一个或多个相同或不同的R3取代，R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、苄氧基、卤素、C1-C6的卤代烷基、苯基、C1-C6的酰氧基、C1-C6的酯基、C1-C6的硫醚基、二(C1-C6烷基)氮、C1-C3的氰基、硝基中的一种或多种。
进一步地，R1选自苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基、二茂铁，以及被一个或多个相同或不同的R3取代的苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基中的一种或多种。
进一步地，R2选自氢、甲基中的一种。
进一步地，R3选自甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、乙酰基、二甲硫醚基、N,N-二甲基胺、氟、氯、三氟甲基、甲酯基、氰基、硝基中的一种或多种。
进一步地，所述催化剂选自醋酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯([Pd2(dba)3])、氯化烯丙基钯(II)二聚物([Pd(allyl)Cl]2)中的一种或多种。
进一步地，所述配体选自2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、二苯基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(PhXPhos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(BrettPhos)中的一种或多种。优选地，所述配体选自2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(BrettPhos)。
进一步地，所述碱选自磷酸三钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。优选地，所述碱选自磷酸三钾、碳酸铯中的一种或多种。
进一步地，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。优选地，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环。
进一步地，化合物(I)：催化剂：配体：碱：化合物(II)的摩尔比为1：(0.01-0.1)：(0.02-0.2)：(1-4)：(1-3)。优选地，化合物(I)：催化剂：配体：碱：化合物(II)的摩尔比为1：0.05：0.1：2：1.5。
进一步地，所述反应混合物的反应温度为60℃。
进一步地，所述反应混合物的反应时长为12h。
进一步地，纯化方法可以为硅胶柱层析；当纯化方法为硅胶柱层析时，洗脱剂可为石油醚与乙酸乙酯按任意比例混合的混合液。
进一步地，本发明实施例中，偕二氟环丙烷类化合物(I)可采用如下通用方法进行制备：
其中，如上所述，R1选自苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基、二茂铁，以及被一个或多个相同或不同的甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、乙酰基、二甲硫醚基、N,N-二甲基胺、氟、氯、三氟甲基、甲酯基、氰基、硝基取代的苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基中的一种或多种。
具体地，偕二氟环丙烷类化合物(I)通用制备方法包括如下步骤：
惰性气体保护下，将无水NaI、无水四氢呋喃、(三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3)及化合物(A)装入火焰干燥的反应管中；
将反应混合物升至65℃，保温搅拌12小时；反应液冷却至室温后，硅藻土垫过滤，减压脱溶，所得粗产物经乙酸乙酯萃取，饱和硫代硫酸钠水溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，硅胶柱色谱纯化得到化合物(I)。
实施例1
化合物(Ia)的合成：
在氮气保护下，将无水NaI(0.3g,2.0mmol)、无水四氢呋喃(20.0mL)、TMSCF3(3.53g,25.0mmol)和化合物(Aa)(1.18g,10.0mmol)装入配备磁力搅拌棒的火焰干燥反应管中；反应管用聚四氟乙烯隔片密封，并在65℃下搅拌12小时；将混合物冷却至室温后，直接通过硅藻土垫过滤，然后减压蒸发至干；粗产物用乙酸乙酯(20.0mL)萃取，饱和硫代硫酸钠(20.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化，得到纯的化合物(Ia)1.43g，收率85％。
目标化合物(IIIa)的合成：
在烘干的Schlenk管中，加入THF(2mL)，而后将[Pd(allyl)Cl]2(3.7mg,0.01mmol)、BrettPhos(10.7mg,0.02mmol)、Cs2CO3(130.3mg,0.4mmol)、Ia(33.6mg,0.2mmol)和化合物(IIa)(50.3mg,0.3mmol)溶解于其中。将反应混合物在氮气保护下，60℃保温搅拌12h。反应完成后，除去溶剂，将粗产物直接进行硅胶柱层析，PE作为洗脱剂，得到目标化合物(IIIa)23.9mg无色液体，收率63％。
在本发明实施例中，参考图1，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIa)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.12(m,4H),5.73(ddt,J＝17.0,10.1,6.9Hz,1H),5.13–4.96(m,2H),4.62(dd,J＝17.7,2.9Hz,1H),4.36(dd,J＝50.1,2.9Hz,1H),3.46(dt,J＝17.4,7.7Hz,1H),2.75–2.62(m,1H),2.56–2.46(m,1H),2.34(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5(d,J＝260.3Hz),137.1,136.6,135.7,129.2,127.7,116.8,90.5(d,J＝20.4Hz),48.2(d,J＝25.5Hz),36.9(d,J＝3.6Hz),21.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.18。
IR(film):3054,2836,1692,1441,1035,703cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C13H15F[M+H]+:191.1231,found 191.1228。
在上述反应中，除生成支链二烯目标化合物(IIIa)外，还有竞争性的直连副产物化合物(IVa)生成，如下图所示：
为进一步优化反应条件，探究了目标化合物(IIIa)合成中各反应条件对支链、直链区域选择性的影响，具体见实施例2-8以及对比例1-6，实施例1-8以及对比例1-6的反应所得结果如表1所示。除变量外，实施例2-8以及对比例1-6的其他条件及操作与实施例1相同。
表1实施例1-8以及对比例1-6各反应条件变化对反应的影响
a.通过1HNMR测定，使用CH2Br2作为内标；b.色谱柱分离收率；c.催化剂用量为0.1eq。
由表1可知，对比对比例1、2，配体的加入能有效的调控反应驱动性，活化C-F键，提高化合物的转化率。对比对比例2、3，催化剂[Pd(allyl)Cl]2具有更优的催化活性，虽然目标化合物(IIIa)的选择性较低，但原料的转化率显著提高。同时，对比实施例2、3、4、5以及对比例4、5，可知配体空间位阻增加时，提高了生成支链二烯的动力学趋势，更有利于支链二烯，即目标化合物(IIIa)的生成，其中配体BrettPhos的使用，使原料转换率保持较高的同时，表现出最为优异的区域选择性；当配体空间位阻继续增加，则将对反应存在一些阻碍作用，例如对比例5中，使用空间位阻较大的配体t-BuBrettPhos参与反应时，原料转化率下降明显；值得一提的是，当配体JohnPhos参与反应时，虽原料转化率较低，但目标化合物(IIIa)仍表现出了较高的反应选择性。对比实施5、6，60℃与100℃反应效果差异不大，当反应温度降低至对比例6中的室温，则原料转化率直线降低，故而60℃反应更适宜。对比实施例6、7，碳酸铯作为碱时，原料转化率及目标化合物(IIIa)的选择性都略有提高；对比实施例1、7，THF作溶剂时，目标化合物(IIIa)的选择性提高明显；对比实施例1、8，将催化剂的用量增加至0.1eq时，原料转化率及目标化合物(IIIa)的选择性均有所下降。
实施例9
目标化合物(IIIb)的合成：
参照实施例1进行制备，得到无色液体，即目标化合物(IIIb)31.2mg，收率67％。
在本发明实施例中，参考图2，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIb)的核磁氢谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,2H),7.24–7.17(m,2H),5.76(ddt,J＝17.0,10.2,6.9Hz,1H),5.17–5.00(m,2H),4.63(dd,J＝17.6,2.9Hz,1H),4.38(dd,J＝50.1,2.4Hz,1H),3.48(dt,J＝18.5,7.8Hz,1H),2.79–2.63(m,1H),2.59–2.46(m,1H),1.33(s,9H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4(d,J＝260.4Hz),149.8,137.1,135.8,127.4,125.4,116.7,90.6(d,J＝20.4Hz),48.2(d,J＝25.4Hz),36.9(d,J＝3.4Hz),34.5,31.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.55。
IR(film):3079,2961,1691,1512,1152,856cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C16H21F[M+H]+:233.1700,found 233.1697。
实施例10
目标化合物(IIIc)的合成：
参照实施例1进行制备，得到白色固体，即目标化合物(IIIc)36.8mg，收率73％。
在本发明实施例中，参考图3，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIc)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.53(m,4H),7.46–7.40(m,2H),7.36–7.30(m,3H),5.75(ddt,J＝17.0,10.1,6.8Hz,1H),5.13–5.00(m,2H),4.66(dd,J＝17.7,3.0Hz,1H),4.40(dd,J＝50.1,3.0Hz,1H),3.53(dt,J＝17.6,7.7Hz,1H),2.77–2.65(m,1H),2.60–2.50(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.18(d,J＝260.2Hz),140.81,140.01,139.23,135.51,128.75,128.28,127.28,127.24,127.06,116.99,90.87(d,J＝20.3Hz),48.27(d,J＝25.6Hz),36.93(d,J＝3.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.24。
IR(film):3029,2923,1690,1487,1264,763cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C18H17F[M+Na]+:275.1206,found 275.1202。
实施例11
目标化合物(IIId)的合成：
参照实施例1进行制备，得到无色液体，即目标化合物(IIId)30.9mg，收率75％。
在本发明实施例中，参考图4，为本发明实施例提供的目标化合物(IIId)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.15(m,2H),6.90–6.83(m,2H),5.71(ddt,J＝17.0,10.2,6.9Hz,1H),5.10–4.96(m,2H),4.60(dd,J＝17.7,2.9Hz,1H),4.33(dd,J＝50.1,2.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.43(dt,J＝17.1,7.7Hz,1H),2.71–2.61(m,1H),2.55–2.42(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6(d,J＝260.2Hz),158.6,135.7,132.2,128.9,116.8,113.9,90.4(d,J＝20.4Hz),55.2,47.7(d,J＝25.7Hz),37(d,J＝3.4Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.36。
IR(film):3054,2836,1608,1515,1264,731cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C13H15FO[M+H]+:207.1180,found 207.1183。
实施例12
目标化合物(IIIe)的合成：
参照实施例1进行制备，得到黄色固体，即目标化合物(IIIe)42.8mg，收率76％。
在本发明实施例中，参考图5，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIe)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,4H),7.34–7.29(m,1H),7.20–7.15(m,2H),6.95–6.91(m,2H),5.71(ddt,J＝17.0,10.1,6.9Hz,1H),5.08–5.04(m,1H),5.03(s,2H),5.02–4.98(m,1H),4.60(dd,J＝17.7,2.9Hz,1H),4.33(dd,J＝50.1,2.9Hz,1H),3.43(dt,J＝17.3,7.7Hz,1H),2.72–2.59(m,1H),2.54–2.43(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6(d,J＝260.3Hz),157.9,137.1,135.7,132.5,128.9,128.6,128.0,127.5,116.8,114.9,90.5(d,J＝20.4Hz),70.1,47.8(d,J＝25.6Hz),37.0(d,J＝3.4Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.29。
IR(film):3034,2925,1668,1509,1242,741cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C19H19FO[M+H]+:283.1493,found 283.1487。
实施例13
目标化合物(IIIf)的合成：
参照实施例1进行制备，得到无色液体，即目标化合物(IIIf)30.2mg，收率75％。
在本发明实施例中，参考图6，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIf)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.60(m,2H),7.41–7.36(m,2H),5.67(ddt,J＝17.0,10.1,6.9Hz,1H),5.09–5.00(m,2H),4.70(dd,J＝17.6,3.3Hz,1H),4.43(dd,J＝49.7,3.3Hz,1H),3.55(dt,J＝17.0,7.7Hz,1H),2.74–2.62(m,1H),2.54–2.43(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.8(d,J＝260.3Hz),145.6,134.5,132.4,128.8,118.7,117.6,111.1,91.8(d,J＝19.8Hz),48.6(d,J＝25.8Hz),36.6(d,J＝3.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.32。
IR(film):3079,2923,2229,1671,1504,919,834cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C13H12FN[M+H]+:202.1027,found 202.1023。
实施例14
目标化合物(IIIg)的合成：
参照实施例1进行制备，得到黄色液体，即目标化合物(IIIg)39.8mg，收率90％。
在本发明实施例中，参考图7，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIg)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.08(m,2H),7.47–7.40(m,2H),5.68(ddt,J＝17.1,10.2,6.9Hz,1H),5.09–5.01(m,2H),4.72(dd,J＝17.6,3.3Hz,1H),4.46(dd,J＝49.7,3.2Hz,1H),3.62(dt,J＝16.9,7.7Hz,1H),2.76–2.68(m,1H),2.55–2.47(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.6(d,J＝260.3Hz),147.6,147.1,134.3,128.8,123.7,117.8,91.8(d,J＝19.7Hz),48.3(d,J＝25.7Hz),36.7(d,J＝3.7Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.31。
IR(film):3079,2023,1673,1518,1343,1264,731cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C12H12FNO2[M+Na]+:244.0744,found 244.0738。
实施例15
目标化合物(IIIh)的合成：
参照实施例1进行制备，得到黄色液体，即目标化合物(IIIh)35.0mg，收率81％。
在本发明实施例中，参考图8，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIh)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.73(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),5.72(ddt,J＝17.0,10.1,6.9Hz,1H),5.11–4.96(m,2H),4.64(dd,J＝17.8,3.0Hz,1H),4.38(dd,J＝50.2,3.0Hz,1H),3.58(dt,J＝16.7,7.7Hz,1H),2.81–2.68(m,1H),2.62–2.49(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7(d,J＝260.0Hz),154.1,145.4,135.6,134.7,127.7,124.3,120.3,116.9,111.3,106.6,90.9(d,J＝20.4Hz),48.5(d,J＝25.6Hz),37.4(d,J＝3.8Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.85。
IR(film):3077,2922,1669,1468,1261,1127,918,737cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C14H13FO[M+H]+:217.1023,found 217.1020。
实施例16
目标化合物(IIIi)的合成：
参照实施例1进行制备，得到黄褐色液体，即目标化合物(IIIi)43.2mg，收率76％。
在本发明实施例中，参考图9，为本发明实施例提供的目标化合物(IIIi)的核磁氢谱图如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82(ddt,J＝17.1,10.1,7.0Hz,1H),5.14–5.00(m,2H),4.58(dd,J＝17.3,2.7Hz,1H),4.30(dd,J＝49.7,2.7Hz,1H),4.21–4.03(m,9H),3.22(dt,J＝26.0,7.5Hz,1H),2.54–2.45(m,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.9(d,J＝262.5Hz),136.0,116.4,90.5(d,J＝20.1Hz),88.7,68.7,67.6,67.3,67.2,67.1,43.2(d,J＝25.4Hz),37.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.22。
IR(film):3081,2921,1669,1266,1106,915,818cm-1。
HRMS m/z(ESI):calcd for C16H17FFe[M+Na]+:307.0556,found 307.0551。
与现有技术相比，本申请实施例提供了一种支链选择性动力学有利的3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，该方法采用易于由简单烯烃和二氟卡宾前体获得的偕二氟环丙烷类化合物作为原料，采用易得的烯丙基硼酸酯作为偶联剂，在高通用性的催化体系作用下，以优异的区域选择性制备得到目标化合物。催化体系可有效活化C-F键的同时，能够提高支链选择性的动力学趋势，使反应朝支链二烯方向，即目标产物合成反向进行，避免了竞争性的直链二烯类化合物的生成；在配体的调控下，即使原料转化率较低时，仍能保持较高的区域选择性；此外，该方法操作简便，基团的耐受性高，适用范围广。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
其中，R1选自苯基、萘基、杂环基、苯并杂环基、金属有机化合物中的一种或多种；
R2选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6的烯烃、C3-C8的环烷基、苯基中的一种；
由偕二氟环丙烷类化合物(I)作为原料，在催化剂与配体共同作用下，与偶联剂烯丙基硼酸酯类化合物(II)进行反应，得到目标化合物(III)；
其中，所述催化剂为氯化烯丙基钯(II)二聚物，并且所述配体选自2-(二叔丁基膦)联苯、二苯基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯中的一种或多种；
由偕二氟环丙烷类化合物(I)作为原料，在催化剂与配体共同作用下，与偶联剂烯丙基硼酸酯类化合物(II)进行反应，得到目标化合物(III)，包括：
将溶剂置于干燥的反应容器中，加入催化剂、配体、碱以及化合物(I)、化合物(II)；
氮气保护下，反应混合物升至35-100℃，反应5-15h；
反应完成后，减压除去溶剂，脱溶残余物经纯化后，得到目标化合物(III)。
2.如权利要求1所述的一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，当R1选自苯基、萘基、杂环基、苯并杂环基中的一种或多种时，R1可被一个或多个相同或不同的R3取代，R3选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、苄氧基、卤素、C1-C6的卤代烷基、苯基、C1-C6的酰氧基、C1-C6的酯基、C1-C6的硫醚基、二(C1-C6烷基)氮、C1-C3的氰基、硝基中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，R1选自苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基、二茂铁，以及被一个或多个相同或不同的R3取代的苯基、苯并呋喃基、苯并吲哚基、吡咯烷酮基中一种或多种；R2选自氢、甲基中的一种；R3选自甲基、叔丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、乙酰基、二甲硫醚基、N,N-二甲基胺、氟、氯、三氟甲基、甲酯基、氰基、硝基中的一种或多种。
4.如权利要求1中所述的一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自磷酸三钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，化合物(I)：催化剂：配体：碱：化合物(II)的摩尔比为1：(0.01-0.1)：(0.02-0.2)：(1-4)：(1-3)。
7.如权利要求1所述的一种3-位取代的2-氟-1,5-二烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应混合物的反应温度为60℃，所述反应混合物的反应时长为12h。
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